8－氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物,它们的制备以及作为杀虫剂的应用的制作方法

专利名称：8－氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物,它们的制备以及作为杀虫剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的双环胺衍生物，它们的制造工艺，含它们的杀虫组合物以及使用它们消灭和防治害虫的方法。
本发明提供了通式(I)的化合物
其中Ar是可任意选择取代的苯基或5或6元杂环体系，它含有分别选自氮，氧和硫原子的1-3个杂原子，并在环中毗邻的原子之间至少有一个不饱和键(双键)，所说的杂环可任意选择稠合于苯环，其中，如果有取代基，可选自卤原子，氰基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，卤烷基，卤烯基，烷硫基和烷胺基；R为氢或氰基或一个选自烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，烯基，芳烯基，炔基，烷氧羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烯氧基羰基，芳烷氧基羰基，芳氧基羰基，杂环基烷基，氨基甲酰基，二硫代羧基或XR3(其中X代表氧或基团NR4)的基团，条件是当R为烯基，芳烯基或炔基时，所说的基团没有一个直接连接于通式(I)的环氮上的不饱和碳原子；R3和R4各自为氢，烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，烯基，芳烯基，炔基，杂环基烷基，烷氧羰基或羧酸的酰基；R、R3和R4的烷基部分含有1～15个碳原子，并可被1个或多个选自以下的取代基任意选择取代，它们是卤素，氰基，羧基，羧酸的酰基，氨基甲酰基，烷氧羰基，烷氧基，亚烷基二氧基，羟基，硝基，胺基，酰胺基，imidate和膦酰基(phosphonato)；R、R3和R4的芳基，杂环芳基，芳烷基，杂芳烷基，烯基，芳烯基，炔基，烷氧羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烯氧羰基，芳烷氧羰基，芳氧羰基，杂环烷基，氨基甲酰基，二硫代羧基部分含有1～15个碳原子，并可用1个或多个选自以下的取代基任意选择取代，它们是卤素，氰基，羧基，羧酸的酰基，氨基甲酰基，烷氧羰基，烷氧基，亚烷基二氧基，羟基，硝基，卤烷基，烷基，胺基，酰胺基，imidate和膦酰基；R1为氢，氰基，羟基，烷基，烷氧基，胺基，硝基，异氰酸根合，酰胺基，羟烷基，任意选择取代的杂芳基，烷氧烷基，卤烷基，卤羟烷基，芳烷氧烷基，酰氧烷基，偕胺肟基(amidoximido)，磺酰氧基烷基，胺基烷基，烷氧羰基胺基，酰胺基烷基，氰基烷基，亚胺基，甲酰基，酰基或羧酸或其酯或酰胺，或可被卤素，烷氧基，环烷基，任意选择取代的芳基，任意选择取代的杂环基或氰基任意选择取代的烯基或炔基；或由此衍生的酸的加成盐，季铵盐或N-氧化物。
通式(I)的双环胺化合物可能存在有1个以上的异构体，因为基团Ar和R1可处在“外”或“内”的关系上，本发明包括了“外”和“内”两种形式及其所有比例的混合物，以及由于顺和反的取代形式或在Ar、R或R1中存在的手性中心所产生的任何其它异构体。
用Ar代表的5和6元杂环体系的实例包括基于吡啶，吡嗪，哒嗪，嘧啶，吡咯，吡唑，咪唑，1，2，3-和1，2，4-三唑，呋喃，噻吩，噁唑，异噁唑，噻唑，异噻唑，1，2，3-和1，3，4-噁二唑，和1，2，3-和1，3，4-噻二唑的杂环，和由此衍生的部分还原的含1个双键的杂环，以及基于含有一个双键的氧硫杂环戊二烯，间二氧杂环戊烯，和二硫杂环戊二烯。优选的Ar代表卤素取代的苯基，吡啶基或二嗪基。
当Ar是与苯环稠合的5-或6元杂环时，优选苯并噁唑，吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩或苯并咪唑。
卤素包括氟，氯，溴和碘。
烷基部分优选含有1～6个碳原子，更优选1～4个碳原子。它们可以是直链的或支链的形式，例如甲基，乙基，正或异丙基，或正，异，仲或特丁基。
卤烷基是优选C1-6卤烷基，特别是氟烷基(例如三氟甲基，2，2，2-三氟乙基或2，2-二氟乙基)或氯烷基。对于R卤烷基，优选卤素不在α-碳上的C2-6卤烷基(例如2，2，2-三氟乙基或2，2-二氟乙基)。
R1的烯基和炔基以及Ar的取代基优选含有2～6个碳原子，更优选2～4个碳原子。它们可以是直链或支链的形式，合适的话，烯基部分可以有(E)或(Z)-构形。实例是乙烯基，烯丙基和炔丙基。
芳基包括萘基，但优选苯基。
杂芳基包括含有1个，2个，3个或4个选自氧，硫和氮的杂原子的5和6元芳环，也可被稠合成苯并环系。杂芳基的实例是吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，三嗪基(1，2，3-，1，2，4-和1，3，5-)，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基(1，2，3-和1，2，4-)，四唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，喹啉基，异喹啉基，1，2-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹噁啉基，吲哚基，异吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基和苯并咪唑基。
杂环基烷基的杂环部分是含有1或2个选自氧，硫和氮的杂原子的环。实例是哌啶，哌嗪，吡咯烷，四氢呋喃，吗啉，thietane，吡啶或噻唑。
亚烷基二氧基是成环的取代基，特别是C1-4亚烷基二氧基。亚烷基二氧基可用卤素(特别是氟)任意选择取代，例如是亚甲基二氧基(OCH2O)，或二氟亚甲基二氧基(OCF2O)。
适宜的酸加成盐包括与无机酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸，或与有机羧酸例如草酸，酒石酸，乳酸，丁酸，甲苯甲酸，己酸和邻苯二甲酸，或与磺酸例如甲磺酸，苯磺酸和甲苯磺酸形成的盐。有机羧酸的其它实例包括卤代酸，例如三氟乙酸。
在一个特殊的方面，本发明提供了通式(I)的化合物，其中Ar是任意选择取代的苯基或任意选择取代的5或6元杂环。它们含有1～3个各自选自氮，氧和硫的杂原子，并在环中毗邻的2个原子之间至少含有一个不饱和键(双键)，所说的杂环可任意选择与苯环稠合，如果存在取代基的话，它们选自卤原子，氰基，烷基(特别是C1-4烷基)，烯基(特别是C2-4烯基)，炔基(特别是C2-4炔基)，烷氧基(特别是C1-4烷氧基)，卤烷基(特别是C1-4卤烷基)，卤烯基(特别是C2-4卤烯基)，烷硫基(特别是C1-4烷硫基)，和烷基胺基(特别是一或二(C1-4烷基)胺基，例如一或二(C1-3烷基)胺基)；R代表氢或氰基或选自烷基(特别是C1-4烷基)，芳基(特别是苯基)，杂芳基(特别是吡啶基或嘧啶基)，芳烷基(特别是芳基(C1-4)烷基，例如苯基(C1-4)烷基)，杂芳基烷基(特别是杂芳基(C1-4)烷基，例如吡啶基(C1-4)烷基或嘧啶基(C1-4)烷基)，烯基(特别是C3-4烯基)，芳烯基(特别是芳基(C3-4)烯基，例如苯基(C3-4)烯基)，炔基(特别是C3-4炔基)，烷氧羰基(特别是C1-4烷氧羰基)，烷基磺酰基(特别是C1-4烷基磺酰基)，芳基磺酰基(特别是苯基磺酰基)，烯氧羰基(特别是C3-4烯氧羰基)，芳烷氧羰基(特别是苯基(C1-4)烷氧羰基)，芳氧羰基(特别是苯氧羰基)，杂环基烷基(特别是杂环基(C1-4)烷基)，例如哌啶基(C1-4)烷基)，氨基甲酰基(H2NC(O))，二硫代羧基或XR3(其中X代表氧或基团NR4)的基团，条件是当R为烯基，芳烯基或炔基时，所说的基团没有直接连接于通式(I)的环中氮的不饱和碳原子；R3和R4各自为氢，烷基(特别是C1-4烷基)，芳基(特别是苯基)，杂芳基(特别是吡啶基或嘧啶基)，芳烷基(特别是芳基(C1-4)烷基，例如苯基(C1-4)烷基)，杂芳基烷基(特别是杂芳基(C1-4)烷基，例如吡啶基(C1-4)烷基或嘧啶基(C1-4)烷基)，烯基(特别是C2-4烯基)，芳烯基(特别是芳基(C2-4)烯基，例如苯基(C2-4)烯基)，炔基(特别是C2-4炔基)，杂环基烷基(特别是杂环基(C1-4)烷基，例如哌啶基(C1-4)烷基)，烷氧羰基(特别是C1-4烷氧羰基)或羧酸的酰基(特别是C1-4烷基羰氧基)；R，R3和R4的烷基部分含有1～15个碳原子，并可用1个或多个选自以下的取代基任意选择取代，它们是卤素，氰基，羧基(HOC(O))，羧酸的酰基(特别是C1-4烷基羰氧基)，氨基甲酰基(H2NC(O))，烷氧羰基(特别是C1-4烷氧羰基)，烷氧基(特别是C1-4烷氧基)，亚烷基二氧基(特别是C1-4亚烷基二氧基)，羟基，硝基，胺基，酰胺基(特别是C1-4烷基羰基胺基)，烷基羰基氨基甲酰基(C1-4烷基[C(O)NHC(O)])和膦酰基(OP(OH)2)；R，R3和R4的芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，烯基，芳烯基，炔基，烷氧羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烯氧羰基，芳烷氧羰基，芳氧羰基，杂环基烷基，氨基甲酰基，二硫代羧基部分含有1～15个碳原子，并可用1个或多个选自以下的取代基任意选择取代，它们是卤素，氰基，羧基(HOC(O))，羧酸的酰基(特别是C1-4烷基羰基氧基)，氨基甲酰基(H2NC(O))，烷氧羰基(特别是C1-4烷氧羰基)，烷氧基(特别是C1-4烷氧基)，亚烷基二氧基(特别是C1-4亚烷基二氧基)，羟基，硝基，卤烷基(特别是C1-4卤烷基)，烷基(特别是C1-4烷基)，胺基，酰胺基(特别是C1-4烷基羰基胺基)，烷基羰基氨基甲酰基(C1-4烷基[C(O)NHC(O)])和膦酰基(OP(OH)2)；R1是氢，羟基，烷基(特别是C1-4烷基)，烷氧基(特别是C1-4烷氧基)，胺基(特别是未取代的，一或二(C1-4)烷基胺基或用一个甲酰基取代的胺基)，硝基，异氰酸根合，酰胺基(特别是C1-4烷基羰基胺基或苯基羰基胺基)，羟烷基(特别是一羟基(C1-4)烷基)，任意选择取代的杂芳基(特别是被卤素，C1-4烷基，C1-4卤烷基，C1-4烷氧基或C1-4卤烷氧基任意选择取代的四唑，噁二唑，吡啶基或嘧啶基)，烷氧烷基(特别是C1-4烷氧(C1-4)烷基)，卤烷基(特别是C1-4卤烷基)，卤羟烷基(特别是C1-4卤羟烷基，例如2-羟基-1，1-二氟乙基)，芳烷氧烷基(特别是苯基(C1-4)烷氧(C1-4)烷基)，酰氧烷基(特别是C1-4烷基羰氧(C1-4)烷基)，偕胺肟基(C(NH2)NOH)，磺酰基氧烷基(特别是磺酰基氧(C1-4)烷基)，胺基烷基(特别是胺基(C1-4)烷基)，烷氧羰基胺基(特别是C1-4烷氧羰基胺基)，酰胺基烷基(特别是C1-4烷基羰基胺基(C1-4)烷基或苯基羰基胺基(C1-4)烷基)，氰基烷基(特别是C1-4氰基烷基)，亚胺基(特别是羟亚胺基(HON＝CH)或C1-4烷氧亚胺基)，甲酰基，酰基(特别是C1-4烷基羰基)或羧酸或其酯(特别是C1-4烷基酯)或酰胺(特别是未取代的或N，N-二(C1-4)烷基酰胺)，或可被卤素，烷氧基(特别是C1-4烷氧基)，环烷基(特别是C3-7环烷基，例如环丙基或环己基)，任意选择取代的芳基(特别是被卤素，C1-4烷基，C1-4卤烷基，C1-4烷氧基或C1-4卤烷氧基任意选择取代的苯基)，任意选择取代的杂芳基(特别是可被卤素，C1-4烷基，C1-4卤烷基，C1-4烷氧基或C1-4卤烷氧基任意选择取代的吡啶基或嘧啶基)或氰基任意选择取代的烯基(特别是C2-4烯基)或炔基(特别是C2-4炔基)；由此衍生的酸加成盐，季铵盐或N-氧化物。
在另一方面，本发明提供了具有通式(Ia)的化合物
其中A代表二亚甲基；Ar代表任意选择取代的苯基或5或6元杂环体系，它们含有1个至3个分别选自氮，氧和硫原子的杂原子，并在环中毗邻的原子之间至少有一个不饱和键(双键)，如果存在取代基的话，它们选自卤原子，烷基，烯基，炔基，烷氧基，卤烷基，卤烯基，烷硫基和烷基胺基，任一个取代基都含有多至6个碳原子，其中R代表氢或氰基或一个选自烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，烯基，芳烯基，炔基，烷氧羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烯氧基羰基，芳烷氧基羰基，芳氧基羰基，杂环基烷基，氨基甲酰基或二硫代羧基的基团，所说的基团含有1～15个碳原子，它们可用1个或多个选自卤素，氰基，羧基，羧酸的酰基，氨基甲酰基，烷氧羰基，烷氧基，亚烷基二氧基，羟基，硝基，卤烷基，烷基，胺基，酰胺基，烷基羰基氨基甲酰基和膦酰基的基团任意选择取代；R1代表羟基，或一个选自烷氧基，胺基，酰胺基，羟烷基，烷氧烷基，卤烷基，卤羟烷基，芳烷氧烷基，酰氧烷基，磺酰基氧烷基，胺基烷基，酰胺基烷基，氰基烷基，甲酰基，酰基，羧酸和其酯和酰胺，可用卤素，烷氧基，芳基，杂芳基或氰基任意选择取代的烯基或炔基；由此衍生的酸加成盐和季铵盐以及N-氧化物。
在又一方面，本发明提供了通式(I)的化合物，其中Ar是由卤素任意选择取代(特别是氯或溴单取代)的吡啶基(特别是吡啶-3-基)，或由卤素(特别是氟)任意选择取代的苯基。
在另一方面，本发明提供了通式(I)的化合物，其中Ar是苯基，吡啶基，哒嗪基或吡嗪基，所有这些基团都可用卤素(特别是氟，氯或溴)，C1-4烷基(特别是甲基)，C1-4烷氧基(特别是甲氧基)，C2-4烯基，C2-4炔基或氰基任意选择取代。
在又一方面，本发明提供了通式(I)的化合物，其中R为C1-4烷基(用氰基，CO2(C1-4烷基)或苯基(它本身可用卤素，C1-4烷基；C1-4烷氧基，C1-4卤烷基或C1-4卤烷氧基任意选择取代)任意选择取代)，C2-4卤烷基(α-碳未被取代)，C3-4烯基或C3-4炔基，条件是当R为烯基或炔基时，所说的基团没有与通式(I)的环中氮直接相连的不饱和碳原子。
在更进一方面，本发明提供了通式(I)的化合物，其中R为C1-4烷基(特别是甲基)，C2-4卤烷基(α-碳是未被取代的，特别是C2-4氟烷基例如CH2CF3或CH2CF2H)，C1-4烷氧羰基(例如CH3CHOC(O)或(CH3)3COC(O)。
在另一方面，本发明提供通式(I)化合物，其中R1是烷基(特别是C1-4烷基)，氨基(特别是单-或二-(C1-4)烷基氨基)，硝基，异氰酸根合，羟基烷基(特别是单羟基(C1-4)烷基)，烷氧基烷基(特别是C1-4烷氧烷(C1-4)烷基)，卤烷基(特别是C1-4卤烷基)，卤羟基烷基(特别是C1-4卤羟基烷基，如2-羟基-1，1-二氟乙基)，芳烷氧基烷基(特别是苯基(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基)，酰氧基烷基(特别是C1-4烷基羰氧基(C1-4)烷基)，烷氧羰基氨基(特别是C1-4烷氧羰基氨基)，酰胺基烷基(特别是C1-4烷基羰基氨基(C1-4)烷基或苯基羰基氨基(C1-4)烷基)，氰基烷基(特别是C1-4氰基烷基)，酰基(特别是C1-4烷基羰基)或羧酸或其酯(特别是C1-4烷基酯)，或烯基(特别是C2-4烯基)或炔基(特别是C2-4炔基)，这些基团都可被卤素，烷氧基(特别是C1-4烷氧基)，取代的芳基(特别是卤素、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤烷氧基任意取代的苯基)，任意取代的杂芳基(特别是卤素、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤烷氧基任意取代的吡啶基或嘧啶基)或氰基任意地选择取代。
在更进一方面，本发明提供通式(I)的化合物，其中R1是C2-4烯基(特别是乙烯基)或C2-4炔基(特别是乙炔基)，它们均可被卤素、烷氧基(特别是C1-4烷氧基)、环烷基(特别是C3-7环烷基，如环丙基或环己基)、苯基(特别是卤素任意取代的苯基)、吡啶基(特别是卤素任意取代的)或氰基任意地取代。
特别的通式(I)化合物示于下面表1中。
表I化合物No.Ar R R115-Cl-吡啶-3-基CH2CF3CH(O)25-Cl-吡啶-3-基CH2CF3CH＝CCl235-Cl-吡啶-3-基CH2CF3C≡CH45-Cl-吡啶-3-基CH2CF3CH2OH55-Cl-吡啶-3-基CH2CF3C≡CCl
6 5-Cl-吡啶-3-基CH2CF3H7 5-Cl-吡啶-3-基CH2CF3CO2H8 5-Cl-吡啶-3-基CH2CF3CO2CH39 5-Cl-吡啶-3-基CH2CF3CH＝NOH105-Cl-吡啶-3-基CH2CF3CH＝NOCH3115-Cl-吡啶-3-基CH2CF3CH＝C(CN)2125-Cl-吡啶-3-基CH2CF3CHF2135-Cl-吡啶-3-基CH2CF3CF3145-Cl-吡啶-3-基CH2CF3CH＝CH2155-Cl-吡啶-3-基CH2CF3CH＝CH(环丙基)165-Cl-吡啶-3-基CH2CF3CH＝CHOCH3175-Cl-吡啶-3-基CH2CF3CH＝CHCl(E)185-Cl-吡啶-3-基CH2CF3CH＝CHCl(Z)195-Cl-吡啶-3-基CH2CF3CH＝CH(C6H5)205-Cl-吡啶-3-基CH2CF3CH＝CHCN(E)215-Cl-吡啶-3-基CH2CF3CH2OCH3225-Cl-吡啶-3-基CH2CF3C≡C(吡啶-3-基)235-Cl-吡啶-3-基CH2CF3C≡C(4-F-C6H4)245-Cl-吡啶-3-基CH2CF3C≡C(吡啶-2-基)255-Cl-吡啶-3-基CH2CF3CH2OC(O)C(CH3)3263，5-F2-C6H3CH3CH2NHC(O)CH3273，5-F2-C6H3CH3CH2NH2283，5-F2-C6H3CH3CH2NHC(O)(C6H5)293，5-F2-C6H3CH3NHC(O)OCH330吡啶-3-基 CH3OCH3316-Cl-吡啶-3-基CO2C(CH3)3OCH3326-Cl-吡啶-3-基CH3OCH333吡啶-3-基 CO2C(CH3)3OCH3345-Cl-吡啶-3-基CH2CF3四唑-5-基355-Cl-吡啶-3-基CH2CF35-CH3-1，2，4-噁二唑-3-基
365-Cl-吡啶-3-基CH2CF3C(NH2)＝NOH375-Cl-吡啶-3-基CO2CH2CH3NH2385-Cl-吡啶-3-基CO2CH2CH3CONH2395-Cl-吡啶-3-基CO2CH2CH3NHCHO405-Cl-吡啶-3-基CO2CH2CH3+N≡C-415-Cl-吡啶-3-基CO2CH2CH3NO2425-Cl-吡啶-3-基-N- CO2CH2CH3NO2氧化物433，5-F2-C6H3CO2C(CH3)3OH445-Cl-吡啶-3-基CH2CH＝CH2CH＝CH2455-CN-吡啶-3-基CH2CH≡CH CH＝CH2465-Br-吡啶-3-基CH2CH≡CCH3CH＝CH2475-CH3O-吡啶-3-基 CH2CHF2CH＝CH2485-乙炔基-吡啶-3-基CH2CO2CH3CH＝CH2496-Cl-哒嗪-2-基CH(CH3)CO2CH3CH＝CH2506-CH3O-哒嗪-2-基 CO2CH3CH＝CH2515-Cl-吡啶-3-基CH2CNCH＝CH2525-Cl-吡啶-3-基CH2CH2CNCH＝CH2535-Cl-吡啶-3-基CH2C6H5CH＝CH2545-Cl-吡啶-3-基CH2CH2CF3CH＝CH2555-Cl-吡啶-3-基CH2CH(CH3)2CH＝CH2565-Cl-吡啶-3-基HCH＝CH2通式(I)化合物的制备可以通过采用下面描述的和在实施例中进一步说明的1种或多种合成技术完成。
通式(I)化合物可以通过文献描述的方法，将通式(II)中的氰基置换成R1基或用R1基置换氰基的方法从通式(II)化合物制备。
通式(II)化合物也可以通过通式(VI)化合物与适当的碱如二异丙基氨基锂(LDA)反应，生成的产物再与卤化物ArHal(其中Hal是卤素)反应来制备。
通式(VI)的化合物可以采用将氰基转换成所需的R1基或用所需的R1基取代氰基的方法来制备。
通式(II)的化合物可以通过3-氰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(VII)与适当的碱如碳酸钾在卤化物RL′(其中L′是离去基团，特别是卤素或三氟甲磺酸根)存在下反应来制备。
3-氰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(VII)可以通过用例如氯甲酸酯(如氯甲酸乙烯酯)处理，使3-氰基-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(IV)去甲基化产生氨基甲酸酯，再使生成的产物酸性水解而制备。
通式(VI)化合物也可通过在适当的碱如乙醇钾存在下以甲苯磺酰基甲基胩处理通式(VIII)化合物来制备。
通式(VIII)化合物可以通过罗吡森托品酮合成法制备，参见例如J.Chem.Soc.，(1917)111，762。通式(VIII)化合物也可通过环庚-2，6-二烯(XI)与胺RNH2反应来制备，参见Tetrahedron，(1973)155，Bull.Chem.Chem.Soc.Jpn.，(1971)44，1708或J.Org.Chem.，(1971)36，1718。
R为甲基的通式(I)化合物可以文献所述方法转化氰基成R1基或以R1基置换氰基，由通式(III)化合物制备。
通式(III)化合物可以通过用适当的碱如二异丙基氨化锂(LDA)处理3-氰基-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(IV)，和生成的产物与卤化物ArHal(其中Hal为卤素)反应来制备。
3-氰基-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(IV)可以通过在适当碱如乙醇钾存在下托品酮与甲苯磺酰基甲基胩反应制备。3-氰基-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(IV)可以通过托品(X)与亚硫酰氯反应得到3-氯-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(XII)，和(XII)与氰化物反应制备，如J.Am.Chem.Soc.，(1958)80，4677所述。
通式(IX)化合物(即R1为羟基的通式(I)化合物)可以通过通式(VIII)化合物与通式ArHal化合物(其中Hal为卤素)与适当的锂化物(如正丁基锂)反应所得的产物反应来制备。
通式(IX)化合物中存在的羟基可以按本技术领域已知的方法进一步反应来制备其它的通式(I)化合物。
在一方面，本发明提供了以上所描述的通式(I)化合物的制备工艺。
在另一方面，本发明提供了在某一地点，通过将有效杀虫剂量的含通式(I)化合物或其酸加成盐，季铵盐或N-氧化物的杀虫组合物，施用于该地点或害物上，从而防治害虫等害物的方法。
通式(I)化合物可用于消除和控制害虫，例如鳞翅目，双翅目，同翅目和鞘翅目(包括南瓜十二星叶甲)和其它无脊椎害物，例如害螨的侵害。可以通过使用本发明化合物进行消除和控制的害虫和害螨包括与农业(此概念包括作为食品和纤维产品的作物的生长)，园艺和畜牧业，林业，水果，谷物和木材产品的贮存相关的害物，也包括与人类和动物病害传播有关的害物。可用通式(I)化合物防治的害虫和害螨的实例包括桃蚜，棉蚜，豆卫矛蚜，埃及伊蚊，按蚊属，库蚊属，带纹棉红蝽，家蝇，欧洲粉蝶，小菜蛾，辣根猿叶甲，肾圆盾蚧属，粉虱属，甘薯粉虱，德国小蠊，美洲大蠊，东方蜚蠊，棉贪夜蛾，烟芽夜蛾，澳洲疫蝗，条叶甲属，地老虎属，斑禾草螟，褐飞虱，黑尾叶蝉，苹果全爪螨，二斑叶螨，朱砂叶螨，桔锈螨，侧多食跗线螨，短须螨属。其它实例包括对公共卫生或动物的健康造成不利影响的昆虫。
为了将通式(I)化合物施用于线虫，害虫或害螨的地点，或施用于受线虫，害虫或害螨进攻的植物，通常要把化合物加工成组合物，该组合物除了通式(I)化合物外，还包括适当的惰性稀释剂或载体材料，和任意选择的表面活性剂。为了防治线虫，一般施用的组合物的量给出有效成分的比例为0.01～10kg/ha，优选0.1～6kg/ha。
因此，在另一方面，本发明提供了一种含有效量的杀虫，杀螨或杀线虫的通式(I)化合物和适当的载体或稀释剂的杀虫，杀螨或杀线虫的组合物。
该组合物可以粉剂，可湿性粉剂，颗粒剂(缓慢或快速释放)，乳油或悬浮剂，液剂，乳剂，浸种剂，烟/雾剂或控制释放的组合物，例如微胶囊颗粒剂或悬浮剂的形式，施用于土壤，植株或种子，施用于害物的地点，或害物的栖息地。
粉剂通过混合有效成分与一种或多种微细的固体载体和/或稀释剂，例如天然的粘土，高岭土，叶蜡石，膨润土，矾土，蒙脱土，硅藻土，白垩，硅藻土，磷酸钙，碳酸钙和碳酸镁，硫，石灰，面粉，滑石和其它有机和无机的固体载体来制备。
颗粒剂可以通过将有效成分或吸附在多孔的颗粒物质例如浮石，活性白土，酸性白土，硅藻土，磨碎的玉米轴中，或吸附在硬芯的物质例如砂子，硅酸盐，碳酸盐矿物，硫酸盐，磷酸盐上来制备。通常用于帮助浸透，粘合或包衣固体载体的试剂包括脂肪和芳香石油溶剂，醇，聚乙烯乙酸酯，聚乙烯醇，醚，酮，酯，糊精，糖和菜油和有效成分。其它添加剂也可以包括例如乳化剂，湿润剂或分散剂。
微囊剂(微囊悬浮剂CS)或其它控制释放的剂型也可以特别用于在一定时期内缓慢释放，和种子处理。
此外，组合物也可以是用于浸渍，灌溉添加或喷雾的液体制剂，它们一般是在一种或多种已知的湿润剂，分散剂或乳化剂(表面活性剂)存在下，有效成分的水分散液或乳液。以水分散液或乳液形式被使用的组合物，一般以含有高比例的有效成分或各有效成分的乳油(EC)或悬浮剂(SC)的形式来提供。EC是一种均相的液体组合物，它含有溶解于基本不挥发的有机溶剂中的有效成分。SC是一种固体有效成分在水中的微细颗粒的分散液。在使用中，浓制剂用水稀释，并通过喷雾施用于被处理的区域。
乳油的适当的溶剂包括甲基酮，甲基异丁基酮，环己酮，二甲苯，甲苯，氯苯，石蜡，煤油，白油，醇(例如丁醇)，甲基萘，三甲基苯，三氯乙烯，N-甲基-2-吡咯烷酮和四氢呋喃醇(THFA)。
湿润剂，分散剂和乳化剂可以是阳离子，阴离子或非离子型的，适当的阳离子型剂包括例如季铵化合物，例如十六烷基三甲基溴化铵。适当的阴离子型剂包括例如肥皂，硫酸的脂肪单酯盐，例如硫酸月桂酯钠，磺化的芳香化合物的盐，例如十二烷基苯磺酸钠，木质素磺酸钠，钙或铵，或磺酸丁基萘，和二异丙基和三异丙基萘磺酸钠的混合物。适当的非离子型剂包括例如环氧乙烷与脂肪醇例如油醇或十六烷醇，或与烷基酚例如辛基酚，壬基酚和辛基甲酚的缩合产物。其它非离子剂是从长链脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯，所说的部分酯与环氧乙烷的缩合产物，以及卵磷脂。
这些浓制剂常常被要求能经受住长时间的贮存，并在这种贮存后，能够用水稀释形成仍然保持足够时间的均相的水制剂，以便通过常规喷雾器械进行施用。浓制剂可以含有10-85％(重量计)的有效成分或各有效成分的量。当稀释形成水制剂时，根据使用的目的，这些制剂可以含有不同的有效成分含量。
为了种子处理用，通式(I)化合物也可加工成粉剂(干种子处理剂DS或水分散性粉剂WS)或液剂(流动剂FS，液体种子处理剂LS，或微囊悬浮剂CS)。
在应用中，组合物可以任一种已知的施用农药组合物的方法，例如喷粉，喷雾或颗粒剂的混合，施用于害虫，害物的地点，害物的栖息地，或害物所侵扰的生长的植物。
通式(I)化合物可以是组合物的唯一的有效成分，或者适当的时候，它也可以与1种或多种其它有效成分例如杀虫剂，增效剂，除草剂，杀菌剂或植物生长调节剂相混合。包括在与通式(I)化合物的混合物中的适当的其它有效成分，可以是将会扩大本发明组合物的活性谱或增加它们在害物区的持效性的化合物。它们可以使通式(I)化合物的活性增加，或通过提高作用速度或克服抗性而补充活性。此外，这种多组分混合物还可以帮助克服或预防对各个组分的抗性的发展。被包括的特别添加的有效成分将取决于混合物的使用目的和所需补充作用的类型。适当的杀虫剂实例如下a)拟除虫菊酯类，例如氯菊酯，高氰戊菊酯，溴氰菊酯，氯氟氰菊酯，特别是功夫，氟氯菊酯，甲氰菊酯，百树菊酯，七氟菊酯，对鱼安全的拟除虫菊酯，例如醚菊酯，天然除虫菊，胺菊酯，S-反丙烯除虫菊，五氟菊酯，炔酮菊酯和5-苄基-3-呋喃甲基-(E)-(1R，3S)-2，2-二甲基-3-(2-噁噻烷-3-甲基)环丙烷羧酸酯；b)有机磷酸酯类，例如丙溴磷，乙丙硫磷，甲基对硫磷，谷硫磷，甲基一○五九，庚虫磷，甲基乙拌磷，克线磷，久效磷，三唑磷，甲胺磷，乐果，磷胺，马拉硫磷，毒死蜱，伏杀磷，特丁磷，半索磷，地虫磷，甲拌磷，辛硫磷，甲基虫螨磷，乙基虫螨磷，杀螟松或二嗪农；c)氨基甲酸酯类(包括芳基氨基甲酸酯)，例如抗蚜威，除线威，克百威，呋线威，苯虫威，涕灭威，thiofurox，丁硫克百威，噁虫威，丁苯威，残杀威或甲氨叉威；
d)苯甲酰脲类例如杀虫隆或定虫隆；e)有机锡化合物例如三环锡，杀螨锡，唑环锡；f)大环内酯，例如齐墩螨素或米尔螨素，例如阿维菌素，齐墩螨素，米尔螨素；g)激素和外激素；h)有机氯化合物例如六氯苯，滴滴涕，氯丹或狄氏剂；i)脒类例如杀虫脒或虫螨脒；j)熏蒸剂；k)吡虫啉；l)艾克敌105。
除了上面所列的主要化学类别的杀虫剂外，具有特殊靶标的其它杀虫剂，如果适合于混合物所需要的用途也可用在混合物中。例如，用于特殊作物的选择性杀虫剂，例如，在水稻中使用的，螟虫特种杀虫剂如杀螟丹或噻嗪酮，也可被采用。此外，为了特殊昆虫品系/阶段的特种杀虫剂例如杀卵-杀幼虫剂四螨嗪，噻唑螨，噻螨酮，三氯杀螨砜，杀蛾剂例如三氯杀螨醇或克螨特，杀螨剂例如溴螨酯，乙酯杀螨醇，或生长调节剂例如灭蚁腙，灭蝇胺，蒙五一二，定虫隆和氟脲杀，也可以包括在组合物中。
在组合物中采用的适当的增效剂实例包括增效醚，增效菊，增效散和十二烷基咪唑。
包括在组合物中的适当的除草剂，杀菌剂和植物生长调节剂将取决于靶标和所需的效果。
可以被包括的水稻选择性除草剂的实例是敌稗，在棉花中使用的植物生长调节剂的实例是助壮素，在水稻中使用的杀菌剂的实例包括杀细菌剂例如灭瘟素。在组合物中通式(I)化合物对其它有效成分的比例将取决于包括靶标类型，混合物所要求的效果等许多因素。可是一般说，组合物的添加有效成分将以通常使用的比例被施用，或如果有增效剂存在时，以稍低的比例被施用。
本发明通过以下实施例加以说明。实施例1-27说明通式(I)化合物的多种制备。实施例28-35说明适宜应用本发明的通式(I)化合物的组合物。下面各成分可参见它们的注册商标，它们有以下所示的组成。
实施例中所给的化合物号涉及上面表1中的化合物编号。
选择的NMR数据和熔点列于实施例中。对于NMR数据，并未打算列出每一个吸收。以下略语在实施例中采用mp＝熔点(未校准的)ppm＝百万分之一s＝单峰t＝三重峰d＝双峰q＝四重峰dd＝双双峰m＝多峰实施例1本实施例说明外-3-(5-氯-3-基)-内-3-甲酰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物1)的制备步骤1将数滴稀盐酸加到2，5-二甲氧基四氢呋喃(16.5g)的水(70ml)溶液中。室温下搅拌30分钟后加2，2，2-三氟乙胺盐酸盐(16.9g)、乙酰二羧酸(18.3g)和乙酸钠(10.0g)并于室温下搅拌混合物2天。用水稀释混合物至500ml，用碳酸钾饱和并用乙酸乙酯提取两次。合并有机提取液用碳酸钾水溶液洗涤，硫酸镁干燥和在减压下蒸发。蒸馏(90℃，0.1mmHg)，得8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(8.7g)。
步骤2将叔丁醇钾(5.4g)在冷却下慢慢加到搅拌的和氮气保护的8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(4.0g)和甲苯磺酰甲基异氰化物(4.9g)在1，2-二甲氧基乙烷(80ml，干燥)和乙醇(5ml，干燥)的溶液中，其加入速度应保持反应温度在10℃以下。搅拌混合物18小时同时温热至室温，减压蒸发并加到碳酸钾水溶液中。用乙酸乙酯提取混合物两次，合并提取液，硫酸镁干燥并减压蒸发得到油状物。用65℃的己烷提取混合物，冷却提取液并减压蒸发，得到外-3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(2.5g)mp 90-92℃。
步骤3于-25℃和氮气下将外-3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1.09g)的四氢呋喃(10ml)加到搅拌的二异丙基氨化锂[由加正丁基锂(2.4ml己烷溶液，2.5M)到二异丙基胺(0.61g)的四氢呋喃(10ml)]溶液中。2小时后，将-25℃混合物冷却至-76℃并加3，5-二氯吡啶(0.74g)的四氢呋喃(10ml)溶液。将混合物温热至室温，搅拌18小时并减压蒸发。将混合物溶于乙醚，水洗两次，硫酸镁干燥并减压蒸发。色谱提纯[SiO2，乙醚∶己烷(20∶80)-(50∶50)，得外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.45g)，mp109.5-111.5℃。
步骤4将步骤3的产物(4.5g)溶于乙醚(干燥，100ml)中，在氮气氛下冷至-10℃并在20分钟内向激烈搅拌的混合物中慢慢加入氢化锂铝溶液(在30ml乙醚中的溶液，1M)，保持反应温度在-10℃。一旦加完，于-10℃搅拌混合物30分钟，冷至-76℃，用水(30ml)处理5分钟，并允许温度慢慢升至-20℃。从白色沉淀中滗去乙醚可溶流分，再用乙醚(100ml)洗沉淀。合并乙醚流分，用稀碳酸钠水溶液(100ml)洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸发得到油状物。油状物经色谱分离(二氧化硅；己烷∶乙酸乙酯，4∶1)，得到所要产物，无色固体，2.2g，mp100.5-101.5℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.50(2H，m)；1.90(2H，m)；2.25(2H，dd)；2.75(2H，dd)；2.85(2H，q)；3.50(2H，宽m)；7.50(1H，t)；8.35(1H，d)；8.45(1H，d)；9.40(1H，s)ppm。
实施例2本实施例说明外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-(2，2-二氯乙基)-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物2)的制备实施例1步骤4的产物(2.0g)在含三苯基膦(8.3g)的四氯化碳(干燥，50ml)中的溶液，在氮气氛下，搅拌和回流加热9小时，在室温下放置18小时。减压蒸发溶剂，棕色残留物在碳酸钠水溶液和乙酸乙酯间分配。分出有机流分，硫酸镁干燥，减压蒸发。残留物经色谱分离(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯)，得到所需产物，为浅棕色油，1.55g。
1H NMR(CDCl3)δ1.95(4H，m)；2.25(2H，dd)；2.45(2H，dd)；2.85(2H，q)；3.40(2H，宽m)；6.50(1H，t)；8.40(1H，d)；8.45(1H，d)ppm。
实施例3本实施例说明外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-乙炔基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物3)的制备在氮气氛下，将实施例2的产物(0.2g)溶于冷至-60℃并搅拌的四氢呋喃(干燥，3ml)。于1小时内，加入正丁基锂溶液(0.47ml己烷溶液，2.5M)，于-60℃下搅拌混合物1小时并加正丁醇(1ml)。将反应物温热至室温，加稀碳酸钠溶液(5.0ml)。用乙酸乙酯提取混合物(2×5ml)，硫酸镁干燥，减压蒸发，得到黄色油。经色谱分离(硅胶，己烷∶乙酸乙酯，4∶1)，得到所需产物，为浅棕色油，0.075g。
1H NMR(CDCl3)δ1.90(2H，宽m)；2.20(2H，dd)；2.30(2H，dd)；2.40(1H，s)；2.50(2H，m)；2.85(2H，q)；3.40(2H，宽m)；7.85(1H，t)；8.45(1H，宽s)；8.70(1H，宽s)ppm。
实施例4本实施例说明外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-羟甲基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物4)的制备将外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-甲酰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(实施例1产物，0.10g)溶于无水乙醚(1ml)并在氮气下于0℃搅拌。于15分钟内，向其中滴加氢化锂铝(0.2ml乙醚溶液，1.0M)，于0℃再搅拌30分钟，将反应物温热至室温。30分钟后，用水(5ml)处理反应物，然后加乙酸乙酯(10ml)。分出有机流分，硫酸镁干燥并蒸发，得油状物，经厚层色谱分离(硅胶，乙酸乙酯洗脱)，得所需产物0.054g，为无色油。
1H NMR(CDCl3)δ1.80(2H，m)；2.00(2H，m)；2.15(4H，m)；2.85(2H，q)；3.40(2H，m)；3.65(2H，m)；7.50(1H，dd)；8.45(1H，d)；8.50(1H，d)ppm。
实施例5本实施例说明外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-(2-氯乙炔基)-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物5)的制备实施例2的产物(0.12g)在含氢氧化钠(0.016g)的甲醇(1ml)中，于氮气氛下60℃加热搅拌10分钟，然后冷至室温18小时。再加氢氧化钠(0.1g)并于60℃加热混合物2小时，冷至室温。将混合物倾入水(5ml)中，用乙酸乙酯(5ml)提取，有机流分用硫酸镁干燥，减压蒸发，得到油状物，经制备厚层色谱分离(硅胶，己烷∶乙酸乙酯，4∶1(体积))得到所需产物，为无色固体，0.017g，mp74-6℃。
实施例6本实施例说明外-3-(5-氯吡啶-3-基)-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物6)的制备将外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.2g)溶于干燥的四氢呋喃(2ml)中并在氮气氛和搅拌下冷至-10℃。于20分钟，将氢化锂铝(1ml四氢呋喃溶液，1M)慢慢加入并温热至室温，放置18小时。将反应物冷至0℃，用水(5ml)处理并用乙酸乙酯提取(2×10ml)。合并有机流分，硫酸镁干燥，减压蒸发，得棕色油0.18g，色谱提纯(硅胶，己烷∶乙酸乙酯，3∶1体积)，得到所需化合物，为无色固体，0.025g，mp104-5℃。
实施例7本实施例说明外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-羧基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物7)的制备步骤1将外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1.7g)溶于浓硫酸(5ml)中并放置40小时。将混合物倾于冰/水(100ml)中，用氢氧化钠碱化并提取入乙酸乙酯(200ml)中，硫酸镁干燥，减压蒸发。残留物从小体积乙酸乙酯中重结晶，得到外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-羧酰胺-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，为无色固体，1.4g，mp233-4℃。
步骤2步骤1的产物(1.2g)精细粉碎，并于室温下搅拌入乙腈(20ml)中，用四氟硼酸亚硝鎓(1.4g)分批处理。悬浮液慢慢溶解成绿色溶液，接着变成黄色并从反应混合物中放出气体。再搅拌反应物1小时，于50℃加热5分钟，冷至室温。加水(2ml)，减压蒸除溶剂，残留物用氢氧化钠溶液提取。碱性水流分用乙酸乙酯洗(2×20ml)，分离水相，用盐酸调至pH7，再用乙酸乙酯提取(2×20ml)。合并有机相，硫酸镁干燥，减压蒸发，得所需产物，为浅棕色固体，0.3g，mp160-3℃。
实施例8本实施例说明外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-甲酯基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物8)的制备实施例7的产物(0.050g)在含无水碳酸钾(0.1g)和甲基碘(0.027g)的丙酮(2ml)中，于密封的玻璃容器中于60℃下搅拌2小时。蒸发溶剂，残留物经制备厚层色谱分离(硅胶，乙酸乙酯洗脱)，得到所需产物，为无色固体，0.023g，mp104-5℃。
实施例9本实施例说明外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-(N-羟亚氨基甲基)-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物9)的制备实施例1的醛(0.075g)在丙-2-醇(1ml)中以羟胺盐酸盐(0.20g)的水(2ml)溶液处理，用50％氢氧化钠水溶液调至pH7。反应物于室温下搅拌1小时，减压蒸发。残留物用碳酸钠水溶液处理并提取入乙酸乙酯(2×5ml)。合并有机提取液，硫酸镁干燥，减压蒸发。残留物经厚层色谱分离(硅胶，乙酸乙酯)，得到所需产物，为无色固体，0.052g，mp133-5℃。
以类似的方法，用D-甲基羟胺制备外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-(N-甲氧亚氨基甲基)-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物10)为无色固体，mp94-5℃。
实施例10本实施例说明外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-(2，2-二氰基乙烯基)-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物11)的制备在氮气氛和搅拌下，将实施例1的醛(0.33g)、丙二腈(5ml)和乙酸铵(0.1g)在密封玻璃容器中加热至100℃，1小时。将反应物倾倒于碳酸钠水溶液中并用乙酸乙酯(3×20ml)提取。合并有机相，用碳酸钠水溶液洗(20ml)，硫酸镁干燥，减压蒸发，得到棕色油。以厚层色谱分离(硅胶，40％乙酸乙酯∶己烷)，所得的油在1mmHg下加热至125℃除去痕量的丙二腈，得到所需的产物，为棕色树胶状物，0.080g。
1H NMR(CDCl3)δ1.75(2H，m)；2.10(2H，m)；2.50(2H，dd)；2.75(2H，dd)；2.85(2H，q)；3.50(2H，宽单峰)；7.60(1H，t)；7.65(1H，s)；8.40(1H，宽单峰)；8.55(1H，宽单峰)ppm。
实施例11本实施例说明外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-二氟甲基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物12)的制备在二乙氨基三氟化硫(1ml)中的实施例1的醛(0.10g)于35℃下搅拌9小时并于室温下放置18小时。将混合物倒入冰/水(100ml)中，用碳酸钾碱化，用乙酸乙酯(100ml)提取，硫酸镁干燥，减压蒸发，得到0.075g油。色谱分离该油(硅胶，己烷∶叔丁基甲基醚4∶1(体积))，得到所需产物，0.006g。
1H NMR(CDCl3)δ1.70(2H，m)；2.10(2H，m)；2.35(4H，m)；2.85(2H，q)；3.45(2H，m)；6.00(1H，t，J＝60Hz)；7.60(1H，dd)；8.40(1H，d)；8.50(1H，d)ppm。
实施例12本实施例说明外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-三氟甲基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物13)的制备将实施例7的酸(0.6g)溶于在Monel 400高压釜中的无水氢氟酸(9.6g)中。于12小时中将四氟化硫(6g)压入从室温逐渐加热至100℃的该混合物中。高压釜分阶段冷却至-15℃并排出气体。将残留的棕色溶液倒入冰(50g)中，以二氯甲烷提取有机物(3×20ml)，合并有机相，水洗(两次)，硫酸镁干燥，和减压蒸发。残留物以盐酸水溶液处理(40ml，2M)，乙酸乙酯洗(2×20ml)，硫酸镁干燥，和减压蒸发，得到所需产物，为棕色树胶状，0.25g。
1H NMR(CDCl3)δ1.70，(2H，m)；1.90(4H，m)；2.60(2H，q)；3.00(2H，dd)；3.45(2H，m)；7.75(1H，dd)；8.40(1H，d)；8.60(1H，d)ppm。
实施例13本实施例说明外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-乙烯基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物14)的制备将甲基三苯基溴化鏻(0.71g)悬浮于干燥四氢呋喃(10ml)中，在氮气氛下搅拌，同时慢慢加入双(三甲基硅烷基)氨化锂溶液(2.0ml四氢呋喃中，1M)。搅拌黄色混合物20分钟并加入实施例1中的醛(0.33g)。反应物加热至40℃，10分钟，用水(25ml)处理并用乙酸乙酯(25ml)提取。分离有机相，用盐酸提取(2×25ml，2M)和丢弃有机部分。用碳酸钠碱化水相，乙酸乙酯提取(2×25ml)，硫酸镁干燥并减压蒸发，得到所需产物，为灰白色固体，0.29g，mp78-80℃。
以类似的方法制得以下类似物外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-(E)-(2-环丙基乙烯基)-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物15)，黄色油；1H NMR(CDCl3)δ0.05(2H，m)；0.35(2H，m)；0.75(1H，m)；1.65(2H，m)；1.85(2H，m)；2.05(4H，m)；2.60(2H，q)；3.15(2H，m)；5.40(1H，t)；6.70(1H，d)；7.45(1H，宽单峰)；8.15(1H，宽单峰)；8.30(1H，宽单峰)ppm。
(E)和(Z)(1∶2)的外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-(2-甲氧基乙烯基)-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物16)，油；1H NMR(CDCl3)δ1.80-2.30(6H，m)；2.50(2H，dd)；2.85(2H，q)；3.35(2H，m)；3.50(3H，s)；4.60(Z异构体，d)；5.00(E异构体，d)；5.80(Z异构体，d)；6.30(E异构体，d)；[7.50(dd)；7.60(dd)；8.35(d)；8.40(d)；8.50(d)E/Z异构体]ppm。
外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-(E)-(2-氯乙烯基)-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物17)，油；1H NMR(CDCl3)δ1.90(4H，m)；2.10(2H，dd)；2.35(2H，dd)；2.80(2H，q)；3.40(2H，宽单峰)；6.10(2H，m)；7.45(1H，t)；8.40(2H，m)ppm。
外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-(Z)-(2-氯乙烯基)-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物18)，无色固体，mp96.0-98.5℃。
从2∶1混合物色谱分离(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶1(体积))，得到化合物17和18。
外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-(E)-(2-苯乙烯基)-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物19)，黄色油；1H NMR(CDCl3)δ1.90(4H，m)；2.40(4H，m)；2.90(2H，q)；3.40(2H，宽单峰)；6.35(1H，d)；6.55(1H，d)；7.20-7.35(5H，m)；7.55(1H，dd)；8.35(1H，d)；8.45(1H，d)ppm。
外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-(E)-(2-氰基乙烯基)-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物20)，无色固体，mp129-133℃。
实施例14本实施例说明外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-甲氧基甲基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物21)的制备。
在搅拌和室温下将实施例4的醇(0.2g)溶于含粉碎的氢氧化钾(1g)和甲基碘(1ml)的二甲基亚砜(2ml)中。搅拌所得红-棕色混合物1小时，将其倒入水(20ml)中，用乙醚提取(2×20ml)，硫酸镁干燥和减压蒸发，得到棕色油。该油经厚层色谱分离(硅胶，乙酸乙酯)，得到所需产物，0.03g，为无色油。
1H NMR(CDCl3)δ1.80(2H，m)；2.00-2.25(6H，m)；2.85(2H，q)；3.20(3H，s)；3.40(4H，宽单峰)；7.50(1H，t)；8.40(2H，dd)ppm。
实施例15本实施例说明外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-(2-(吡啶-3-基)乙烯基)-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物22)的制备在氮气氛下于40℃搅拌实施例3的炔(0.38g)、3-溴吡啶(0.5g)、四(三苯膦)钯(O)(0.05g，催化剂)和溴化铜(0.05g，催化剂)在三乙胺(1ml)中30分钟。在减压下蒸发混合物，用乙酸乙酯提取(50ml)并用碳酸钠溶液洗。用盐酸提取有机相(2×25ml，2M)并分出水相。用乙酸乙酯洗水相(2×25ml)，用碳酸钠溶液碱化并用乙酸乙酯提取水相(2×50ml)。合并有机相，硫酸镁干燥并减压蒸发，得到黄色油，以制备厚层色谱分离(硅胶，乙酸乙酯)，得到所需产物，为灰白色固体，0.10g，mp115.0-119.5℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.00(2H，m)；2.30(4H，m)；2.50(2H，m)；2.90(2H，m)；3.50(2H，m)；7.20(1H，dd)；7.70(1H，双三峰)；7.80(1H，t)；8.50(1H，d)；8.55(1H，dd)；8.70(1H，d)；8.80(1H，d)ppm。
用类似方法制得以下类似物外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-(2-(4-氟苯基)乙炔基)-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物23)，棕色固体，mp96-101℃。1H NMR(CDCl3)δ2.00(2H，m)；2.30(4H，m)；2.60(2H，m)；2.90(2H，q)；3.50(2H，m)；7.00(2H，m)；7.40(2H，m)；7.85(1H，dd)；8.45(1H，d)；8.80(1H，d)ppm。
外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-(2-(吡啶-2-基)乙炔基)-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物24)，棕色固体，mp110-114℃。
实施例16本实施例说明外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-新戊酰氧基甲基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物25)的制备将实施例4的醇(0.2g)溶于二氯甲烷(干燥，8ml)中并用新戊酰氯(0.086ml)和N，N-二异丙基乙胺(0.12ml)于室温下处理。搅拌混合物22小时，回流加热6小时并冷至室温18小时。用水(50ml)处理反应物并用乙酸乙酯(50ml)提取。用盐酸(50ml，2M)酸化混合物并收集酸化流分。用盐酸(50ml，2M)进一步处理有机相和用乙酸乙酯洗合并的酸性水溶液。分出水相，用碳酸氢钠溶液碱化并用乙酸乙酯提取(2×50ml)。合并有机相提取物，硫酸镁干燥并减压蒸发，得到棕色油，一旦冷却即固化。用少量20％乙醚的己烷溶液洗固体，得到所需产物，为灰白色固体，0.13g，mp155-157℃。
实施例17本实施例说明外-3-(3，5-二氟苯基)-内-3-(N-乙酰胺基甲基)-8-(甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物26)的制备步骤1在氮气氛下于0℃，将叔丁醇钾(22.4g)分批加入搅拌的托品酮(11.58g)和甲苯磺酰基甲基异氰化物(21.2g)在干燥的1，2-二甲氧基乙烷(240ml)和乙醇(8ml)的混合物中，加入速度应维持反应温度在0℃-10℃。将反应物温热至室温并再搅拌4小时。于室温下放置混合物3天后，过滤，用1，2-二甲氧基乙烷洗固体残留物。减压蒸发滤液，色谱分离[硅胶，10％甲醇的二氯甲烷溶液]，得到外-3-氰基-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(9.1g)。
步骤2在氮气氛下于-25℃，将在干燥四氢呋喃(80ml)中的外-3-氰基-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(13.6g)分批加入搅拌的二异丙基氨化锂[由加正丁基锂(40ml己烷溶液，2.5M)于在四氢呋喃(80ml)中的二异丙胺(14.0ml)中制备]中。于25℃下搅拌混合物0.5小时并冷至-78℃。分批加入在四氢呋喃(80ml)中的1，3，5-三氟苯(12.0g)，其加入速度应维持温度在-65℃以下。温热混合物至室温过夜，然后，倒入水中并用二氯甲烷提取。合并提取液并用盐水洗，硫酸镁干燥并减压蒸发，得到黄色固体。从乙醚中重结晶该固体，得到外-3-(3，5-二氟苯基)-内-3-氰基-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1[辛烷。重结晶的母液经色谱分离[硅胶，10％甲醇的二氯甲烷溶液]，得另一些所需产物，总产量为11.2g。
步骤3在氮气氛下于0℃，搅拌在干燥乙醚(15ml)中的步骤2的产物(2.5g)，分批加入氢化锂铝(15.3ml乙醚溶液，1.0M)，再搅拌反应30分钟。温热反应物至室温并放置18小时。再冷却混合物至0℃，用甲醇/水/乙酸(8∶2∶1)混合物骤冷，搅拌1.5小时，用氯化钠水溶液稀释并用氢氧化钠水溶液(2M)碱化。用二氯甲烷提取混合物，硫酸镁干燥并减压蒸发。残留物经色谱分离(硅胶，二氯甲烷∶甲醇)，得到外-3-(3，5-二氟苯基)-内-3-氨基甲基-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，1.9g，mp113-7℃(化合物27)。
步骤4在搅拌下，将步骤3的产物(0.5g)溶于含干燥三乙胺(0.26ml)的干燥乙醚(10ml)中并用氯乙酰(0.15g)处理。在0℃搅拌反应1小时，温热至室温，用二氯甲烷提取反应物。用氯化钠水溶液和水先后洗提取液，硫酸镁干燥并减压蒸发，得到所需产物，为黄色固体，0.35g，mp56.5-57.2℃。
以类似的方法用苯甲酰氯制得外-3-(3，5-二氟苯基)-内-3-(N-苯甲酰胺基甲基)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物28)，无色固体，mp149.3℃。
实施例18本实施例说明外-3-(3，5-二氟苯基)-内-3-甲氧甲酰胺基-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物29)的制备在室温和搅拌下，将实施例7步骤1的羧酸胺(0.56g)溶于含甲醇钠(0.325g)的甲醇(10ml)中。加溴(0.11ml)于溶液中并搅拌混合物2小时。减压蒸发溶剂并用乙醚(200ml)提取残留物。用水洗有机相，硫酸镁干燥，减压蒸发至留下残留物。经色谱分离残留物(硅胶，20％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到所需产物，0.16g，mp120-2℃。
实施例19本实施例说明外-3-(吡啶-3-基)-内-3-甲氧基-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物30)的制备步骤1在0℃和搅拌下，将2-氯-5-氨基吡啶(15.0g)溶于浓盐酸(150ml)中。分批加入在水(5ml)中的亚硝酸钠(10.47g)并维持反应温度在5℃以下。于0-5℃和搅拌下，1小时内将在水(20ml)中的碘化钠(26.23g)慢慢加入有机溶液中，于18小时温热反应物至室温。用水(300ml)稀释反应物，从溶液中过滤出生成的固体并溶于乙酸乙酯中。用稀氢氧化钠水溶液和稀碳酸氢钠水溶液先后洗有机相，硫酸镁干燥，减压蒸发。色谱分离残留物(硅胶，己烷/5-10％乙酸乙酯)，得到2-氯-5-碘吡啶，14.9g，无色固体，mp89-90℃。
步骤2在氮气氛和0℃下，搅拌下将N-乙氧甲酰基托品酮(1.0g)溶于干燥的氯仿(2.5ml)中，用三甲基甲硅烷基碘(1.22g)处理。加热回流混合物5小时，在室温下放置2天，再于氮气氛和搅拌下冷至0℃。滴加氯化氢的甲醇溶液(2.0ml，5M)处理反应物，搅拌1.5小时，减压蒸发。所得棕色固体用甲苯处理，减压蒸发形成的混合物。将残留固体悬浮于干燥二氯甲烷(5ml)中，在氮气氛下冷至0℃，加吡啶(1.0g)和4-N，N-二甲氨基吡啶(5mg，催化剂)的二氯甲烷溶液(5ml)。搅拌溶液0.5小时，滴加二叔丁基碳酸氢酯(1.43g)，将反应物温热至室温。混合物用水处理，二氯甲烷提取，合并有机相，用硫酸铜水溶液，水和氯化钠水溶液先后洗，硫酸镁干燥，减压蒸发。所得的棕色油经色谱分离(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)，得到N-羰基-叔丁氧基托品酮，为灰黄色固体，0.91g，mp65.0-66.5℃。
步骤3在氮气氛和搅拌下，于-78℃将2-氯-5-碘吡啶(0.32g)溶于2∶1的乙醚和四氢呋喃混合物(12ml)中，滴加正丁基锂(0.53ml己烷溶液，2.5M)处理。深红色的溶液于-78℃下搅拌20分钟，滴加N-羰基-叔丁氧基托品酮(0.30g)的乙醚(3ml)溶液，然后，于18小时内将反应混合物慢慢温热至室温。加饱和氯化铵水溶液并用乙酸乙酯提取混合物三次。合并有机相，硫酸镁干燥，减压蒸发，得到树胶状物，经色谱分离(硅胶，己烷∶乙酸乙酯1∶1)，得到外-3-(6-氯吡啶-3-基)-内-3-羟基-8-(N-羰基-叔丁氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物43)，为黄色泡沫固体，0.24g。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)；1.75-1.95(2H，m)；1.95-2.10(2H，m)；2.10-2.50(5H，m)；4.2-4.4(2H，m)；7.25(1H，d)；7.65(1H，dd)；8.40(1H，d)ppm。
步骤4在氮气氛和0℃下，将步骤3的产物(0.10g)加到氢化钠(0.015g)的干燥四氢呋喃(5ml)中，搅拌1小时，加甲基碘(0.046g)。搅拌反应物2小时，再加甲基碘(0.02ml)，反应物在室温下放置2天。用水处理混合物，乙酸乙酯提取三次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗，硫酸镁干燥，减压蒸发，得到油。经色谱分离残留物(硅胶，25％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到外-3-(6-氯吡啶-3-基)-内-3-甲氧基-8-(N-羰基-叔丁氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物31)，0.056g，黄色油。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(9H，s)；1.90-2.25(8H，m)；4.20(1H，m)；4.35(1H，m)；3.0(3H，s)；7.30(1H，d)；7.60(1H，dd)；8.35(1H，d)ppm。
步骤5将步骤4的产物(0.174g)溶于含氢氧化钾(0.028g)的甲醇(3.5ml)中，加5％钯/碳催化剂(0.174g)。在室温下搅拌混合物18小时，完成所需的氢解后，过滤混合物，减压蒸发滤液，残留物用乙酸乙酯提取。有机相用饱和氯化钠溶液洗，硫酸镁干燥，减压蒸发，得到外-3-(吡啶-3-基)-内-3-甲氧基-8-(N-羰基-叔丁氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物33)，油，0.125g。
1H NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)；1.90-2.35(8H，m)；3.0(3H，s)；4.25(1H，m)；4.35(1H，m)；7.25(1H，dd)；7.65(1H，双三峰)；8.60(1H，宽单峰)ppm。
步骤6将步骤5的产物(0.11g)溶于甲酸(3.5ml)中，加热回流1小时并冷至室温。混合物用多聚甲醛(0.12g)处理，搅拌下回流加热2小时，室温下放置2天。减压蒸发反应物，残留物在二氯甲烷和氢氧化钠水溶液间分配。相分离，水相用二氯甲烷再提取，合并有机相，硫酸镁干燥，减压蒸发，得到外-3-(吡啶-3-基)-内-3-甲氧基-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，为黄色油，0.073g。
1H NMR(CDCl3)δ2.0-2.35(8H，m)；2.40(3H，s)；2.95(3H，s)；3.30(2H，m)；7.30(1H，dd)；7.70(1H，双三峰)；8.50(1H，dd)；8.65(1H，d)ppm。
以类似于实施例19步骤6的方法，将外-3-(6-氯吡啶-3-基)-内-3-甲氧基-8-(N-羰基-叔丁氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷转化为外-3-(6-氯吡啶-3-基)-内-3-甲氧基-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物32)，黄色油；1H NMR(CDCl3)δ1.95-2.15(8H，m)；2.35(3H，s)；2.95(3H，s)；3.25(2H，m)；7.30(1H，d)；7.65(1H，dd)；8.40(1H，d)ppm。
实施例20本实施例说明外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-(四唑-5-基)-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物34)的制备在搅拌下，将外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(由实施例1步骤3制备，0.50g)溶于在密封玻璃容器中的含叠氮化钠(0.13g)和氯化铵(0.05g，催化剂)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)中，110℃加热43小时，减压蒸发反应混合物，用氯化铵水溶液处理残留物，乙酸乙酯提取(2×10ml)，硫酸镁干燥，减压蒸发，得到无色树胶状物。经制备厚层色谱分离(硅胶，乙酸)，得到所需产物，为无色固体，0.13g，mp221-222℃(分解)。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(4H，m)；1.75(1H，m)；2.10(2H，d)；2.85(2H，q)；3.25(2H，d)；3.45(2H，m)；7.80(1H，m)；8.25(1H，m)；8.40(1H，m)ppm。分子离子372。
实施例21本实施例说明外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物35)的制备步骤1在氮气氛和搅拌下，将外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-氰基-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(实施例1步骤3制备，0.10g)溶于羟胺盐酸盐(0.15g)和叔丁醇钾(0.28g)在叔丁醇(2ml)中的混合物中。混合物加热至90-100℃，20小时，冷却，减压蒸发，残留物用氯化铵水溶液处理。将产物提取进乙酸乙酯(2×10ml)，硫酸镁干燥，减压蒸发，得到无色油。经制备厚层色谱分离(硅胶，乙醚)，得到内-3-(3-偕胺肟亚胺基)-外-3-(5-氯吡啶-3-基)-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物36)，为无色泡沫状固体，0.050g，mp167-169℃。
步骤2在搅拌下，将步骤1的产物(0.050g)溶于含乙酸酐(0.018g)的甲苯(干燥，2ml)中。80℃下加热混合物0.5小时，然后，在110℃下加热11小时。减压蒸发混合物，经制备厚层色谱(硅胶，乙醚)分离残留物，得到标题产物，为无色固体，0.026g，mp106-108℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.50(2H，q)；1.75(2H，m)；2.40(2H，dd)；2.55(3H，s)；2.85(2H，q)；3.15(2H，dd)；3.40(2H，m)；7.35(1H，t)；8.40(1H，m)；8.50(1H，m)ppm。
实施例22本实施例说明内-3-氨基-8-(乙氧甲酰基)-外-3-(5-氯吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物37)的制备步骤1将8-(乙氧甲酰基)-外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-氰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(以例如WO 96/37494的方法制备，6.6g)溶于含水(10ml)的浓硫酸(40ml)中，于50℃下搅拌24小时。另外浓硫酸(20ml)，混合物于50℃再加热7小时。将反应混合物倒入水(500ml)中，用氢氧化钠水溶液碱化，用乙酸乙酯(200ml)和叔丁基甲基醚(200ml)提取产物。合并提取液，硫酸镁干燥，减压蒸发，得到内-8-(乙氧甲酰基)-3-甲酰胺基-外-3-(5-氯吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物38)，为无色固体，2.65g。样品从乙酸乙酯中重结晶，得无色固体，mp220.0-222.5℃。
步骤2将步骤1的产物(0.10g)加到在水(2ml)和1，4-二氧六环(2ml)中的氢氧化锂(0.072g)溶液中，于40℃下搅拌混合物。溴(0.096g)一次加入混合物中，于40℃下搅拌混合物1小时。减压蒸发挥发物，将黄色残留物提取入乙醇(5ml)。减压蒸发乙醇溶液，得到黄色半固体，用热乙酸乙酯(10ml)提取。减压蒸发提取物，得黄色油。经制备厚层色谱分离(硅胶，乙酸乙酯)，得所需产物，为浅黄色，0.036g。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t)；1.80(2H，d)；1.95-2.15(2H，m)；2.20-2.45(4H，m)；4.20(2H，q)；4.30(2H，m)；7.55(1H，t)；8.40(1H，d)；8.50(1H，d)ppm。
实施例23本实施例说明8-(羰基乙氧基)-外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-N-甲酰胺基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物39)的制备。
内-3-氨基-8-(乙氧甲酰基)-外-3-(5-氯吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1.00g)和甲酸(10ml，98％)被搅拌和加热回流5小时。减压蒸除过量的甲酸，残留物用甲苯处理(2×50ml)，每次在减压下蒸除残留的甲酸。残留物经硅胶柱以乙酸乙酯洗脱，再经制备厚层色谱(碱性氧化铝，乙酸乙酯)分离，得到所需产物，为无色固体，0.19g，mp186.5-188.5℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t)；2.0-2.80(8H，m)；4.15(2H，q)；4.45(2H，m)；6.75(1H，m)；7.65(1H，t)；8.15(1H，d)；8.40(1H，d)ppm。
实施例24本实施例说明8-(乙氧甲酰基)-外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-异氰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物40)的制备将8-(乙氧甲酰基)-外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-N-甲酰胺基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.15g)溶于含三乙胺(0.5ml)的二氯甲烷(10ml)中，搅拌混合物冷至0℃。滴加氧氯化磷(0.5ml)并于0℃搅拌混合物3小时。减压蒸发混合物，残留物用碳酸氢钠水溶液处理，将产物提取入乙酸乙酯(2×10ml)，合并有机提取液，硫酸镁干燥，减压蒸发，得到棕色树胶状物。经制备厚层色谱分离(硅胶，乙酸乙酯)，得到所需的产物，0.12g，无色树胶状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t)；2.10-2.50(8H，m)；4.20(2H，q)；4.50(2H，m)；7.75(1H，t)；8.55(2H，t)ppm。
实施例25本实施例说明8-(乙氧甲酰基)-外-3-(5-氯吡啶-3-基)-内-3-硝基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物41)的制备步骤1含水(9ml)的乙腈(90ml)在玻璃反应器中搅拌，冷却至-10℃并用氮气吹扫。用氮气稀释的氟慢慢鼓入混合物，其速度为每分钟5ml氟，鼓0.5小时后向溶液中加氟化钠(5.0g)。于-5℃搅拌混合物10分钟，冷至-15℃，加在二氯甲烷(8ml)中的内-3-氨基-8-乙酯基-外-3-(5-氯吡啶-3-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.5g)并搅拌混合物10分钟。将反应混合物倒入水(500ml)中，用碳酸氢钠碱化和用二氯甲烷提取(3×20ml)。合并提取液，水洗，硫酸镁干燥和减压蒸发。残留物经制备厚层色谱分离(硅胶；10％甲醇的乙酸乙酯)，得到8-(乙氧甲酰基)-外-3-(5-氯吡啶-3-基-1-氧化物)-内-3-硝基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(化合物42)，为无色固体，0.11g，mp217℃(分解)。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)；1.70(2H，m)；2.00(2H，m)；2.40(2H，m)；3.45(2H，d)；4.15(2H，m)；4.45(2H，m)；7.30(1H，t)；8.20(1H，d)；8.25(1H，d)ppm。
步骤2在搅拌下，将步骤1的产物(0.050g)溶于氯仿(2ml)中，并加三氯化磷(0.2ml)。在密封的玻璃容器中于60℃加热混合物2小时，冷至室温，用氯仿(5ml)提取。用碳酸钠水溶液处理，分出有机相，硫酸镁干燥，减压蒸发，得到标题化合物，0.039g油。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)；1.70(2H，m)；2.00(2H，m)；2.45(2H，m)；3.55(2H，m)；4.15(2H，q)；4.45(2H，m)；7.70(1H，t)；8.45(1H，m)；8.50(1H，m)ppm。分子离子339。
实施例26本实施例说明乳油组合物，它是一种通过用水稀释容易转变成适宜喷雾的液体制剂的组合物。
乳油具有以下组成％重量化合物1号 25.5SYNPERONIC NP 132.5十二烷基苯磺酸钙2.5AROMASOL H70实施例27本实施例说明可湿性粉剂组合物，它是一种通过用水稀释容易转变成适宜喷雾的液体制剂的组合物，可湿性粉剂具有以下组成％重量化合物13号25.0二氧化硅25.0木质素磺酸钠5.0硫酸月桂酯钠2.0高岭土43.0
实施例28本实施例说明一种粉剂，它可以被直接施用于植物或其它表面，含有1％(重量计)的化合物25和99％的滑石粉。
实施例29本实施例说明一种浓液剂，它适合与石蜡族稀释剂混合后通过超低容量技术来施用。
％重量化合物29号90.0SOLVESSO 20010.0实施例30本实施例说明一种胶囊悬浮剂，它通过用水稀释容易转变成一种适宜作为含水喷雾施用的制剂。
％重量化合物43号10.0烷基苯溶剂(如AROMASOL H)5.0甲苯二异氰酸酯3.0乙二胺2.0聚乙烯醇2.0膨润土1.5多糖(如KELTPOL) 0.1水76.4实施例31直接使用的颗粒剂％重量化合物4号0.5SOLVESSO 200 0.2乙氧基化壬基酚(如Synperonic NP8) 0.1碳酸钙颗粒(0.3～0.7mm) 99.2
实施例32一种水基悬浮剂％重量化合物8号5.0高岭土 15.0木质素磺酸钠 3.0乙氧化壬基酚(如Synperonic NP 8)1.5丙二醇 10.0膨润土 2.0多糖(如Keltrol)0.1杀细菌剂(如Proxel，Proxel是注册商标) 0.1水 63.3实施例33本实施例说明一种水分散性颗粒剂。
％重量化合物20号 5二氧化硅 5木质素磺酸钠 10二辛基硫代丁二酸钠 5乙酸钠 10蒙脱石粉 65实施例34本实施例说明通式(I)化合物的杀虫特性。通式(I)化合物的活性通过不同的害物来测定。各害物用含500ppm的液体组合物处理，除非另加说明，均以化合物的重量计。各组合物通过下法制备，先把化合物溶解在丙酮和乙醇(50∶50)的混合物中，再用含有0.05％(重量计)，以商品名SYNPERONIC NP8出售的湿润剂的水稀释该溶液，直至液体组合物含有所需的化合物浓度。SYNPERONIC是注册商标。
对于各种相关害物所采用的试验程序基本相同，包括将一些害物支撑在介质上，介质通过是基质，寄主植物，或饲喂害物的饲料，然后用组合物处理一种或2种介质和害物。然后在一定时间，通常是在处理后2-5天内评价害物的死亡率。
下面显示了对桃蚜(Myzus persicae)的试验结果。结果用设计为A，B或C的死亡率的等级来表示，其中C表示死亡率低于40％，B表示死亡率为40-79％和A表示死亡率80-100％；“-”表示该化合物未被试验，或未见有意义的结果。在本试验中，用蚜虫侵染大白菜叶，再用试验组合物喷雾被侵染的叶面，3天后测定死亡率。化合物1，2，3，5，6，8，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19，20，21，23，24，28，37和40给出的死亡率范围为A；而表III的化合物4，5和7～10给出的死亡率范围为A或B。
另外，对二斑叶螨(Tetranychus urticae)的类似试验中，化合物2，3，5，8，14，18，21，26，28，33和40给出的死亡率范围为A。
说明书中使用的通式列于下。
权利要求
1.通式(I)的化合物
其中Ar为任意选择取代的苯基或5或6元的杂环体系，它们含有1～3个分别选自氮，氧和硫原子的杂原子，在环中毗邻的原子之间至少有一个不饱和键(双键)，所说的杂环可与苯环任意选择稠合，其中如果有取代基，它们选自卤原子，氰基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，卤烷基，卤烯基，烷硫基和烷基胺基；R为氢或氰基或选自烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳基烷基，烯基，芳烯基，炔基，烷氧羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烯氧羰基，芳烷氧羰基，芳氧羰基，杂环基烷基，氨基甲酰基，二硫代羧基或XR3(此处X代表氧或基团NR4)的基团，条件是当R为烯基，芳烯基或炔基时，所说的基团没有与通式(I)的环中氮直接相连的不饱和碳原子；R3和R4各自为氢，烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，烯基，芳烯基，炔基，杂环基烷基，烷氧羰基或羧酸的酰基；R，R3和R4的烷基部分含有1～15个碳原子，并可被1个或多个选自卤素，氰基，羧基，羧酸的酰基，氨基甲酰基，烷氧羰基，烷氧基，亚烷基二氧基，羟基，硝基，胺基，酰胺基，烷基羰基氨基甲酰基和膦酰基的取代基任意选择取代；R，R3和R4的芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，烯基，芳烯基，炔基，烷氧羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烯氧羰基，芳烷氧羰基，芳氧羰基，杂环基烷基，氨基甲酰基，二硫代羧基部分含有1～15个碳原子，并可用1个或多个选自卤素，氰基，羧基，羧酸的酰基，氨基甲酰基，烷氧羰基，烷氧基，亚烷基二氧基，羟基，硝基，卤烷基，烷基，胺基，酰胺基，烷基羰基氨基甲酰基和膦酰基的取代基任意选择取代；R1为氢，羟基，烷基，烷氧基，胺基，硝基，异氰酸根合基，酰胺基，羟烷基，任意选择取代的杂芳基，烷氧烷基，卤烷基，卤羟基烷基，芳烷氧烷基，酰氧烷基，偕胺肟基，磺酰基氧烷基，胺基烷基，烷氧羰胺基，酰胺基烷基，氰基烷基，亚胺基，甲酰基，酰基或羧酸或其酯或酰胺，或是可被卤素，烷氧基，环烷基，任意选择取代的芳基，任意选择取代的杂芳基或氰基任意选择取代的烯基或炔基；或由此衍生的酸加成盐，季铵盐或N-氧化物。
2.根据权利要求1的通式(I)化合物，其中Ar为苯基，吡啶基，哒嗪基或吡嗪基，所有这些基团都可用卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C2-4烯基，C2-4炔基或氰基任意选择取代。
3.根据权利要求1或2的通式(I)化合物，其中R为C1-4烷基苯基，C2-4卤烷基(其α-碳是未被取代的)或C1-4烷氧羰基。
4.根据权利要求1，2或3的通式(I)化合物，其中R1是C2-4烯基或C2-4炔基，每种取代基可任意选择地被卤素、烷氧基、环烷基、苯基(任意地被卤素取代)、吡啶基(任意地被卤素取代)或氰基取代。
5.一种含有有效杀虫、杀螨或杀线虫剂量的通式(I)化合物和适当的载体或稀释剂的杀虫，杀螨或杀线虫组合物。
6.一种消灭或防治在一地点的害虫，害螨或线虫的方法，该方法包括用有效量的根据权利要求1的化合物或根据权利要求5的组合物处理害物或害物的地点。
7.根据权利要求6的方法，其中害物是生长的植物上的害虫。
8.通式(I)化合物的制备方法，该方法包括a)转化通式(II)化合物中的氰基成为R1基；
b)以R1基置换通式(II)化合物中的氰基；
c)通式(VIII)化合物
与通式ArHal化合物(其中Hal为卤素)与适当的锂化物反应所得的产物反应，生成其中R1为羟基的通式(I)化合物。
全文摘要
本发明涉及通式(Ⅰ)的化合物,其中Ar是可任意选择取代的苯基或5或6元杂环体系,它含有分别选自氮,氧和硫原子的1－3个杂原子,并在环中毗邻的原子之间至少有一个不饱和键(双键),所说的杂环可任意选择稠合于苯环,其中,如果有取代基,可选自卤原子,氰基,烷基,烯基,炔基,烷氧基,卤烷基,卤烯基,烷疏基和烷胶基;R为氢或氰基或一个选自烷基,芳基,杂芳基,芳烷基,杂芳烷基,烯基,芳烯基,炔基,烷氧羰基,烷基磺酰基,芳基磺酰基,烯氧基羰基,芳烷氧基羰基,芳氧基羰基,杂环基烷基,氨基甲酰基,二硫代羧基或XR
文档编号A01N47/18GK1245498SQ9718152
公开日2000年2月23日 申请日期1997年10月30日 优先权日1996年11月26日
发明者C·J·乌尔希, T·刘易斯, R·L·森利, R·萨尔蒙, C·R·A·戈德弗雷, C·I·布赖特维尔 申请人:曾尼卡有限公司