点涂制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种点涂制剂。局部施用于动物的起驱避作用的组合物，该组合物由3-12重量%的有效物质组分、至少80重量％的铺展剂组分和0-10重量％的载体物质和/或助剂组成，其中所述有效物质组分由一种或多种天然的驱避剂组成，该驱避剂中有至少50重量％的楝树提取物和/或癸酸，和其中至少50重量％的所述铺展剂组分由C6-C12脂肪酸酯或者由两种或更多种C6-C12的脂肪酸酯的混合物组成。
【专利说明】点涂制剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及具有至少一种植物驱避剂作为有效物质的局部施用于动物的起驱避作用的组合物。
【背景技术】
[0002]体外寄生虫，如扁虱、跳蚤、虱子、头虱和螨虫，经常发现在动物上，如狗、猫、马、啮齿动物，但也有鸽子和蛇。体外寄生虫从它们的宿主动物获取食物，而且是稳定的刺激物源。此外，他们是病原 体的传播者，如扁虱作为莱姆病和脑膜炎的传播者。因此希望尽量少的接触这些寄生物。
[0003]存在已知的组合物和方法用于控制和抵抗这些体外寄生虫。这些产品中有一些内吸收的产品，即那些其有效物质渗透到动物的血管中，并只要寄生物吸血，起到杀虫剂作用。尽管具有卓越的功效，当存在其它几乎等效的、可以外部使用的替代品时，内吸杀虫剂不是想要的。内吸杀虫剂被证明对抗跳蚤是有效的，但它们在控制扁虱侵害时具有很少或根本没有效果。内吸性起作用的药剂必须借助注射或者口服用药，这两种使用方式对于待治疗的动物以及对于动物的主人都较不受欢迎。
[0004]也已经已知的有可局部施用的药剂，例如那些在喷雾方法中、作为项圈或者作为点涂剂使用的。此类产品被描述于例如DE 10117676 Al、DE35 31920 Al、DE3529693 Al、GB-A-2088212,EP0518989 BI和 DE69126776 T2。
[0005]在这些文件中作为载体物质或者稀释剂和其它的助剂，如乳化剂、增附剂、铺展剂和表面活性剂，例如提到N-甲基吡咯烷酮、二甲苯、甲苯、环己酮和烷基乙二醇醚。
[0006]取决于含有的有效物质和/或载体物质和/或助剂，这些组合物中的一些可以在施用到例如狗身上时，在施用处造成临时性的皮肤过敏、强烈的发痒、毛发脱落、发红和/或起泡。这些不想要的效果例如对于有效物质苄氯菊酯是已知的，并且取决于该有效物质在皮肤上的浓度和停留时间。
[0007]烷基乙二醇醚具有高的沸点和非常好的水溶性、以及好的与有机溶剂的可混和性。它作为促进渗透的助剂的适用性是有争议的，这是因为有时也观察到渗透性降低。对于点涂产品，烷基乙二醇醚的好的水溶性是缺点，这是因为在所述组合物没有足够快和完全地渗透到待治疗的动物的皮肤中的情况下，其在接下来接触水时被冲洗掉。因此，有时远低于所需的作用时间。
[0008]WO 2005/002339试图通过起到驱虫剂和驱避作用的组合物消除上述的缺点，该组合物可以局部施用于家畜，而且含有非常高的浓度(50-90重量％)的苄氯菊酯或苄氯菊酯的立体异构体，以及为达到100重量％所需量的肉豆蘧酸异丙酯。
[0009]所述组合物的缺点在于苄氯菊酯的浓度极高，因为苄氯菊酯不是完全无害的。虽然苄氯菊酯对于温血动物只具有低的急性毒性，并且在体内通过水解迅速地分解，但美国环境保护署将其列为可能具有致癌性的。另外与这种物质接触在人身上可能导致发痒、毛发脱落和过敏症状。对于猫和鱼，苄氯菊酯是毒性的。[0010]肉豆蘧酸异丙酯，也称为十四酸异丙酯、肉豆蘧酸-2-丙酯、肉豆蘧黄油衍生物或者缩写成IPM，是肉豆蘧酸(C14-单羧酸)的酯。肉豆蘧酸例如在黄油、棕榈仁油和椰子油脂中出现。肉豆蘧酸异丙酯是一种油组分，其在化妆品中作为铺展剂和回脂剂(RUckfettungmittel)以及作为增溶剂使用。因为它是铺展剂，它提供了油或脂在皮肤上好的分布。它是皮肤相容的，并且容易渗透到皮肤中。它尤其应用于护肤膏、驱蚊油，防晒油，唇膏之类的。
[0011]商业上可购得的基于天然成分的点涂产品例如含有3.0%薄荷油、4.5%肉桂油、
4.5%香茅油、5.0 % 丁香油、5.0 %百里香油，5.0% 2-丙酸苯乙酯、香草、和73.0%的肉豆蘧酸异丙酯作为活性成分。
[0012]楝树提取物或楝树油从楝树成熟花朵的种子中获得，和作为杀生物剂已知。它已经与香茅和丁香花油一起以16重量％的高浓度提供在点涂产品(bogacare?)中,但是其它的成分未知。同样已知的是含有3重量％楝树提取物、9.8重量％乙基丁基乙酰氨基丙酸酯和86.95重量％的水溶性好的乙基二乙二醇(Bob Martin?楝树点涂剂)。
[0013]在EP2410861 Al和W02011/03694 Al中描述了除了楝树提取物或者楝树以外主要含有肉豆蘧酸异丙酯的点涂产品。这些产品，尤其是楝树提取物和癸酸的组合显示了非常好的抗跳蚤和扁虱的效果，但它在气味和油腻性方面不令人满意。特别是对于长毛的动物，当不仔细地施用时可能存在油腻的地方。[0014]因此，本发明的目的在于，提供具有尽可能低的对治疗的哺乳动物的负面影响、低的环境毒性和长久的功效的驱避体外寄生虫的组合物，其同时较少地或者不发出气味并且具有降低的油腻性/油性。特别是具有天然有效物质的起到驱避作用的组合物。
【发明内容】
[0015]对于驱避剂产品，因为寄生虫是通过从皮肤上挥发的有效物质由于嗅觉或者当寄生虫与宿主动物的皮肤接触时被驱避的，极其令人惊奇的是通过改变铺展剂已经能够直接在施用后改善了气味和油性，并且是在至少保持相同的功效的情况下。
[0016]按照本发明的局部施用于哺乳动物的起驱避作用的组合物的特点在于，3-12重量％的有效物质组分、至少80重量％的铺展剂组分和0-10重量％的载体物质和/或助剂组成，其中所述有效物质组分由一种或多种天然的驱避剂组成，该驱避剂中有至少50重量％的楝树提取物/楝树油和/或癸酸，和其中至少50重量％的所述铺展剂组分由C6-C12脂肪酸酯或由两种或更多种的C6-C12的脂肪酸酯的混合物组成。
[0017]优选的C6-C12脂肪酸酯是用C1-C4-醇酯化的月桂酸酯(C12)、癸酸酯(C10)、辛酸酯(CS )和己酸酯(C6 )，特别是月桂酸酯和癸酸酯。
[0018]目前优选的C6-C12脂肪酸酯是月桂酸酯和/或C6-C12脂肪酸异丙酯。
[0019]特别优选的C6-C12脂肪酸酯是月桂酸异丙酯。
[0020]除了 C6-C12脂肪酸酯之外，可存在长链的脂肪酸酯，特别是肉豆蘧酸酯。少量的棕榈酸酯也是可以的，但是这降低了有效物质的溶解性，从而必须任选通过混入更好溶解的铺展剂弥补溶解性损失。
[0021]低的有效物质浓度意指最多大约12重量％的浓度，特别是3-12重量％的浓度，优选4-8重量％的浓度，例如5-8重量％的或者5-7重量％的浓度。[0022]特别合适的有效物质/驱避剂是楝树提取物/楝树油(下面只称为楝树提取物)和/或癸酸。这些占本发明的全部有效物质量的至少50重量％，优选至少70重量％，特别是至少90重量％和特别优选大约100重量％。作为载体物质以至少50重量％的量使用按照本发明的至少一种C6-C12脂肪酸酯。铺展剂(C6-C12脂肪酸酯和长链脂肪酸酯，如肉豆蘧酸异丙酯)的总量为至少80重量％。优选的铺展剂是在水中难溶的到不溶的铺展剂，特别是月桂酸异丙酯，或者月桂酸异丙酯和肉豆蘧酸异丙酯。
[0023]令人惊奇地发现，C6-C12脂肪酸酯，特别是月桂酸异丙酯，尽管它除了作为铺展剂的功能外引起了加强的皮肤渗透，没有损害驱避剂作用，但是剧烈地降低了归因于楝树提取物的气味和油性。据推测(本发明人没有想要以任何一种方式被自己的理论所束缚)，所述组合物令人惊奇的好的特性是基于在尽可能大的皮肤表面上的铺展或者分布、低的水溶性和渗透性之间的平衡关系，其中推测有效物质转移进皮肤中只进行到最外部的皮肤层，例如只到表皮(表皮)，从而由于皮肤表面和表皮之间的浓度落差随着时间再次有一定量的驱避剂从皮肤中到达皮肤表面，并在那里施展其作用。
[0024]通过驱避剂和铺展剂的疏水特性，连同部分组合物任选渗透到皮肤中，阻止了有效物质在与水接触时(例如在下雨时)被冲洗掉，从而达到长时间的作用。
[0025]铺展剂意指在皮肤上特别好分布的通常油性的液体(例如见R.Keymer, Pharm.1nd.32,577，(1970))。铺展剂的例子有:
-不同粘性的硅油
-脂肪酸酯，例如硬脂酸乙酯、己二酸二正丁酯、月桂酸己酯、壬酸二丙二醇酯、中等链长的支链脂肪酸与饱和脂肪醇C16-C18形成的酯、肉豆蘧酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、链长C12-C18的饱和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、硬脂酸异丙酯、油酸油酯、油酸癸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、异壬酸鲸蜡硬脂酯、Decylolea、棕榈酸乙基己酯、蜡状的脂肪酸酯如人造的鸭子尾腺油脂(Entenbiirzeldriisenfett)、邻苯二甲酸二丁酯、己二酸二异丙酯、与后者相关的酯的混合物
-甘油三酯，例如辛酸/癸酸甘油三酯、含有天然脂肪酸的甘油三酯混合物、饱和的或不饱和的可能还含有羟基基团的脂肪酸的偏甘油酯混合物、C8/C10脂肪酸的甘油单酯-脂肪醇，例如异十三醇、2-辛基十二烷醇、鲸蜡硬脂醇、油醇和-脂肪酸，例如油酸
-醚，例如二辛醚、天然油如葵花油、鳄梨油。
[0026]优选的铺展剂是在水中难溶的到不溶的铺展剂。
[0027]除C6-C12脂肪酸酯，很适合用于铺展的油是肉豆蘧酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、以及甘油三酯(如辛酸/癸酸甘油三酯)、和含有天然脂肪酸的甘油三酯混合物。
[0028]除了 C6-C12脂肪酸之外，可存在选自受欢迎的铺展剂类别(如上面所述的铺展剂)的其它的铺展剂，而除了 C6-C12脂肪酸酯之外，优选的铺展剂组合物含有至少大约10重量％的不是通过C6-C12脂肪酸提供的铺展剂成分，如肉豆蘧酸异丙酯，优选至少50重量％，特别是至少大约80重量％，如大约100重量％。
[0029]除了所述有效物质和铺展剂或者铺展剂组合物，起到驱避作用的组合物可以含有其它的载体物质和/或助剂，如促进均质的有效物质分布(以溶液或者乳状液的形式)的试剂、增附剂、稳定剂、成膜剂、调节剂、香料、毛皮增亮剂和着色剂。这些物质在化妆中的应用是已知的。其它的载体物质和/或助剂通常出现的量为最多10重量％，优选最多5重量％，特别是最多2重量％和特别优选最多大约I重量％。优选的组合物由有效物质，如楝树提取物或癸酸或楝树提取物和癸酸的混合物，以及肉豆蘧酸异丙酯组成，或者它额外含有最多2重量％的助剂，如香料，其中由于本发明的组合物通常远低于I重量％的香料的量足够掩盖住有效物质组分的令人不快的残余气味。
[0030]【专利附图】
【附图说明】
下面描述的实验结果在附图中描绘。其中:
图1显示了从治疗开始跳蚤侵害平均值与时间的关系，和 图2显示了从治疗开始扁虱侵害平均值与时间的关系。
[0031]【具体实施方式】
与在大多数情况下含有必须被允许作为药品的有效物质如氟虫腈、苄氯菊酯等的杀死寄生物的产品不同，许多驱避剂产品含有天然有效物质和被划分为杀生物剂。[0032]已知的驱避剂有效物质例如有醚油(etherische Gl)，例如楝树提取物(从印楝植物中获得，并因此也作为印楝提取物或者印楝油已知)和癸酸(出自棕榈油)，通常含有作为载体物质(赋形剂)的不同的油(甘油三酯)。
[0033]名称楝树提取物、楝树油意指以不同方法获得的产品。
[0034]优选的楝树提取物例如是用CO2在高压下从印棟的种子(印棟种子冲提取的楝树提取物。这样的提取物可以从Terra Nostra GmbH (Geisenfeld,德国)购得。这样的提取物的主要成分是脂肪酸，例如油酸、硬脂酸、亚油酸和棕榈酸，它们可以以游离的脂肪酸和/或甘油三脂的形式存在。其它的通常的成分包括柠檬苦素类化合物，如印苦楝素、印楝沙兰林(Salannin)和印楝素(Azadirachtin)。此外,这种提取物按照真菌毒素最大量规定(MHmV)不应含有黄曲霉毒素。这种楝树提取物对应于CAS编号84696_25_3。
[0035]Sigma-Aldrich公司提供具有相同CAS编号(CAS编号84696-25-3)的一种出自楝树树皮的水性、含有丙二醇的植物提取物(见http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/fluka/73279?l ang=de®ion=CH)。
[0036]同样优选的是冷压的楝树提取物或者楝树油，其可以从公司Plasma PowerPrivate Limited (Chennai,印度)以名称Plasma Neem? oil购得。这种产品的CAS编号为 8002-65-1。
[0037]所述楝树产品的主要缺点在于它的令人不快的气味和油性。
[0038]在本发明的范围内现在发现，在使用C6-C12脂肪酸酯作为载体物质和铺展剂时-尽管它们感觉起来也是油性的，在施用后整个组合物的油性剧烈地减少，并且同时剧烈地降低了气味并保持了相同的功效。
[0039]按照本发明局部施用于哺乳动物的起驱避作用的组合物由3-12重量％的有效物质组分、至少80重量％的铺展剂组分和0-10重量％的载体物质和/或助剂组成，其中所述有效物质组分由一种或多种天然的驱避剂组成，该驱避剂中有至少50重量％的楝树提取物和/或癸酸，和其中至少50重量％的所述铺展剂组分由C6-C12脂肪酸酯组成。
[0040]在优选的组合物中楝树和/或癸酸占起到驱避作用的有效物质的至少70重量％，特别是至少90重量％和特别优选大约100重量％。
[0041]在另一个优选的实施方案中，所述载体组分或者铺展剂包含50-100重量％的C6-C12脂肪酸酯，特别是月桂酸异丙酯，和至少10重量％的剩余成分由肉豆蘧酸异丙酯组成，也就是说
-X重量％的C6-C12脂肪酸酯
-100-x重量％的其他铺展剂，其中有I重量％的肉豆蘧酸异丙酯；对应于I (100-x)重量％的肉豆蘧酸异丙酯，基于所有的铺展剂量计。
[0042]在一个优选的实施方案中，所述组合物由3-12重量％，特别是5-8重量％的天然驱避剂，以及0-5重量％的助剂，特别是0-1重量％的助剂，特别是远低于I重量％的香料，至少50重量％的月桂酸异丙酯和剩余物肉豆蘧酸异丙酯组成。
[0043]特别发现，由4重量％的楝树和4重量％的癸酸和(i ) 92重量％的月桂酸异丙酯或者(ii)92重量％的比例为9:1的月桂酸异丙酯和肉豆蘧酸异丙酯和(iii)6重量％的楝树和94重量％的月桂酸异丙酯或者(iv)6重量％的癸酸和94重量％的月桂酸异丙酯组成的组合物在好的功效的情况下几乎不导致令人不快的气味或者油性的毛皮。
[0044]对于具有非常高浓度的体外寄生虫的区域或者对于非常缺乏抵抗力的哺乳动物，有意义地和优选地选取或者使用较高度浓缩的组合物，例如8-12重量％，特别是9-10重量％。在第一个实验中，如此高度浓缩的组合物对于狗和猫没有不可接受的副作用。
[0045]除了楝树提取物和/或癸酸，所述有效物质组分也可以包含大蒜提取物、朽1檬桉(Eucalyptus citriodora)、番爺提取物、精油(如薄荷)、香柏木提取物(Zedernholzextrakt)、香茅油、马蜂澄(Citrus hystrix)的提取物、枫茅(Cymbopogonwinterianus)的提取物、灰罗勒(Ocimum americanum)的提取物和它们的混合物。
[0046]由楝树提取物和癸酸组成的优选混合物是比例为30:70到70:30，特别是比例40:60到60:40，特别优选大约50:50的混合物。
[0047]这样的组合物原则上对于局部施用于所有哺乳动物，包括人类，是合适的。优选作为点涂配制剂使用。另一种使用方式是以项圈的形式。这样的项圈可以由通过本发明的组合物浸溃的、有吸附能力的材料制备。
[0048]对于点涂剂应用优选的家畜和宠物是狗和猫，但也有啮齿动物、豚鼠、鸽子和蛇。项圈特别适用于狗和猫。
[0049]本发明的组合物可以通过将各种成分简单地混合在一起制备。
[0050]作为点涂产品应用，对于狗和猫优选将所述组合物以Iml到2ml的单位量装入安瓿中。这些安瓿对于点涂产品是已知的。
[0051]替代性地,可以将所述组合物装入喷雾器中,例如用于治疗大型动物,例如马。
[0052]C6-C12脂肪酸酯，例如月桂酸异丙酯，也可以用于减少含有待局部施用的驱避剂有效成分的不属于上述组合物优选范围的组合物的气味和油性。
[0053]实施例:
实施例1至4:研究的配方 表1
【权利要求】
1.局部施用于动物的起驱避作用的组合物，该组合物由3-12重量％的有效物质组分、至少80重量％的铺展剂组分和0-10重量％的载体物质和/或助剂组成，其中所述有效物质组分由一种或多种天然的驱避剂组成，该驱避剂中有至少50重量％的楝树提取物和/或癸酸，和其中至少50重量％的所述铺展剂组分由C6-C12脂肪酸酯或者由两种或更多种C6-C12的脂肪酸酯的混合物组成。
2.按照权利要求1的组合物，其特征在于，所述C6-C12脂肪酸酯选自与C1-C4-醇进行酯化的月桂酸酯(C12)、癸酸酯(C10)、辛酸酯(CS)和己酸酯(C6)和它们的混合物。
3.按照权利要求1或者2的组合物，其特征在于，C6-C12脂肪酸酯含有月桂酸酯和优选由月桂酸酯组成。
4.按照上述权利要求之一的组合物，其特征在于，C6-C12脂肪酸酯是脂肪酸异丙酯。
5.按照上述权利要求之一的组合物，其特征在于，铺展剂组分含有肉豆蘧酸异丙酯。
6.按照上述权利要求之一的组合物，其特征在于，至少90重量％，特别是大约100重量％的所述铺展剂组分由C6-C12脂肪酸酯，特别是由月桂酸异丙酯组成。
7.按照上述权利要求之一的组合物，其特征在于，所述组合物由3-12重量％的有效物质组分、0-5重量％的助剂，特别是0-1重量％的助剂，和剩余物月桂酸异丙酯和肉豆蘧酸异丙酯组成，其中月桂酸异丙酯与肉豆蘧酸异丙酯的比例为70:30到100:0，特别是比例80:20到100:0，特别优选比例90:10至Ij 100:0。
8.按照上述权利要求之一的组合物，其特征在于，在除了楝树提取物和癸酸之外的有效物质组分中含有选自醚油和醚油混合物的天然驱避剂。
9.按照上述权利要求之一的组合物，其特征在于，所述有效物质组分选自楝树提取物、癸酸、和楝树提取物和癸酸以比例30:70到70:30，特别是以比例40:60到60:40，特别优选以比例大约50:50的混合物。
10.按照上述权利要求之一的组合物，其特征在于，所述有效物质组分的量为4-8重量％，特别是5-8重量％。
11.按照权利要求1至9之一的组合物，其特征在于，所述有效物质组分的量为8-12重量％，特别是9-10重量％。
12.按照上述权利要求之一的组合物，其特征在于，所述动物是家畜和/或宠物，特别是狗和/或猫和/或马，特别优选狗和/或猫。
13.按照上述权利要求之一的组合物，其特征在于，所述组合物是点涂配制剂。
14.按照权利要求1至12之一的组合物，其特征在于，所述组合物以施加在有吸附能力的材料上，特别是项圈的部分的形式存在。
【文档编号】A01N37/02GK103947689SQ201310129535
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2013年4月15日 优先权日:2012年4月16日
【发明者】W.R.迈耶 申请人:索尔诺瓦股份公司