专利名称：3－[(1,2,3,4－四氢异喹啉－2－基)甲基]－8－氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物,其制备方 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式(Ⅰ)表示的化合物
其中R1,R2和R3相互独立，各自表示氢或卤原子或羟基，(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，R4表示氢或卤素原子或(C1-C4)烷基，2-甲氧基乙氧基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷基甲氧基或苯甲氧基，或者R3和R4一起形成亚甲二氧基，当Z表示一个氧原子或两个氢原子，以及当Z表示氧原子时R表示乙氧基，或者R表示任选地由一个或多个卤原子或(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基或氨基取代的苯基。
本发明化合物可以两种不等同的几何异构体的形式存在，即α异构体即内型异构体；β异构体即外型异构体。在被称为“椅式”构象的哌啶环构象中，α异构体中的连接两个杂环的CH2基处于直立键位置；β异构体中的连接两个杂环的CH2基处于平伏键位置。本发明化合物既可以碱形式存在，也可以酸加成盐的形式存在。
特别优选的化合物为通式中R4表示烷氧基以及R表示任选取代的苯基的化合物。
根据本发明，通式(Ⅰ)化合物可按下列流程表示的方法制备。
根据流程1，式(Ⅱ)3-氧代-8-氮杂杂环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯与硫内鎓盐，例如三甲基氧化锍盐、在惰性溶剂，例如二甲亚砜中，在0到40℃的温度下反应。
使得到的式(Ⅲ)环氧化物通过与Lewis酸，例如三氟化硼醚合物，在惰性溶剂，例如甲苯，在0到40℃的温度下反应，转化成式(Ⅳ)醛。
然后通过使式(Ⅳ)醛与混合的碱金属氢化物，例如氢硼化钠，在脂族醇，例如甲醇中，在0到20℃的温度下反应，还原形成式(Ⅴ)醇。
然后将通式(Ⅴ)醇的羟基转化成易变基团W，例如转化成甲苯磺酸酯基，三氟乙磺酸酯基，或卤代基，得到通式(Ⅵ)化合物。将其与通式(Ⅶ)的1,2,3,4-四氢异喹啉，其中R1,R2,R3和R4定义如上，在非质子传递溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺中，在碱，例如碳酸钾的存在下，在20到100℃的温度下反应，得到通式(Ⅰa)化合物，该化合物为其中Z表示氧原子，R表示乙氧基的通式(Ⅰ)化合物。
如果需要，在该方法的这个阶段，可通过硅胶柱层析或盐酸盐的微分结晶分离所得到的两种异构体。
为了制备其中R表示任选地被取代的苯基的通式(Ⅰ)化合物，可按已知方法，例如与浓硫酸反应使通式(Ⅰa)化合物脱保护，得到通式(Ⅷ)胺，使其与通式(Ⅸ)酰基氯，其中R定义如上，在氯化了的溶剂，如二氯甲烷中，在碱，如三乙胺的存在下，在20到40℃的温度下反应。
该反应得到了通式(Ⅰb)化合物，该化合物为其中Z表示氧原子，R表示任选地被取代的苯基的通式(Ⅰ)化合物。
如果需要，通过与混合的碱金属氢化物，例如氢化锂铝，在醚溶剂，例如四氢呋喃中，在0到60℃的温度下反应，可还原通式(Ⅰb)化合物，得到其中Z表示两个氢原子的通式(Ⅰc)化合物。作为一种方案，还原的通式(Ⅰb)化合物可通过使通式(Ⅷ)胺与通式(Ⅹ)卤化物，其中R定义如上，在非质子溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺中，在碱如碳酸钾存在下，在20到100℃的温度下反应而直接得到。
式(Ⅱ)3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯可从市场上得到。
按与J.Med.Chem.(1987),30,2208所述类似的方法可制备通式(Ⅶ)的取代的1,2,3,4-四氢异喹啉。
根据流程2，式(Ⅺ)8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷3-甲酸乙酯与预先由三甲基铝制备的氨化二甲基铝和其中R1,R2,R3及R4定义如上的通式(Ⅶ)1,2,3,4-四氢异喹啉，在惰性溶剂，例如甲苯中，在0到100℃的温度下进行反应。
得到通式(Ⅻ)化合物，使其与混合的碱金属氢化物，例如氢化锂铝，在醚类溶剂，例如四氢呋喃中，在0到60℃的温度下反应，得到通式(Ⅰd)化合物，该化合物为其中Z表示两个氢原子而R表示未取代的苯基的通式(Ⅰ)化合物。
如果需要，可通过，例如催化氢化而使该化合物脱苄基，得到通式(Ⅷ)的胺，然后按流程1所述处理该胺。
流程2
按与J.Med.Chem.(1994),37,2831所述相似的方式可制备式(Ⅺ)8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯。
下列的实施例将说明一些本发明化合物的制备。所得化合物的结构由元素微量分析和IR及NMR谱证实。
实施例标题中圆括号内的数码与下文表1第1栏中的数码对应。
在化合物名称中，连字号“-”为词的组成部分，线“_”仅作为线断裂，如果不在线断裂处，应将其除去而不应用正常的连字号或空格代替。实施例1(化合物No.1)(外)-3-〔(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯盐酸盐1.1.螺(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,2′-环氧乙烷)-8-甲酸乙酯将20g氢化钠在油中的60％悬浮液用戊烷洗涤，得到12g(0.5mol)氢化钠，将其悬浮在400ml二甲亚砜，在其中分批加入107g(0.486mol)碘化三甲基氧化锍，并将该混合物在室温下搅拌2小时。
然后滴加60g(0.3mol)3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，并在室温下继续搅拌24小时。将该混合物倒入1升水中，并每次用300ml乙醚萃取3次。将有机相用硫酸钠干燥并过滤，减压蒸除溶剂，得到39.4g淡黄色油状产物，该产物可原样用于以下步骤。1.2.3-甲酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯将400ml甲苯和7.4g(0.052mol)三氟化硼醚合物加入一个1升三颈圆底烧瓶中，接着滴加溶于100ml甲苯中的22g(0.104mol)螺(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,2′-环氧乙烷)-8-甲酸乙酯溶液，在室温下继续搅拌15分钟。
将混合物倒入200ml冰水中，沉降后分出有机相，而水相用二氯甲烷萃取两次。将有机相合并，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂。
用二氯甲烷/甲醇(100/0到98/2)混合物洗脱，得到α和β构型的两种醛的混合物。
所得到的14.45g产物，是α/β异构体为3/7的混合物，无色油状物，可原样用于以下步骤。1.3.3-(羟甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯在一个500ml圆底烧瓶中，将14.45g(0.0683mol)3-甲酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯(α/β比为3/7的混合物)溶于150ml甲醇中。将该溶液用盐，水和冰的混合物冷却至0℃，分批加入2.59g(0.0683mol)氢硼化钠，将该混合物在0到5℃之间搅拌1小时30分。
加入50ml水水解该混合物，减压蒸除甲醇，再加入50ml水，该混合物每次用300ml二氯甲烷萃取三次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到14.6g产物，该产物可原样用于以下步骤。1.4.3-[[[(4-甲苯基)磺酰基]氧]甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯将14.6g 3-(羟甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯溶于25ml吡啶，加入一个250ml的三颈圆底烧瓶中，将该混合物用盐，水和冰的混合物冷却至0℃，在45分钟内滴加14.36g(0.0753mol)甲苯磺酰氯在45ml吡啶中的溶液，然后该混合物首先在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌24小时。
将该混合物倒入600ml水中，每次用200ml乙酸乙酯萃取三次，有机相用100ml 1N盐酸，然后用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂。
将得到的粗产品通过硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇以100/0至97/3的比例混合的混合物洗脱，得到20.3g甲苯磺酸酯，该产物可原样用于以下步骤。1.5.(外)-3-〔(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯盐酸盐在氩气氛下的三颈圆底烧瓶中，加入1.33g(0.01摩尔)1,2,3,4-四氢异喹啉，3.67g(0.01摩尔)3-[[[(4-甲苯基)磺酰基]氧]甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，1.52g(0.011摩尔)硫酸钾和20ml N,N-二甲基甲酰胺，将该混合物在100℃加热2小时30分钟。
将该混合物冷却至室温，倒入150ml冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤，减压蒸除溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷与甲醇以100/0至98/2比例混合的混合物洗脱，得到1.5g α/β异构体为3/7的混合物。
将该混合物溶于30ml乙酸乙酯，加入46ml(0.0046摩尔)0.1N盐酸在2-丙醇中的溶液，减压蒸除溶剂，其残留物在乙酸乙酯和2-丙醇的混合物中重结晶。
最终得到0.7克黄白色固体状盐酸盐(纯β异构体)。
熔点219-223℃实施例2(化合物No.5)(外)-8-苯甲酰基-3-〔(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐。2.1.(外)-3-〔(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷将1.35g(0.0037摩尔)(外)-3-〔(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯盐酸盐溶于15ml水中，滴加15ml浓硫酸，该混合物在100℃加热3小时。
将该混合物用盐，水和冰的混合物冷却至0℃，慢慢加入30％氢氧化钠溶液，并用二氯甲烷萃取该化合物。
将有机相分离，用硫酸钠干燥并过滤，减压蒸除溶剂，得到0.95克产物，该产物可原样用于以下步骤。2.2.(外)-8-苯甲酰基-3-〔(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐。
在置于氩气氛下的100ml三颈圆底烧瓶中，加入0.95克(0.0037摩尔)(外)-3-〔(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，0.62克(0.0065摩尔)三乙胺和15ml二氯甲烷，滴加0.87克(0.00615摩尔)苯甲酰氯，该混合物在室温下搅拌24小时。
将该混合物倒入50ml水中，用二氯甲烷萃取，分出有机相，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂。
通过硅胶柱层析纯化残留物，用二氯甲烷/甲醇以100/0至95/5比例混合的混合物洗脱，得到1.26g碱。
通过在1.26克(0.0035摩尔)碱在20ml乙酸乙酯中的溶液里加入35ml 0.1N盐酸在2-丙醇中的溶液制备其盐酸盐。减压蒸除溶剂，残留物用2-丙醇和乙酸乙酯的混合物重结晶，得到0.9克白色固体状化合物。
熔点251-256℃(分解)实施例3(化合物No.2)(外)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯盐酸盐在置于氩气氛下的三颈圆底烧瓶中，加入4.2克(0.0218摩尔)5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉，7.5克(0.0204摩尔)3-[[[(4-甲苯基)磺酰基]氧]甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，和在40ml N,N-二甲基甲酰胺中的3.31克(0.0239摩尔)碳酸钾中，该混合物在100℃加热3小时。
将该混合物冷却至室温，再倒入150ml冰-水中，并用乙酸乙酯萃取，分出有机相，用水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤，减压蒸除溶剂。
用硅胶柱层析纯化残留物，以100/0至95/5的比例将二氯甲烷/甲醇混合的混合物洗脱，得到4.03g为α/β异构体以3/7混合的碱。
将4.03克(0.0104摩尔)碱溶于40ml乙酸乙酯，加入104ml(0.0104摩尔)0.1N盐酸在2-丙醇中的溶液，将体积减小一半，研磨该混合物。
过滤分离固体，干燥得到1.66g白色固体状的纯β构型异构体盐酸盐。
熔点195-198℃。实施例4(化合物No.3)(内)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯盐酸盐减压浓缩上述实施例的结晶母液，在残留物中加入100ml水，然后加入30％氢氧化钠直到pH呈碱性，该混合物用二氯甲烷萃取，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤，减压蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残留物，用以100/0至98/2比例混合的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱，将α异构体(低极性)与β异构体(高极性)分离。
在0.5克(0.00129摩尔)α(内)异构体在10ml乙酸乙酯中的溶液里，加入13ml(0.0013摩尔)0.1N盐酸在2-丙醇中的溶液，减压使溶液的体积减小，直到出现结晶。
最后分离出0.35g黄白色固体状纯α(内)异构体盐酸盐。
熔点197-200℃。实施例5(化合物No.14)(外)-8-(3-乙氧基苯甲酰基)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐5.1.(外)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷采用实施例2.1所述的方法，由1克(0.00234摩尔)(外)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯得到0.74g产物，该产物原样用于以下步骤。5.2.(外)-8-(3-乙氧基苯甲酰基)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐采用实施例2.2所述的方法，由0.74克(0.00234摩尔)(外)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷和0.86克(0.00468摩尔)3-乙氧基苯甲酰氯经层析纯化后得到0.94g碱形式的化合物。
将该产物溶于20ml乙酸乙酯，加入21ml(0.0021摩尔)0.1N盐酸在2-丙醇中的溶液，减压使溶液体积减少一半，研磨该混合物，放置结晶，最后分离得到0.68克(0.00136摩尔)黄白色固体。
熔点188-190℃实施例6(化合物No.15)(内)-8-(3-乙氧基苯甲酰基)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐6 1.(内)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷采用实施例2.1所述的方法，由0.55克(0.0013摩尔)(内)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯盐酸盐，得到0.41g产物，该产物原样用于以下步骤。6.2.(外)-8-(3-乙氧基苯甲酰基)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐采用实施例2.2所述方法，由0.41克(0.00129摩尔)(内)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷和0.48克(0.00258摩尔)3-乙氧基苯甲酰氯经层析纯化后得到0.5克碱形式的化合物。
将0.克(0.00108摩尔)碱溶于10ml乙酸乙酯，加入11ml(0.0011摩尔)0.1N盐酸在2-丙醇中的溶液，减压使溶液的体积减小一半，研磨混合物，放置结晶，最后得到0.37克(0.00074摩尔)黄白色固体。
熔点188-190℃。实施例7(化合物No.9)(外)-8-苯甲酰基-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐采用实施例2.2所述的方法，由1.1克(0.0035摩尔)(外)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷和0.85克(0.006摩尔)苯甲酰氯经层析纯化后得到1.3g碱形式的化合物。
将0.5克(0.0012摩尔)上述碱溶于10ml乙酸乙酯，加入12ml(0.0012摩尔)0.1N盐酸在2-丙醇中的溶液，减压使溶液的体积减小一半，研磨混合物，放置结晶，最后得到0.41克(0.0009摩尔)黄白色固体。
熔点222-227℃(分解)。实施例8(化合物No.44)(外)-8-(苯甲基)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐将0.8克(0.0019摩尔)(外)-8-苯甲酰基-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷加入0.09克(0.0023摩尔)氢化锂铝在100ml四氢呋喃中的悬浮液，将混合物冷却至0℃并在此温度下搅拌3小时。
用1ml 10％氢氧化钠水解过量的氢化物，该混合物用30ml四氢呋喃稀释，加入数克硫酸钠，过滤除去不溶物，减压蒸除溶剂，通过硅胶柱层析纯化残留物，用以98/2至90/10比例混合的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱，分离到0.1克(0.000246摩尔)碱形式的化合物。
将该化合物溶于10ml乙酸乙酯，加入6ml 0.1N盐酸在2-丙醇中的溶液，减压蒸除溶剂，加入1ml 2-丙醇和2.5ml乙酸乙酯。最后得到0.06克黄白色固体状二盐酸盐。
熔点221-224℃。实施例9(化合物No.35)(外)-3-〔(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷二-(E)-丁-2-烯二酸盐9.1.(外)-5-甲氧基-2-〔〔8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基〕羰基〕-1,2,3,4-四氢异喹啉。
氩气氛下，在500ml三颈圆底烧瓶中，加入50ml甲苯，慢慢加入20.2ml(40.35毫摩尔)三甲基铝(2M在庚烷中的溶液)，将该混合物冷却至0℃。滴加溶于50ml甲苯的6.7克(41.1毫摩尔)5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉溶液，将此混合物加热至50℃，在该温度下放置几分钟后，加入7.8g(28.5毫摩尔)8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯，并将此混合物加热回流4小时。
将该混合物用冰，盐和水的混合物冷却至0℃，慢慢加入30ml水使之水解，过滤除去不溶物，滤液用水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。
通过硅胶柱层析纯化残留物，用以100/0至92/8比例混合的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱，得到10.89克橙黄色油状化合物。9.2.(外)-3-〔(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷二-(E)-丁-2-烯二酸盐氩气氛下，在250ml三颈圆底烧瓶中加入悬浮在70ml四氢呋喃中的1.6克(41.8毫摩尔)氢化锂铝，将该混合物冷却至0℃，滴加溶于30ml四氢呋喃中的10.89克(27.9毫摩尔)(外)-5-甲氧基-2-[[8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉，将混合物恢复至室温，继续搅拌4小时。
将该混合物冷却至0℃，用水和30％氢氧化钠水溶液水解过量的氢化物，过滤除去固体物质，同时用四氢呋喃洗涤，减压浓缩其滤液，得到10.5克黄色油状产物。
将该产物溶于100ml乙醇，加入溶于100ml乙醇中的6.5克(55.8毫摩尔)富马酸，将该混合物浓缩至约80ml，放置结晶。
最终分离出13.64克白色固体状化合物。
熔点197-200℃。实施例10(化合物No.8)(外)-8-(4-甲基苯甲酰基)-3-〔(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐10.1.(外)-3-〔(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷将5克(8.21毫摩尔)(外)-3-〔(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷二-(E)-丁-2-烯二酸酯溶于水，加入30％氢氧化钠水溶液，该混合物每次用100ml二氯甲烷萃取三次，有机相用硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到3.1克碱形式的化合物。
将该化合物悬浮在100ml乙醇中，加入1克10％含钯的炭，将该混合物在parr提取器中氢化，压力为约0.32兆帕，温度约40℃，时间为10小时。过滤除去催化剂，减压浓缩滤液，得到2.35克化合物，该产物可原样用于以下步骤。10.2.(外)-8-(4-甲基苯甲酰基)-3-〔(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐采用实施例2.2所述的方法，由1.43克(5毫摩尔)(外)-3-〔(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷和1.16克(7.5毫摩尔)4-甲基苯甲酰氯，经硅胶柱层析纯化后，得到1.5克(3.7毫摩尔)碱形式的化合物。
将0.3克(0.74毫摩尔)该碱溶于10ml乙酸乙酯，加入7.5ml(0.75毫摩尔)0.1N盐酸在2-丙醇中的溶液，减压使溶液的体积减小一半，研磨混合物，放置结晶。
最终分离得到0.21克盐酸盐。
熔点237-240℃。实施例11(化合物No.36)(外)-3-〔(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-〔(4-甲基苯基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷二-(E)-丁-2-烯二酸盐氩气氛下，将0.17克(4.45毫摩尔)氢化锂铝悬浮在20ml四氢呋喃中的溶液，加入100ml三颈圆底烧瓶中，将该混合物冷却至0℃，滴加溶于10ml四氢呋喃的1.2克(2.97毫摩尔)碱形式的(外)-8-(4-甲基苯甲酰基)-3-〔(5-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，将此混合物加热回流4小时。
将该混合物冷却至0℃，通过加入水和30％氢氧化钠水溶液破坏过量的氢化物，过滤除去不溶物质，同时用四氢呋喃洗涤，减压浓缩残留物。通过硅胶柱层析纯化残留物，用以98/2至85/15的比例混合的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱，得到0.9克碱形式的化合物。
将该碱溶于10ml乙醇，加入溶于50ml乙醇的0.54克(4.6毫摩尔)富马酸溶液，减压蒸除溶剂，其残留物在乙醇中重结晶。
得到0.9克白色固体状富马酸盐。
熔点188-190.5℃。实施例12(化合物No.42)(外)-3-〔5-(1-甲基乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷二-(E)-丁-2-烯二酸盐12.1.(外)-5-(1-甲基乙氧基)-2-[[8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉采用实施例9.1所述的方法，由4.58克(23.8毫摩尔)5-(1-甲基乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉和4.15克(15.2毫摩尔)8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯，得到6.2克橙色油状化合物。12.2.(外)-3-〔5-(1-甲基乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷二-(E)-丁-2-烯二酸盐采用实施例9.2所述的方法，由1.15克(30.2毫摩尔)氢化锂铝和6.3克(15.1毫摩尔)(外)-5-(1-甲基乙氧基)-2-[[8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉，得到6.05克黄色油状化合物。
将0.9克(2.22毫摩尔)该产物溶于50ml乙醇，加入溶于200ml乙醇中的0.51克(4.44毫摩尔)富马酸，减压蒸除溶剂，残留物在乙醇中重结晶。
分离得到0.6克白色固体状二富马酸盐。
熔点203-205.5℃。实施例13(化合物No.43)(外)-3-〔5-(1-甲基乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基]-8-〔(4-甲苯基)甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷二-(E)-丁-2-烯二酸盐13.1.(外)-3-〔5-(1-甲基乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷采用实施例10.1所述的方法，由4.8克(11.9毫摩尔)碱形式的(外)-3-〔5-(1-甲基乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基]-8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷经用1.35克10％含钯的炭进行催化氢化，得到2.7克化合物，该产物可原样用于以下步骤。13.2.(外)-3-〔5-(1-甲基乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基]-8-〔(4-甲苯基)甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷二-(E)-丁-2-烯二酸盐在氩气氛下，在100ml圆底烧瓶中加入2.6克(8.27毫摩尔)(外)-3-〔5-(1-甲基乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，1.85克(10毫摩尔)苄基溴，1.52克(11毫摩尔)碳酸钾和35ml N,N-二甲基甲酰胺，将该混合物在50℃加热1小时。
还加入1.52克(11毫摩尔)碳酸钾，在50℃下再加热8小时30分。
将混合物冷却至室温，倒入100ml冰水中，每次用100ml乙酸乙酯萃取三次，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤，减压蒸除溶剂。
通过硅胶柱层析纯化残留物，用以97/3至85/15的比例混合的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。
得到2.25克碱，将其溶于100ml乙醇，加入溶于150ml乙醇中的1.25克(10.8毫摩尔)富马酸溶液，减压蒸除溶剂，残留物在乙醇中重结晶。
分离得到1.45克的白色固体状二富马酸盐。
熔点188-190.5℃。实施例14(化合物No.18)(外)-8-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐14.1.(外)-5,8-二甲氧基-2-[[8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉在氩气氛下，15.3ml(30.6毫摩尔)2M三乙基铝在己烷中的溶液和30ml甲苯加入三颈圆底烧瓶中，接着滴加溶于80ml甲苯中的4.06克(21毫摩尔)5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉溶液，将该混合物加热至50℃，滴加溶于30ml甲苯中的5.2克(20.4毫摩尔)8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸甲酯溶液，将该混合物加热回流8小时。用100ml水水解该混合物，过滤除去沉淀，其沉淀用乙酸乙酯冲洗，有机相用硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。
得到9.83克油状产物，其产物用硅胶柱层析纯化，用98/2比例混合的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。
得到5.5克黄色油状化合物，该产物可原样用于以下步骤。14.2.(外)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷在氩气氛下，在500ml三颈圆底烧瓶中加入80ml无水四氢呋喃，加入1克(26毫摩尔)氢化锂铝，将该悬浮液冷却至0℃，滴加溶于20ml四氢呋喃中的5.5克(13毫摩尔)(外)-5,8-二甲氧基-2-[[8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉溶液，该混合物加热回流8小时。
混合物用冰浴冷却，用1N氢氧化钠水溶液水解，过滤分离不溶物，用乙酸乙酯冲洗，滤液用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸除溶剂。
得到5.28克黄色油状化合物，该产物可原样用于以下步骤。14.3.(外)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷在200ml的Parr瓶中加入溶于50ml乙醇中的2.33克(5.73毫摩尔)(外)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷溶液，然后在氩气氛下加入1.2克10％含钯的炭，并在室温及约0.35兆帕的压力下，进行氢化。
过滤除去催化剂，减压蒸发溶剂，得到1.71克黄色油状化合物，该产物可原样用于以下步骤。14.4.(外)-8-(3,4-二氯苯甲酰基)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐在置于氩气氛下的三颈圆底烧瓶中加入1.7克(5.62毫摩尔)(外)-3-〔(5,8-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)甲基〕-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，1ml三乙胺和50ml二氯甲烷，在其中滴加2.35克(11.24毫摩尔)溶于5ml二氯甲烷中的3,4-二氯苯甲酰氯溶液，并在室温下将此混合物搅拌48小时。
加入冰-水，用二氯甲烷萃取混合物，有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析纯化残留物，用以100/0至95/5比例混合的二氯甲烷和甲醇混合物洗脱。
得到1.66g碱，将其溶于乙酸乙酯，加入32.7ml 0.1N盐酸在2-丙醇中的溶液，减压蒸除溶剂，其残留物在含几毫升乙醇的乙酸乙酯中重结晶。得到1.35克盐酸盐。
熔点190-191℃。
下表列出了本发明某些化合物的化学结构和物理性质。在“R4”栏中，“C3H5”指的是环丙基，“C5H9”指的是环戊基而“C6H11”指的是环己基。
在“R4”和“R”栏中，术语“C6H5”,“C6H4”,“C6H3”和“C6H2”分别指的是未取代，单取代，双取代和三取代的苯基，如果必要的话，它们之前可有取代基的指示，取代基之前又可有位置的指示。在“Isom”栏中，“α”表示化合物的内相对构型而“β”表示外相对构型。
在“Salt”栏，“-”指的是碱形式的化合物，“HCl”指的是盐酸盐，“2HCl”指的是二盐酸盐，“fum”指的是富马酸盐，“2fum”指的是二富马酸盐而“Mes.”指的是甲磺酸盐水合物。在“F.(℃)”栏中，“ed”指的是熔点时分解；(A)和(B)指的是相同化合物的两种不同晶形。
表
下面对本发明化合物进行一系列药理学实验，以证明它们作为治疗活性物质的价值。对D2-型多巴胺受体亲和力的研究使用这些化合物替代在大鼠纹状体D2受体上结合有特殊标记配体，螺哌酮(spiperone)(下文称“[H3]螺哌酮”，由Briley and Langer.，在Eur.J.Pharmacol.(1978),50,283中做过描述)。
所用的动物为150克至250克的雄性Sprague-Dawley鼠。断头处死后，取出脑并切下纹状体。使用PolytronTM研磨器在50份含氯化钠(120mM)，氯化钾(5mM)pH值为7.4的50nM Tris-HCl缓冲液(即每5ml缓冲液中含100ng新鲜组织)中研磨组织。将匀化的组织在4℃洗涤两次，每次以40,000xg的速度离心10分钟并将其沉淀物再悬浮于新的冷却缓冲液中。最后，将最终的沉淀物悬浮于相同体积的缓冲液中，并加入抗坏血酸(最终浓度0.1％)和帕吉林(pargyline)(最终浓度10μM)。然后将该混合物在37℃培养10分钟。
在有无待试验化合物的存在下，通过将最终体积为1ml的含放射标记物(0.25nM)的100μl膜悬浮液在37℃培养20分钟测定[3H]螺哌酮(New Englnd Naclear，比活性为20-40毫居里/毫摩尔)的结合。在浓度为10微摩尔的氟哌啶醇存在下测定非特异性结合。培养结束后，用Whatman GF/BTM过滤器过滤回收膜，该过滤器用两份5ml冷缓冲液洗涤。在闪烁液中提取过滤器，并用效率为50到60％的液体闪烁照相测量放射性。对于每个试验的化合物，结果用IC50表示，即按图解法或数学法计算的抑制50％[3H]螺哌酮结合的浓度。
对于本发明化合物，IC50值为0.01到10微摩尔。对le noyau caude de boeuf中D3多巴胺受体亲和性的研究基本上按Schoemaker H在Eur.J.Pharmacol.(1993),242,R1-R2所述，对这些化合物进行体外研究，研究了它们对由noyaucaude de boeuf膜制剂得到的D3多巴胺受体的亲和性。
在实验的当天，将贮存在-80℃的noyau eaude de boeuf(Collect Organe,Paris,Frence)解冻并在4℃在10份缓冲液(10毫摩尔，Tris,1毫摩尔EDTA,25℃时pH7.5)中使用PolytronTM(positiou5,30S)匀化。将匀化物以2500克离心1分钟(SorvallTM离心机，装有SS34转子)。取出上清液，以35,000克离心，沉积物通过用1O份缓冲液再悬浮，匀化及离心而被洗涤，将最终的沉积物悬浮在10份缓冲液中并在37℃预培养10分钟。
将匀化液以35,000离心15分钟，沉积物悬浮于培养缓冲液中(50毫摩尔HEPES,1毫摩尔EDTA,50微摩尔8-羟基喹啉，0.005％抗坏血酸，25℃时pH7.5)。使每ml中含100mh原始组织。
在有或无待试验化合物的情况下，将膜悬浮液(150μl)在23℃在试管中培养60分钟，其中在最终体积为1ml的培养缓冲液中含0.8纳摩尔[3H]7-OH-DPAT(比活性120-160居里/毫摩尔，AmershamTM),0.2微摩尔吡唑咀(Zolpidem)盐酸盐和1mg牛血清白蛋白。使用由牛血清白蛋白(0.1％)预处理30分钟的Whatman GF/CTM滤器在BrandelHarvester M-48TM上过滤而终止培养。用4ml各反应介质的缓冲液(50毫摩尔Tris,120毫摩尔NaCl,5毫摩尔KCl,25℃时pH7.4)预稀释后，这些试管用4ml该缓冲液清洗两次。
将过滤器切碎，在120℃的烘箱中干燥10分钟，采用液体闪烁分光计测定保留在过滤器上的放射性。在1微摩尔多巴胺存在下测定非特异性结合。
计算各浓度的试验化合物对[3H]7-OH-DPAT特异结合的百分抑制率，然后测定IC50，即抑制50％这种特异结合的浓度。
本发明化合物的IC50值为0.005微摩尔到10微摩尔。5-HT1A-型5-羟色胺受体亲和性的研究使用这些化合物替代在大鼠海马体5-HT1A受体上结合的特殊标记配体，[3H]-8-羟基-2-二-n-丙氨基四氢萘(下文称“[3H]-8-OH-DPAT”,Gozlan et al.,Nature(1983),305,140描述过)。
所用的动物为160到200g的雄性Sprague-Dawley鼠。断头处死后，取出脑并切下海马体。使用Ultra-Turrax PolytronTM机在10份用盐酸调节pH值为7.4的50毫摩尔Tris缓冲液(即每ml缓冲液中含100mg新鲜组织)中以最大速度的一半研磨组织30秒钟。将匀化的组织在4℃洗涤两次，每次以48,000xg离心并将其沉淀物再悬浮于新的冷却的缓冲液中。最后，将最终的沉淀物悬浮于缓冲液中，使用浓度为每ml缓冲液含50mg原始组织50毫摩尔。然后将混合物在37℃培养10分钟。
通过在含10微摩尔帕吉林和3微摩尔帕罗西汀的最终体积为250μl的缓冲液中培养50μl膜悬浮液，测定与[3H]8-OH-DPAT(1nM)的结合。在37℃培养15分钟后，用Whatman GF/BTM过滤器过滤回收这些膜，该过滤器用每份5ml冷的缓冲液洗涤三次。在闪烁液中提取过滤器，采用液体闪烁照相测量放射性。[3H]8-OH-DPAT的特异结合定义为保留在过滤器上放射性的量，它可与10微摩尔5-羟色胺共同培养抑制。[3H]-8-OH-DPAT的浓度为1纳摩尔时，特异结合表示过滤器总回收放射性的90％。
测定了各浓度待试验化合物与[3H]8-OH-DPAT结合的抑制百分率，然后测定了CI50浓度，即抑制50％结合的浓度。
对于本发明化合物，IC50值为0.001到10微摩尔。5-HT2-型5-羟色胺受体亲的性的研究本发明化合物也进行了在大鼠大脑皮层5-羟色胺(5-HT2)受体上替代螺哌酮结合的体个研究。
在该试验中，取出鼠的大脑，解剖皮层，将其在0℃在10份每升含50毫摩尔Tris/HCl缓冲液(pH=7.4),120毫摩尔氯化钠和5毫摩尔氯化钾的混合物中匀化。将匀化的混合物以40,000xg离心10分钟，重复二次然后回收沉积物，将其悬浮于相同的缓冲混合物中而进行洗涤，将其再匀化及离心。最后，将最终的沉积物以每1ml缓冲液含100mg湿组织的浓度稀释于相同的缓冲混合物中。
然后在10微摩尔/升帕吉林存在下将组织在37℃预培养10分钟，接着在浓度为0.3纳摩尔/升[3H]螺哌酮(比活性每毫摩尔15到30居里)和待试验化合物的存在下，在37℃培养20分钟。然后用WhatmanGF/BTM过滤器过滤收集膜并将其用5ml冷缓冲液洗涤两次。采用液体闪烁照相测量过滤器上保留的放射性。
为了评估化合物的活性，建立了[3H]螺哌酮特异结合百分抑制率与替代药物浓度的曲线。IC50浓度，即抑制50％特异结合的浓度，可用图解法测定。
特异结合定义为被100微摩尔/升5-HT替代的结合。
本发明化合物的IC50浓度为0.030-10微摩尔。
用本发明化合物进行的体外试验结果显示它们中的一些化合物对D2和D3型多巴胺受体和对5-HT1A-和5-HT2型5-羟色胺受体具有强的亲和性，为混合型配体。
其他化合物对D3型从巴胺受体具有强亲和性，对D2型多巴胺受体和5-HT1A和5-HT2型5-羟色胺受体有弱的亲和性，因此是选择性和特异性配体。选择性由IC50(D2)/IC50(D3)比表示，在1到60之间，由IC50(5-HT1A)/IC50(D3)表示的特异性是在1到30之间。
本发明化合物进一步进行体内药理试验。在大鼠体内由D-安非他明诱导的机能亢进抑制的研究注射D-安非他明(2mg/kg)30分钟后，立即将动物放入活动笼后，该笼中通入两束距地面以上2cm的垂直光柱，对鼠的机能亢进作20分钟的记录。自动记录光柱的切断。
注射D-安非他明前30分钟，以0.3、1、3和6mg/kg的剂量腹膜内注射试验化合物，测定有效剂量ED50即使机能亢进减少50％的剂量。
活性最强的化合物的ED50值为1mg/kg。诱发大鼠强直的研究按Worms P.和Lloyd K.G．在Pharameol.Ther.(1979),5,445-450中所述的四柱法研究大鼠的强直。
将大鼠的每个爪放在高2.5cm，直径1.2cm的柱子上，两个对侧的柱子的距离为8cm，两个同侧的柱子的距离为13cm。
如果大鼠的四爪在柱子上的时间超过10秒，则认为处于强直状态。以1、3、10、30和60mg/kg的剂量腹膜内注射待试验化合物后1小时、2小时和4小时时进行最长2分钟的强直期测量。化合物具有很低的强直活性，或者说在试验剂量下缺乏这种活性。
这些试验的结果说明本发明化合物可用于精神病，特别是精神分裂症(缺损型和产生型)与由安定药引起的急性或慢性锥体束外综合症的治疗，用于各种形式的焦虑，惊恐发作，恐怖，强迫性疾病的治疗，用于各种形式的抑制，包括精神抑制的治疗，用于酗酒或戒酒产生的疾病，性行为疾病，饮食疾病的治疗和用于偏头痛的治疗。
最后，它们可以任何适于口服或胃肠外给药的形式存在，它们可与任何合适的赋形剂合并，它们的剂量范围为每天1到1000毫克。
权利要求
1．一种满足下述通式(Ⅰ)的，呈碱形式或酸加成盐形式的，纯几何异构体或这样一些异构体混合物形式的化合物
其中R1,R2和R3相互独立，各自表示氢或卤素原子或羟基，(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，R4表示氢或卤素原子或(C1-C4)烷基，2-甲氧基乙氧基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C6)环烷基甲氧基或苯甲氧基，或者R3和R4一起形成亚甲二氧基，当Z表示一个氧原子或两个氢原子，以及当Z表示氧原子时R表示乙氧基，或者R表示任选地由一个或多个卤素原子或(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基或氨基取代的苯基。
2．根据权利要求1的化合物，其特征在于R4表示烷氧基而R表示任选地取代的苯基。
3．制备权利要求1化合物的方法，其特征在于，按第一种实施方案，使3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯与硫内鎓盐反应，得到下述化学式(Ⅲ)环氧化物
通过Lewis酸作用将其转化成下述化学式(Ⅳ)醛
接着通过混合的碱金属氢化物作用，将该醛还原成下述化学式(Ⅴ)醇
然后将该醇的羟基转化成易变基团W，得到下述通式(Ⅵ)化合物
其与其中R1,R2,R3和R4如权利要求1定义的下述通式(Ⅶ)1,2,3,4-四氢异喹啉反应
得到通式(Ⅰa)化合物
该化合物相应于其中Z表示氧原子而R表示乙氧基的通式(Ⅰ)化合物，如果需要可分离成两个异构体，以及，为了制备其中R表示任选地取代的苯基的通式(Ⅰ)化合物，将通式(Ⅰa)化合物脱保护，得到通式(Ⅷ)化合物
将其与其中R如权利要求1的定义通式(Ⅸ)酰氯反应
得到通式(Ⅰb)化合物
该化合物相应于其中Z表示氧原子而R表示任选地取代的苯基的式(Ⅰ)化合物，以及，如果需要，通过混合的碱金属氢化物作用可将该化合物还原成下述通式(Ⅰc)化合物
其中Z表示两个氢原子，或者，作为一种实施方式，通过通式(Ⅷ)胺与通式(Ⅹ)卤化物
其中R如权利要求1定义，反应直接制备通式(Ⅰb)还原化合物，或者，按照第二种实施方案，使8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸乙酯与预先由三甲基铝制备的氨化二甲基铝和定义如上的通式(Ⅶ)1,2,3,4-四氢异喹啉反应，得到下述通式(Ⅻ)化合物
通过混合的碱金属氢化物作用，将该化合物还原，得到下述通式(Ⅰd)化合物
该化合物相应于其中Z表示两个氢原子而R表示未取代的苯基的通式(Ⅰ)化合物，如果需要，可将该化合物脱苄基，得到通式(Ⅷ)胺并可按本方法的第一种实施方案中所述的处理该胺。
4．医药产品，其特征在于它由权利要求1的化合物组成。
5．药物组合物，其特征在于它含有权利要求1的化合物，与赋形剂。
全文摘要
相应于通式(Ⅰ)化合物,其中R
文档编号C07D491/20GK1216046SQ97193750
公开日1999年5月5日 申请日期1997年4月10日 优先权日1996年4月12日
发明者M·瑟维林, B·马拉鲍特, P·乔治, J·P·梅尔莱 申请人:合成实验室公司