专利名称：新的羧酸衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的羧酸衍生物及其制备方法和应用。
内皮素是由21个氨基酸组成的肽，它通过血管内皮合成并释放。内皮素以三种同工型ET-1、ET-2和ET-3形式存在。在下文中，“内皮素”或“ET”表示一种或所有同工型的内皮素。内皮素是一种有效的血管收缩剂并对血管紧张性(der GefBtonus)有较强的作用。据知这种血管收缩作用是通过内皮素与其受体结合产生的(自然，332,1988,411-415；FEBS Letters,231,1988,440-444和生物化学和生物物理学研究通讯，154,1988,868-875)。
内皮素的增加或异常释放对外周、肾和脑血管产生长时间的血管收缩作用，可导致疾病。据文献报道在高血压、急性心肌损伤、肺高血压、雷诺氏病、动脉硬化和呼吸道哮喘患者中发现内皮素血浆水平的升高(日本高血压杂志，12,(1989),79；J.Vascular Med.Biology 2,(1990)207；美国化学会志264,(1990)2868)。
因此，特异性抑制内皮素与受体结合的物质，也能拮抗各种上述的内皮素生理作用，因而是有价值的药物。
我们发现某些羧酸衍生物是内皮素受体的良好抑制剂。
本发明涉及式Ⅰ的羧酸衍生物
其中R是四唑、腈、COOH基团或可被水解为COOH的基团，并且其他的取代基具有如下含义R2是氢、羟基、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基，或者如下所示CR2与CR12相连形成5或6元环；X 是氮或CR12，其中R12是氢或C1-C5烷基，或者CR12与CR2或CR3一起形成5或6元亚烷基或亚链烯基环，该环可被一个或多个
C1-C4烷基取代，并且在各种情况下，亚烷基可被氧、硫、-NH或-N C1-C4烷基替换；Y 是氮或次甲基；R3是氢、羟基、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-NH-O-C1-C4烷基、C1-C4烷硫基；或者如下所示CR3与CR12相连形成5或6元环；R4和R5(可以相同或不同)是苯基或萘基，它们各自可被一个或多个下述的基团取代卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4烷基氨基或C1-C4二烷基氨基；或苯基或萘基，它们可在邻位通过直链键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子或者是SO2-、NH-、或N-烷基相互相连，或C3-C7环烷基；R6是氢、C1-C8烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基或C3-C8环烷基，所述这些基团各自可被下述基团取代一次或多次卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷氧基、C3-C6链烯氧基、C1-C4炔氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧羰基、C3-C8烷羰基烷基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、苯基或苯氧基，或者被卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基取代一次或多次，例如一次至三次的苯基或者苯氧基；是苯基或萘基，它们各自可被下述的取代基取代一次或多次卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、亚甲二氧基(dioxomethylen)或亚乙二氧基(dioxoethylen)；是含有一至三个氮原子和/或一个硫或氧原子的五或六元芳香杂环系，所述环系可带有一至四个卤素原子和/或一至两个下述的取代基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、苯基、苯氧基、苯甲酰基(phenylcarbonyl)，
其中苯基还可以带有一至五个卤素原子和/或一至三个下述取代基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基；Z 是硫或氧。
式Ⅰ化合物或制备它们的中间体，如式Ⅱ和Ⅳ可带有一个或多个非对称的取代碳原子。这些化合物可以纯对映体或纯非对映体或者它们的混合物形式存在。优选采用对映体纯化合物作为活性物质。
本发明还涉及上述羧酸衍生物用于生产药物，尤其是产生内皮受体抑制剂的用途。
其中Z是硫或氧的通式Ⅳ化合物(包括对映体纯形式的)可按照P44 36 951.8中描述的方法制备。
其中取代基具有通式Ⅰ中上述定义的本发明化合物可例如通过将其中取代基具有上述定义的通式Ⅳ的羧酸衍生物与通式Ⅴ化合物反应，
其中R13是卤素或R14-SO2-，其中R14可以是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基。该反应优选在加有碱的惰性溶剂或稀释剂中在室温至溶剂沸点的温度范围内进行，所述碱用以脱去中间体Ⅳ的质子。
这类溶剂或稀释剂的实例是脂族、脂环族或芳族烃，它们可以是氯代的，如己烷、环己烷、石油醚、石脑油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷、三氯乙烷，醚类如异丙基醚、丁基醚、甲基叔丁基醚、环氧丙烷、二氧六环和四氢呋喃，腈类如乙腈和丙腈，酰胺类如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，亚砜和砜类如二甲亚砜和环丁砜。
式Ⅴ化合物是公知的，它们可购得或可按照常规方法制备。
可使用的碱是碱金属或碱土金属氢化物如氢化钠、氢化钾或氢化钙，碳酸盐如碱金属碳酸盐(如碳酸钠或碳酸钾)，碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，有机金属化合物如丁基锂，或者碱金属氨基化物如二异丙基氨基锂。
式Ⅰ化合物可从相应的羧酸，即从其中R是COOH的式Ⅰ化合物开始制备，首先将其以常规方法转化为活性形式，如酰卤、酸酐或imidazolide形式，然后将其与合适的羟基化合物HOR8反应。该反应可在常规溶剂中进行并通常需加入碱，其中上述的碱是适用的。这两步也可简化，如使羧酸在脱水剂如碳二亚胺的存在下作用于羟基化合物。
此外，式Ⅰ化合物也可从相应的羧酸盐开始制备，所述羧酸盐中R是COR1并且R1是OM，其中M可以是碱金属阳离子或等当量的(dasquivalent)碱土金属阳离子。这些盐可与许多其中A是常规的亲核离去基团的式R1-A的化合物反应，所述离去基团是例如卤素(如氯、溴、碘)或者未取代的或被卤素、烷基或卤代烷基取代的芳基或烷基磺酰基，如甲苯磺酰基或甲磺酰基，或是其他的等当量离去基团。带有反应性取代基A的式R1-A化合物是公知的或可方便地经验知识获得。该反应可在常规溶剂中进行，有益地是在加入碱的条件下进行，其中上述的碱是适用的。
式Ⅰ中的基团R可有很大变化。R是例如，基团
其中R1具有下述含义a)氢；b)Succinylimidoxy；c)通过氮原子连接的5元芳香杂环，如吡咯基、吡唑基、咪唑基或三唑基，它们可带有一个或两个卤原子或者一个或两个C1-C4烷基或者一个或两个C1-C4烷氧基。d)R1还可以是基团
其中k可假设为0、1和2的值，p可假设为1、2、3和4的值，并且R7是C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基或未取代的或可被一个或多个如，一至三个下述基团取代的苯基卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、巯基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基；e)R19还可以是基团OR8，其中R8是氢、碱金属阳离子(如锂、钠、钾)或碱土金属阳离子(如钙、镁和钡)或生理可耐受的有机铵离子(如三C1-C4烷基铵或铵离子)；C3-C8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基、环辛基；C1-C8烷基，尤其是C1-C4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基；CH2-苯基，可被一个或多个下述基团取代卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C3-C6链烯基或C3-C6炔基，该基团也可带有一至五个卤素原子；R8还可以是带有一至五个卤素原子和/或一至三个下列基团的苯基硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基；通过氮原子连接的并含有一至三个氮原子的5元芳香杂环，可带有一或两个卤素原子和/或一或两个下列基团C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、苯基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基。特别值得一提的是1-吡唑基、3-甲基-1-吡唑基、4-甲基-1-吡唑基、3,5-二甲基-1-吡唑基、3-苯基-1-吡唑基、4-苯基-1-吡唑基、4-氯-1-吡唑基、4-溴-1-吡唑基、1-咪唑基、1-苯并咪唑基、1,2,4-三唑-1-基、3-甲基-1,2,4-三唑-1-基、5-甲基-1,2,4-三唑-1-基、1-苯并三唑基、3,4-二氯咪唑-1-基；f) 还可以是基团
其中R9是上述特别的C1-C4烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C3-C8环烷基，这些基团还可带有C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和/或上述的苯基；尤其是上述的未取代或取代的苯基；g)R1是基团
其中R9具有上述含义；h)R1还可以是
其中R10和R11可以相同或不同并具有下述含义氢、C1-C7烷基、C3-C7环烷基、C3-C7链烯基、C3-C7炔基、苄基、苯基，如上所述它们是未取代或取代的，或者R10和R11一起形成C4-C7亚烷基链，该链可闭合形成环，所述环是未取代的或取代的，例如被C1-C4烷基取代，并且还可含有杂原子，如氧、硫或氮，如-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-CH2-S-(CH2)2-、-CH2-NH-(CH2)2-、-(CH2)2-N-(CH2)2-。
从生物作用的角度看，优选的式Ⅰ羧酸衍生物、其纯对映体或纯非对映体形式或者它们的混合物中的取代基具有下述含义R2是氢、羟基、N(C1-C4烷基)2、尤其是在R1中所提及的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基和卤素原子，尤其是氯、甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，或者如下所示CR2与CR12相连形成5或6元环；X 是氮或CR12，其中R12是氢或烷基，或者其中CR12与CR2或CR3一起形成5或6元亚烷基或亚链烯基环，在各种情况下，亚甲基可被氧或硫替换，如-CH2-CH2-O-、-CH=CH-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH=CH-CH2O-，尤其是氢、-CH2-CH2-O-、-CH(CH3)-CH(CH3)-O-、-C(CH3)=C(CH3)-O-、-CH=C(CH3)-O-或-C(CH3)=C(CH3)-S；Y 是氮或次甲基；R3是氢、羟基、N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基和卤素原子，尤其是氯、甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，或者如上所示CR3与CR12相连形成5或6元环； R4和R5可以相同或不同，它们是苯基或萘基，它们各自可被一个或多个，如一至三个下述的基团取代卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基；或者苯基或萘基，它们可在邻位通过直链键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子，或者是SO2、NH、或N-烷基彼此相通，或者是C3-C7环烷基；R6是上述的C1-C8烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基或C3-C8环烷基，所述这些基团各自可被下述基团取代一次或多次卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷氧基、C3-C6链烯氧基、C1-C4炔氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基羰基、羟基羰基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、未取代或取代的苯基或苯氧基，尤其是上述的；
是苯基或萘基，它们各自可被下述的取代基取代一次或多次卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基；是含有一至三个氮原子和/或一个硫或氧原子的五或六元芳香杂环系，所述环系可带有一至四个卤素原子和/或一至两个下述基团C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、苯基、苯氧基、苯甲酰基，还可以是带有一至五个卤素原子和/或一至三个下述基团的苯基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基，尤其是在R4中所述的；Z 是硫或氧。
特别优选的式Ⅰ羧酸衍生物、其对映体纯或非对映体纯形式或者它们的混合物中的取代基具有下述含义R2C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、三氟甲基或如下所述与R12相连形成5或6元环；X 是氮或CR12，其中R12是氢或烷基，或者CR12与CR2或CR3一起形成4或5元亚烷基或亚链烯基环，如-CH2-CH2-CH2-或-CH=CH-CH2-，其中在各种情况下，亚甲基可被氧或硫替换，如-CH2-CH2-O-、-CH=CH-O-,-CH2-CH2-CH2-O-、-CH=CH-CH2O-，尤其是氢、-CH2-CH2-O-、-CH(CH3)-CH(CH3)-O-、-C(CH3)=C(CH3)-O-、-CH=C(CH3)-O-或-C(CH3)=C(CH3)-S；Y 是氮或次甲基；R3是R1中提及的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或者CR3如上所示与CR12相连形成5或6元环；R4和R5可以相同或不同，它们是苯基，它们各自可被一个或多个，如一至三个下述的基团取代卤素、硝基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或者R4和R5是苯基，它们可在邻位通过直链键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子，或者是SO2、NH、或N-烷基相连；或者R4和R5是C3-C7环烷基；R6是C1-C8烷基、C3-C6链烯基或C3-C8环烷基，所述这些基团各自可被下述基团取代一次或多次卤素、巯基、羧基、羟基、硝基、氰基、C1-C4烷氧基、C3-C6链烯氧基、C1-C4烷硫基；是苯基或萘基，它们各自可被下述的取代基取代一次或多次卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基；是含有一个氮原子和/或一个硫或氧原子的五或六元芳香杂环系，所述环系可带有一至四个卤素原子和/或一至两个下述基团C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、苯基、苯氧基、苯甲酰基，还可以是带有一至五个卤素原子和/或一至三个下述基团的苯基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和/或C1-C4烷硫基；Z 是硫或氧。
下表中列出了优选化合物的实例。
表Ⅰ
<
<p>表Ⅰ
<p>本发明的化合物提供了一种新的治疗剂，可用于治疗高血压、肺动脉高血压、心肌梗塞、心绞痛、急性肾衰、肾功能低下、脑血管痉挛、脑缺血、蛛网膜下出血、偏头痛、哮喘、粥样硬化、内毒素性休克、内毒素诱发的器官衰竭、血管内凝血、血管成形术后再狭窄、良性前列腺增生或由缺血或中毒引起的高血压或肾衰，以及癌症，尤其是前列腺癌和皮肤癌。本发明还涉及式Ⅰ化合物与肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂的联合应用。RAS抑制剂公开于例如EP634175中。
本发明的联合应用还适于治疗式Ⅰ化合物本身对其就有效的疾病，尤其是用于治疗高血压和慢性心衰。
本发明的化合物在下列试验中表现出良好的效果受体结合研究使用ETA受体相比＞60％ETB克隆的人ETA受体表达CHO细胞的豚鼠小脑膜进行结合研究。膜的制备使ETA受体表达的CHO细胞在含10％胎牛血清、1％谷氨酰胺、100E/ml青霉素和0.2％链霉素的F12培养基(Gibco BRL,Gaithersbrug,MD,USA)中生长。48小时后，细胞用PBS洗涤并与含0.05％胰蛋白酶的PBS培养5分钟。然后用F12培养基中和，细胞通过于300xg离心收集。为溶解细胞，将沉淀粗粗地用溶解缓冲液(5mM tris-HCl,pH7.4,含10％甘油)洗涤，然后以107个细胞/ml溶解缓冲液浓度于4℃保温30分钟。将膜在20000xg离心10分钟，将沉淀贮存于液氮中。
将豚鼠小脑在Potter-Elvejhem匀浆器中匀浆并于1000xg差速离心10分钟，上清液于20000xg重复离心。结合分析为进行ETA和ETB结合分析，将膜以每次分析混合物为50μg蛋白的浓度悬浮在保温缓冲液(50mM Tris-HCl,pH7.4,含5mM MnCl,40μg/ml杆菌肽和0.2％BSA)中，并在有或没有试验物质的存在下与25pM[125Ⅰ-ET1(ETA受体分析)或25pM[125Ⅰ-RZ3(ETB受体分析)进行保温。用10-7M ET1测定非特异性结合。30分钟后，在Skatron磁棒收集器(Skatron,Lier,Norway)中滤过GF/B玻璃纤维滤器(Whatman,England)以分离游离的和结合的放射配体，滤液用冰冷的含0.2％BSA的tris-HCl缓冲液(pH7.4)洗涤。用Packard 2200 CA液体闪烁计数器定量滤器上收集的放射活性。用于寻找内皮素受体(A亚型)拮抗剂的体外分析系统函数该分析系统是一种基于细胞的内皮素受体分析的函数。当某些细胞用内皮素1(ET1)刺激时，它们表现出胞内钙浓度的增加。加入钙敏染料可在完整细胞中测定这种钙的增加。
从大鼠分离的1-成纤维细胞的内源性A亚型内皮素受体可通过如下加入荧光染料Fura 2-an进行测定胰蛋白酶化后，将细胞再悬浮于缓冲液A(120mMNaCl,5mM Kcl,1.5mM MgCl2,1mM CaCl2,25mM HEPES,10mM葡萄糖，pH7.4)至2×106/ml密度并与Fura20-am(2μM)、普流罗克尼F-127(0.04％)和DMSO(0.2％)在37℃在黑暗处保温30分钟。然后将细胞用缓冲液A洗涤两次并再悬浮至2×106/ml密度。
用Ex/Em 380/510于30℃连续记录2×105个细胞/ml中的荧光信号。加入试验物质，保温3分钟后，将加入ETl到细胞中，测定荧光的最大变化。采用未事先加入试验物质时细胞对ET1的反应作为对照并将此时的测定值设置为100％。体内ET拮抗剂的试验将重250-300g的雄性SD大鼠用异戊巴比妥麻醉，施行人工换气、迷走神经切断术并刺毁脑脊髓。对颈总动脉和颈静脉插导管。
对对照动脉静脉给予1μg/kg ET1使其血压明显升高，并保持相当长的时间。
在给予ETl之前5分钟，使试验动物接受静脉注射试验化合物(1mg/kg)。为测定ET-拮抗性，将试验动物的血管升高与对照动物进行比较。内皮素-1诱发小鼠“猝死”
该试验原理是通过用内皮素受体拮抗剂预处理来抑制由内皮素导致的小鼠心猝死(可能是对冠状动脉的收缩作用所致)。以5ml/kg体重的体积静脉注射10nmol/kg内皮素使动物在数分钟内死亡。
每次检测小组动物的内皮素-1的致死剂量。如果静脉给予试验物质，致死参考组的内皮素-1注射通常可在5分钟之后进行。对于其他给予方式，则该时间可延长，如果合适可达到数小时。
记录存活率和并测定24小时内或在更长的时间内使由内皮素诱发心脏死亡的动物有50％免于死亡的有效剂量(ED50)。内皮素受体拮抗剂对血管试验的函数在37℃pH7.3-7.4的Krebs-Henseleit溶液中，在开始的2g紧张力和1小时的放松之后，先用K+诱导兔颈总动脉段收缩。洗涤后，绘制内皮素剂量-作用至最大程度。
在开始绘制内皮素剂量-作用图之前15分钟，将可能的内皮素拮抗剂给予该动脉的其他制品。计算内皮素的作用对K+诱导的收缩的百分数。有效的内皮素拮抗剂使得内皮素剂量-作用曲线向右移动。
本发明的化合物可以常规方式经口服或非胃肠途径(皮下、静脉内、肌内、腹膜内)给药。也可采用蒸汽或喷雾经鼻咽给药。
剂量依赖于患者的年龄、适应症和体重以及给药方式。活性物质的每日剂量原则上口服给药时为约0.5-50mg/kg体重，非胃肠给药时为约0.1-10mg/kg体重。
新化合物可以常规固体或液体药物剂型使用，如未包衣或(膜)包衣片、胶囊、粉末剂、颗粒剂、栓剂、溶液、软膏、霜剂或喷雾剂形式。这些剂型可以常规方式生产。为此，可将活性物质与常用药物助剂，如片剂粘合剂、填充剂、防腐剂、片剂崩解剂、流动调节剂、增塑剂、润湿剂、分散剂、乳化剂、溶剂、缓释剂、抗氧剂和/或抛射剂(参见Sucher等制药技术，Thieme-Verlat,Stuttgart,1991)。以这些方式获得的剂型一般含0.1-90％(重量)活性物质。
合成实施例实施例12-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸甲酯将5g(19.6mmol)3,3-二苯基-2,3-环氧丙酸甲酯溶于50ml无水甲醇中，并在0℃加入0.1ml三氟化硼乙醚化物。将混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温再搅拌12小时。蒸除溶剂，残余物加到乙酸乙酯中，该溶液用碳酸氢钠溶液和水洗涤并经硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，剩余5.5g(88％)浅黄色油状物。
实施例22-(2,6-二甲氧基-4-嘧啶基氧)-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸甲酯将1.15g(4mmol)2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸甲酯溶于10ml二甲基甲酰胺中，加入276mg(2mmol)碳酸钾。然后加入524mg(3mmol)2,6-二甲氧基-4-氯嘧啶，并将该混合物在100℃搅拌6小时。然后用10ml水小心地水解，用柠檬酸将pH调至5，用乙酸乙酯萃取后，有机相用水洗涤，然后经硫酸镁干燥，并蒸除溶剂。油状残余物(1.9g)经硅胶色谱，得到617mg有少量杂质的油。
实施例32-(2,6-二甲氧基-4-嘧啶基氧)-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸将550mg(1.3mmol)2-(2,6-二甲氧基-4-嘧啶基氧)-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸甲酯溶于5ml二氧六环中，加入2.6ml 1N KOH，并将该混合物在100℃搅拌3小时。该溶液用300mg水稀释并用乙酸乙酯萃取除去未反应的酯。然后水相用稀盐酸调pH至1-2并用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，残余的泡沫(425mg)经MPLC纯化，得到205mg(40％)的泡沫状产物。
实施例42-(4-甲基-2-喹啉基氧)-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸甲酯将5.7mg(20mmol)2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸甲酯溶于90ml二甲基甲酰胺中，加入0.98g(22mmol)氢化钠(55％油分散液)。搅拌15分钟后，加入3.9g(22mmol)2-氯-4-甲基喹啉。将该暗红色溶液在室温搅拌过夜，然后小心地用20ml水水解，随后用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸除溶剂。残余物(8.1g)然后经硅胶色谱，得到2.6g非纯净的油状产物。
实施例52-(4-甲基-2-喹啉基氧)-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸将1.8g(4.2mmol)2-(4-甲基-2-喹啉基氧)-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸甲酯溶于25ml二氧六环中，加入8.4ml 1N KOH溶液，将该溶液在60℃搅拌20小时。该溶液用300ml水稀释并用乙酸乙酯萃取除去未反应的酯和杂质。然后水相用稀盐酸调pH至1-2并用乙酸乙酯再萃取,经硫酸镁干燥并蒸除溶剂，得到1.0g泡沫。将其溶于少量乙酸乙酯中，使其在室温放置过夜，期间分离出265mg白色结晶产物。对母液重复该过程，得到另外的166mg产物。总收率431mg=^25%]]>FP:131-133℃MS:M+=413实施例62-(2-叔丁基-6-三氟甲基-4-嘧啶基氧)-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸苄基酯将2.0g(5.5mmol)2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸苄基酯(参见P44 36 851.8)溶于20ml二甲基甲酰胺，加入0.76g(5.5mmol)碳酸钾。然后加入1.32g(5.5mmol)2-叔丁基-6-三氟甲基-4-氯嘧啶，将该混合物在室温搅拌过夜，然后在100℃搅拌5小时。为完成反应，再加入0.5g嘧啶和0.5g氢化钠并将该混合物于60℃再搅拌6小时。最后将其倾入冰水中并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，蒸除溶剂。油状残余物(3.5g)在正庚烷/乙酸乙酯(5％)中结晶。吸滤沉淀并干燥。
收率1.6g≌52％MS:M+=564实施例72-(2-叔丁基-6-三氟甲基-4-嘧啶基氧)-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸将2.0g(5.5mmol)2-(2-叔丁基-6-三氟甲基-4-嘧啶基氧)-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸苄基酯溶于250ml甲醇，加入20mg钯碳(5％)，将该化合物在氢气中在室温搅拌2小时。停止加氢后，滤过硅藻土除去催化剂，在旋转蒸发器上抽除溶剂。
收率1.0g≌98％1H-NMR(360Mhz,CHCl3,ppm)1.35(s,9H)；3.3(s,3H)；6.3(s,1H)；6.8(s,1H)；7.15-7.45(m,10H)表1中列出的混合物可以类似方式制备。实施例8采用上述结合分析方法测定下面化合物的受体结合数据。
结果示于表2。表2受体结合数据(K1值)
权利要求
1．式Ⅰ的羧酸衍生物
其中R是四唑、腈或基团
其中R1具有下述含义a)氢；b)Succinylimidoxy；c)通过氮原子连接的5元芳香杂环，如吡咯基、吡唑基、咪唑基或三唑基，它们可带有一个或两个卤原子或者一个或两个C1-C4烷基或者一个或两个C1-C4烷氧基。d)R1还可以是基团
其中k可假设为0、1和2的值，p可假设为1、2、3和4的值，并且R7是C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基或未取代的或可被一个或多个如，一至三个下述基团取代的苯基卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、巯基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基；e)R1还可以是基团OR8，其中R8是氢、碱金属阳离子如锂、钠、钾或碱土金属阳离子如钙、镁和钡或生理可耐受的有机铵离子如三C1-C4烷基铵(tertires C1-C4-Alkyl-ammonium)或铵离子；C3-C8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基、环辛基；C1-C8烷基，尤其是C1-C4烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；CH2-苯基，可被一个或多个下述基团取代卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、C3-C6链烯基或C3-C6炔基，该基团也可带有一至五个卤素原子；R8还可以是带有一至五个卤素原子和/或一至三个下列基团的苯基硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基；通过氮原子连接的并含有一至三个氮原子的5元芳香杂环，可带有一或两个卤素原子和/或一或两个下列基团C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、苯基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基，特别值得一提的是1-吡唑基、3-甲基-1-吡唑基、4-甲基-1-吡唑基、3,5-二-甲基-1-吡唑基、3-苯基-1-吡唑基、4-苯基-1-吡唑基、4-氯-1-吡唑基、4-溴-1-吡唑基、1-咪唑基、1-苯并咪唑基、1,2,4-三唑-1-基、3-甲基-1,2,4-三唑-1-基、5-甲基-1,2,4-三唑-1-基、1-苯并三唑基、3,4-二氯-1-咪唑基；f) 还可以是基团
其中R9是例如尤其是上述的C1-C4烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C3-C8环烷基，这些基团还可带有上述的C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和/或苯基；未取代或取代的苯基，尤其是上述的；g)R1是基团
其中R9具有上述含义；h)R1还可以是
其中R10和R11可以相同或不同并具有下述含义氢、C1-C7烷基、C3-C7环烷基、C3-C7链烯基、C3-C7炔基、苄基、苯基，如上所述它们是未取代或取代的，或者R10和R11一起形成C4-C7亚烷基链，该链可闭合形成环，所述环是未取代的或取代的，例如被C1-C4烷基取代，并且还可含有杂原子，如氧、硫或氮，如-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-CH2-S-(CH2)2-、-CH2-NH-(CH2)2-、-(CH2)2-N-(CH2)2-；其他的取代基具有下述含义R2是氢、羟基、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基，或者CR2与CR12如下所示相连形成5或6元环；X 是氮或CR12，其中CR12是氢或C1-C5烷基，或者CR12与CR2或CR3一起形成5或6元亚烷基或亚链烯基环，该环可被一个或两个C1-C4烷基取代，并且在各种情况下，亚甲基可被氧、硫、-NH或-N C1-C4烷基替换；Y 是氮或次甲基；R3是氢、羟基、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-NH-O-C1-C4烷基、C1-C4烷硫基；或者如上所示CR3与CR12相连形成5或6元环；R4和R5(可以相同或不同)是苯基或萘基，它们各自可被一个或多个下述的基团取代卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4烷基氨基或C1-C4二烷基氨基；或苯基或萘基，它们可在邻位通过直链键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子，或者是SO2-、NH-、或N-烷基彼此相连，或C3-C7环烷基；R6是氢、C1-C8烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基或C3-C8环烷基，所述这些基团各自可被下述基团取代一次或多次卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4烷氧基、C3-C6链烯氧基、C1-C4炔氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧羰基、C3-C8烷羰基烷基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、苯基或苯氧基，或者被卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基取代一次至多次，例如一次至三次的苯基或苯氧基；是苯基或萘基，它们各自可被下述的取代基取代一次或多次卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、亚甲二氧基(Dioxomethylene)或亚乙二氧基(Dioxoethylene)；是含有一至三个氮原子和/或一个硫或氧原子的五或六元芳香杂环系，所述环系可带有一至四个卤素原子和/或一至两个下述的取代基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、苯基、苯氧基、苯甲酰基，还可以是带有一至五个卤素原子和/或一至三个下述取代基的苯基C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基；Z 是硫或氧。
2．权利要求1的羧酸衍生物，其特征在于，R是COOH。
3．前述任一项权利要求的羧酸衍生物，其特征在于，基团R4和R5中所至少一个是苯基。
4．权利要求3的羧酸衍生物，其特征在于，的R4和R5都是苯基。
5．权利要求3的羧酸衍生物，其特征在于，R6是未取代的或被OH或C1-C4烷氧基取代的C1-C8烷基、并且Z是O。
6．前述任一项权利要求的羧酸衍生物，其特征在于，X是CH。
7．前述任一项权利要求的羧酸衍生物，其特征在于，基团X、Y中的至少一个是氮(N)。
8．前述任一项权利要求的羧酸衍生物，其特征在于基团R2、R3中的至少一个是C1-C4烷基。
9．权利要求1-8任一项的化合物用于生产治疗高血压、肺动脉高血压、急性和慢性肾衰、慢性心衰、脑缺血、血管成形术后再狭窄、前列腺癌的药物的应用。
10．权利要求1-8任一项的化合物与肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂联合应用的用途。
全文摘要
式Ⅰ的羧酸衍生物,其中的基团具有说明书所述含义,还描述了这些化合物的制备方法和它们作为药物的用途。
文档编号C07D215/227GK1216042SQ97193737
公开日1999年5月5日 申请日期1997年4月4日 优先权日1996年4月12日
发明者W·安贝格, A·克林, D·克林格, H·里谢尔斯, E·鲍曼, L·翁格尔, M·拉沙克, S·赫根勒德尔, S·舒尔特 申请人:Basf公司