专利名称：新的羧酸衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的羧酸衍生物及其制备方法和应用。
内皮素是由21个氨基酸组成的肽，它通过血管内皮合成并释放。内皮素以三种同工型ET-1、ET-2和ET-3形式存在。在下文中，“内皮素”或“ET”表示一种或所有同工型的内皮素。内皮素是一种有效的血管收缩剂并对血管紧张性有较强的作用。据知这种血管收缩作用是通过内皮素与其受体结合产生的(自然，332,1988,411-415；FEBSLetters,231,440-444,1988和生物化学和生物物理学研究通讯，154,868-875,1988)。
内皮素的增加或异常释放对外周、肾和脑血管产生长时间的血管收缩作用，可导致疾病。据文献报道内皮素与多种疾病有关，这疾病包括高血压、心肌梗塞、心衰、肾衰、肺动脉性高血压、雷诺氏综合症、脑血管痉挛、动脉粥样硬化、中风、良性前列腺增生和哮喘(日本高血压杂志，12,79(1989)；J.Vascular Med.Biology2,207(1990)；美国化学会志264,2868(1990)；自然344,11(1990)；新英格兰医学杂志322,205(1989)；新英格兰医学杂志328,1732(1993)；Nephron66,373(1994)；Strake25,904(1994)；自然265,759(1993)；J.Mo1.Cell.Cardiol.27,A234(1995)；癌症研究56,663(1996))。
因此，特异性抑制内皮素与受体结合的物质也应能拮抗各种上述的内皮素生理作用，因而是有价值的药物。
申请号为P44 36 851.8的德国专利申请描述了作为内皮素受体拮抗剂的下述化合物
我们发现某些羧酸衍生物是内皮素受体的良好抑制剂，同时这些化合物具有相对较低的血浆结合性。
本发明涉及式Ⅰ的羧酸衍生物
其中R是甲酰基、四唑、腈、COOH或可被水解为COOH的基团，并且其他的取代基具有如下含义R2是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基，X是氮或CR14，其中CR14是氢或C1-C5烷基，或者CR14与CR3一起形成5或6元亚烷基或亚链烯基环，该环可被一或两个C1-C4烷基取代，并且在各种情况下，亚烷基可被氧、硫、-NH或-NC1-C4烷基替换；R3是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-NH-O-C1-C4烷基、C1-C4烷硫基；或者如上所示CR3与CR14相连形成5或6元环；R4和R5(可以相同或不同)是苯基或萘基，它们各自可被一个或多个下述的基团取代卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4烷基氨基或C1-C4二烷基氨基；或苯基或萘基，它们可在邻位通过直链键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基，氧或硫原子或者SO2-,NH-，或N-烷基相互相连或C3-C7环烷基；R6是C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基，所述这些基团各自可被下述基团取代一次或多次羟基、巯基、羧基、
其中Ry和Rz彼此独立地是氢或C1-C5烷基；磺酰基、氰基、胍基；Z是硫或氧。
式Ⅰ化合物或制备它们的中间体，如式Ⅳ和Ⅵ可具有一个或多个非对称的取代碳原子。这些化合物可以纯对映体或纯非对映体或者它们的混合物形式存在。优选采用对映体纯化合物作为活性物质。
本发明还涉及上述羧酸衍生物用于生产药物，尤其是生产内皮素受体抑制剂的用途。
本发明的化合物由环氧化物Ⅳ开始制备，该环氧化物可以常规方式制备，如在J.March的高等有机化学，第2版，1983，第862和750描述的由酮Ⅱ或链烯Ⅲ制备
通式Ⅵ的羧酸衍生物可通过将通式Ⅳ的环氧化物，如R=ROOR10,与通式Ⅴ的醇或硫醇，其中R6和Z具有如权利要求1中所述含义，反应来制备。
为此，将通式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物以约1∶1-1∶7的摩尔比，优选1-3摩尔当量，加热到50-200℃，优选80-150℃。
R6中其他功能基团在与式Ⅳ的化合物反应之前应以常规方式加以保护；例如醇可以乙酸乙酯形式加以保护，二醇可以醛缩二醇形式加以保护，羧基可以酯形式加以保护。保护基可在式Ⅵ与Ⅶ化合物反应后除去。
反应可在有稀释剂的存在下发生。为此，可使用所有对反应试剂惰性的溶剂。
这类溶剂或稀释剂的实例是水、脂族、脂环族和芳族烃，它们可以是氯代的，如己烷、环己烷、石油醚、石脑油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷、三氯乙烷，醚类如异丙基醚、丁基醚、甲基叔丁基醚、环氧丙烷、二氧六环和四氢呋喃，酮类如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮和甲基异丁基酮，腈类如乙腈和丙腈，醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇和乙二醇，酯类如乙酸乙酯和乙酸戊酯，酰胺类如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，亚砜和砜类如二甲亚砜和环丁砜，碱如吡啶、N-甲基吡咯烷酮、环脲如1,3-二甲基-2-咪唑烷酮和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮。
该反应优选在0℃至溶剂或溶剂混合物沸点的温度下进行。
有催化剂存在是有益的。在此问题中适宜的催化剂是强的有机和无机酸，以及路易斯酸。它们的实例是硫酸、盐酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、三氟化硼乙醚化物和钛(Ⅳ)的醇化物。
通过以对映体纯的式Ⅳ化合物为原料并将其与式Ⅴ化合物以所述方式反应可获得对映体纯形式的通式Ⅵ化合物。
此外，如下也可获得式Ⅵ的对映体纯化合物使用适宜的对映体纯碱对式Ⅵ的外消旋体或非对映体进行传统的外消旋拆分，所述碱是例如番木鳖碱、马钱子碱、奎宁、奎尼定、Chinchonidine、Chinchonine、育亨宾、吗啡、脱氢松香胺(Dehydroabietylamin)、麻黄碱(-)和(+)、脱氧麻黄碱(+)和(-)、苏-2-氨基-1-(对硝基苯基)-1,3-丙二醇(+),(-)、苏-2-(N,N-二甲氨基)-1-(对硝基苯基)-1,3-丙二醇(+)和(-)、苏-2-氨基-1-苯基-1,3-丙二醇(+)和(-)、α-甲基苄基胺(+)和(-)、α-(1-萘基)乙基胺(+)和(-)、α-(2-萘基)乙基胺(+)和(-)、氨甲基蒎酮、N,N-二甲基-1-苯基乙基胺、N-甲基-1-苯基乙基胺、4-硝基苯基乙基胺、假麻黄碱、降麻黄碱、降假麻黄碱、氨基酸衍生物、肽衍生物。
本发明的通式Ⅰ化合物可例如通过将通式Ⅵ的羧酸衍生物，其中的取代基具有所述含义，与通式Ⅶ的化合物，其中R15是卤素或R16-SO2-，其中R16可以是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基反应制备。
该反应优选在有碱加入的条件下，在一种上述惰性稀释剂中在室温至溶剂沸点的温度下进行，所述碱脱去中间体Ⅵ的质子。
式Ⅶ的化合物是公知的，它们中的一些可购得，或者它们可以常规方式制备。
可用作碱的碱金属或碱土金属氢化物是如氢化钠、氢化钾或氢化钙，碳酸盐是如碱金属碳酸盐(如碳酸钠或碳酸钾)，碱金属或碱土金属氢氧化物是如氢氧化钠或氢氧化钾，有机金属化合物是如丁基锂，或者碱金属氨基化物是如二异丙基氨基化锂或氨基化锂。
式Ⅰ化合物可从相应的羧酸，即从其中R1是羟基的式Ⅰ化合物开始制备，首先将其以常规方法转化为活性形式，如酰卤、酸酐或imidazolide形式，然后将后者与合适的羟基化合物HOR10反应。该反应可在常规溶剂中进行并通常需加入碱，其中上述的碱是适用的。这两步也可简化，如使羧酸在脱水剂如碳二亚胺的存在下作用于羟基化合物。
此外，式Ⅰ化合物也可从相应的羧酸盐开始制备，即从其中R是COR1并且R1是OM的式Ⅰ化合物开始制备，其中M可以是碱金属阳离子或等当量的碱土金属阳离子．这些盐可与许多其中A是常规的亲核离去基团的式R1-A的化合物反应，所述离去基团是例如卤素(如氯、溴、碘)或者未取代的或被卤素、烷基或卤代烷基取代的芳基或烷基磺酰基，如甲苯磺酰基或甲磺酰基，或是其他的等当量离去基团。带有反应性取代基A的式R1-A化合物是公知的或可方便地由经验知识获得。该反应可在常规溶剂中进行，有益地是在加入碱的条件下进行，其中上述的碱是适用的。
式Ⅰ中的基团R可有很大变化。R是例如，基团
其中R1具有下述含义a)氢；b)Succinylimidoxy；c)通过氮原子连接的5元芳香杂环，如吡咯基、吡唑基、咪唑基或三唑基，它们可带有一个或两个卤原子，尤其是氟和氯和/或一个或两个下述的基团C1-C4烷基如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、1-丁基、2-丁基；C1-C4卤代烷基，尤其是C1-C2卤代烷基如氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氯二氟甲基、二氯一氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基和五氟乙基；C1-C4卤代烷氧基，尤其是C1-C2卤代烷氧基如二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-1,1,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基，尤其是三氟甲氧基；C1-C4烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基，尤其是甲氧基、乙氧基和1-甲基乙氧基；C1-C4烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基、1,1-二甲基乙硫基，尤其是甲硫基和乙硫基；d)R1还可以是基团
其中m是0或1并且R7和R8可以相同或不同，具有如下含义氢，C1-C8烷基，尤其是上述的C1-C4烷基；C3-C6链烯基如2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基，尤其是2-丙烯基、2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基和3-甲基-2-戊烯基；C3-C6炔基如2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-炔基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基，优选2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基和1-甲基-2-丁炔基，尤其是2-丙炔基；C3-C8环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基、环辛基，这些烷基、环烷基、链烯基和炔基各自可带有一至五个卤素原子，尤其是氟或氯，和/或一至两个下述的基团上述的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷氧基，C3-C6链烯氧基、C3-C6链烯硫基、C3-C6炔氧基、C3-C6炔硫基，这些基团中存在的链烯基和炔基部分优选对应于上述含义；C1-C4烷基羰基，尤其是例如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、1-甲基乙基羰基、丁基羰基、1-甲基丙基羰基、2-甲基丙基羰基和1,1-二甲基乙基羰基；C1-C4烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、1-甲基乙氧基羰基、丁氧羰基、1-甲基丙氧羰基、2-甲基丙氧羰基和1,1-二甲基乙氧羰基；C3-C6链烯基羰基、C3-C6炔基羰基、C3-C6链烯氧羰基和C3-C6炔氧羰基，其中链烯基和炔基优选具有上述定义；未取代或被下述基团取代一次或多次，如一至三次的苯基卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基，如2-氟苯基、3-氟苯基、4-溴苯基、2-甲苯基、3-硝基苯基、4-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-三氟乙氧基苯基、2-甲硫基苯基、2,4-二氯苯基、2-甲氧基-3-甲基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2-硝基-5-氰基苯基和2,6-二氟苯基；二-C1-C4烷基氨基，例如尤其是二甲氨基、二丙基氨基、N-丙基-N-甲氨基、N-丙基-N-乙氨基、二异丙基氨基、N-异丙基-N-甲氨基、N-异丙基-N-乙氨基、N-异丙基-N-丙氨基；R7和R8还可以是被一个或多个，如一至三个下述基团取代的苯基卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基，尤其是上述的；或者R7和R8一起形成C4-C7亚烷基链，该链可闭合形成环，并且是未取代的或被例如C1-C4烷基所取代，该链可含有一个选自氧、硫或氮的杂原子，它们是例如-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-CH2-S-(CH2)3-、-(CH2)2-O-(CH2)3-、-NH-(CH2)3-、-CH2-NH-(CH2)2、-CH2-CH=CH-CH2-、-CH=CH-(CH2)3-；e)R1还可以是基团
其中假设k是0、1和2,p为1、2、3和4，并且R9是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基或未取代或取代的苯基，尤其是如上所述的；f)R1还可以是基团OR10，其中R10是氢、碱金属阳离子如锂、钠、钾或碱土金属阳离子如钙、镁和钡，或者环境可相容的有机铵离子如三C1-C4烷基铵(tertires C1-C4-Alkylammonium)或铵离子；上述C3-C8环烷基，它们可带有一至三个C1-C4烷基；C1-C8烷基，尤其是例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1,1-二甲基丙基、2,2-甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基，它们可带有一至五个卤素原子，尤其是氟和氯，和/或一个下述的基团C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基羰基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基羰基、苯基、苯氧基或苯甲酰基，该基团也可以是芳族基团并且该基团可带有一至五个下述基团硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基，尤其是如上所述的；上述的C1-C8烷基，该基团可带有一至五个卤素原子，尤其是氟和/或氯，t一个下述基团含一至三个氮原子的5元芳香杂环系或含一至三个氮原子和一个氧原子或一个硫原子的5元芳香杂环系，该环系可带有一至四个卤素原子和/或一至两个下述基团硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、苯基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基。尤其是1-吡唑基、3-甲基-1-吡唑基、4-甲基-1-吡唑基、3,5-二甲基-1-吡唑基、3-苯基-1-吡唑基、4-苯基-1-吡唑基、4-氯-1-吡唑基、4-溴-1-吡唑基、1-咪唑基、1-苯并咪唑基、1,2,4-三唑-1-基、3-甲基-1,2,4-三唑-1-基、5-甲基-1,2,4-三唑-1-基、1-苯并三唑基、3-异丙基异噁唑-5-基、3-甲基异噁唑-5-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、咪唑-2-基、3-乙基异噁唑-5-基、3-苯基异噁唑-5-基、3-叔丁基异噁唑-5-基；C2-C6烷基，该基团在2位带有一个下述的基团C1-C4烷氧基亚氨基、C3-C6炔氧基亚氨基、C3-C6卤代链烯氧基亚氨基或苄氧基亚氨基；C3-C6链烯基或C3-C6炔基，该基团可带有一至五个卤素原子；R10还可以是可带有一至五个卤素原子和/或一至三个下述基团的苯基硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基，尤其是如上所述的；通过氮原子连接的并含有一至三个氮原子的5元芳香杂环系，该环系可带有一或两个卤素原子和/或一或两个下列基团C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、苯基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基。特别值得一提的是1-吡唑基、3-甲基-1-吡唑基、4-甲基-1-吡唑基、3,5-二甲基-1-吡唑基、3-苯基-1-吡唑基、4-苯基-1-吡唑基、4-氯-1-吡唑基、4-溴-1-吡唑基、1-咪唑基、1-苯并咪唑基、1,2,4-三唑-1-基、3-甲基-1,2,4-三唑-1-基、5-甲基-1,2,4-三唑-1-基、1-苯并三唑基、3,4-二氯咪唑-1-基；R10还可以是基团
其中R11和R12可以相同或不同，它们是C1-C8烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C3-C8环烷基，该基团可带有一个C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和/或未取代或取代的，特别是上述的苯基；可被一个或多个，如一至三个下述基团取代的苯基卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基，尤其是上述的那些；或者R11和R12一起形成C3-C12亚烷基链，该链可带有一至三个C1-C4烷基并可含有一个选自氧、硫和氮的杂原子，特别是如R7和R8中所述的；g)还可以是基团
其中R13是C1-C4烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C3-C8环烷基，特别是上述的，这些基团还可带有上述的一个C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和/或苯基；未取代或取代的，特别是上述的苯基；h)R1是基团
其中R13具有上述含义；R还可以是四唑或腈。
从生物作用的角度看，优选的通式Ⅰ羧酸衍生物、其纯对映体或纯的非对映体或者它们的混合物中的取代基具有下述含义R2是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基和卤素原子(尤其是在R1中所提及的)，尤其是氯、甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；X是氮或CR14，其中R14是氢或烷基，或者其中CR14与CR3一起形成4或5元亚烷基或亚链烯基环，在各种情况下，亚甲基可被氧或硫替换，如-CH2-CH2-O-、-CH=CH-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH=CH-CH2O-，尤其是氢、-CH2-CH2-O-、-CH(CH3)-CH(CH3)-O-、-C(CH3)=C(CH3)-O-、-CH=C(CH3)-O-或-C(CH3)=C(CH3)-S；R3是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基和卤素原子(尤其是在R1中所提及的)，尤其是氯、甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，或者如上所示与R14相连形成5或6元环；R4和R5是苯基或萘基，它们各自可被一个或多个，如一至三个下述的基团取代卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基氨基、二C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基；苯基或萘基，它们可在邻位通过直链键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子，或者是SO2-,NH-，或N-烷基彼此相连，或者是C3-C7环烷基；R6是C1-C4烷基、C3-C5链烯基，所述这些基团各自可被下述基团取代一次或两次羟基、巯基、羧基、氰基；Z是硫或氧。
特别优选的式Ⅰ羧酸衍生物、其纯对映体或纯的非对映体或者它们的混合物中的取代基具有下述含义R2C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；X是氮或CR14，其中R14是氢或烷基，或者CR14与CR3一起形成4或5元亚烷基环或亚链烯基环，如-CH2-CH2-CH2-或-CH=CH-CH2-，其中在各种情况下，亚烷基可被氧或硫替换，如-CH2-CH2-O-、-CH=CH-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH=CH-CH2O-，尤其是氢、-CH2-CH2-O-、-CH(CH3)-CH(CH3)-O-、-C(CH3)=C(CH3)-O-、-CH=C(CH3)-O-或-C(CH3)=C(CH3)-S；R3是R1中提及的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或者如上所述与R14相连形成5或6元环；R4和R5可以相同或不同，它们是苯基并各自可被一个或多个，如一至三个下述基团取代卤素、硝基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或者R4和R5是苯基，它们可在邻位通过直链键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子，或者是SO2-,NH-，或N-烷基彼此相连；或者R4和R5是C3-C7环烷基；R6是C1-C3烷基、C3-C4链烯基或C3-C8环烷基，所述这些基团各自可被羟基取代一次或两次或者被羧基取代一次；Z是硫或氧。
本发明的化合物提供了一种新的治疗剂，可用于治疗高血压、肺动脉高血压、心肌梗塞、心绞痛、急性肾衰、肾功能低下、脑血管痉挛、脑缺血、蛛网膜下出血、偏头痛、哮喘、粥样硬化、内毒素性休克、内毒素诱发的器官衰竭、血管内凝血、血管成形术后再狭窄、良性前列腺增生或由缺血或中毒引起的高血压或肾衰，以及癌症，尤其是前列腺癌和皮肤癌。
本发明还涉及式Ⅰ化合物与肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂的联合应用。RAS抑制剂公开于例如EP634175中。
本发明的联合应用还适于治疗式Ⅰ化合物本身对其就有效的疾病，尤其是用于治疗高血压(hypertomy)和慢性心衰。
本发明的化合物在下列试验中表现出良好的效果受体结合研究使用含与ETA受体相比＞60％ETB克隆的人ETA受体表达CHO细胞和的豚鼠小脑膜进行结合研究。
膜的制备使ETA受体表达的CHO细胞在含10％胎牛血清、1％谷氨酰胺、100E/ml青霉素和0.2％链霉素的F12培养基(Gibco BRL,Gaithersbrug,MD,USA)中生长。48小时后，细胞用PBS洗涤并与含0.05％胰蛋白酶的PBS培养5分钟。然后周F12培养基中和，细胞通过于300xg离心收集。为溶解细胞，将沉淀粗粗地用溶解缓冲液(5mM tris-HCl,pH7.4，含10％甘油)洗涤，然后以107个细胞/ml溶解缓冲液浓度于4℃保温30分钟。将膜在20000xg离心10分钟，将沉淀贮存于液氮中。
将豚鼠小脑在Potter-Elvejhem匀浆器中匀浆并于1000xg差速离心10分钟，上清液于20000xg重复离心10分钟。
结合分析为进行ETA和ETB结合分析，将膜以每次分析混合物为50μg蛋白的浓度悬浮在保温缓冲液(50mM Tris-HCl,pH7.4，含5mM MnCl,40μg/ml杆菌肽和0.2％BSA)中，并在有或没有试验物质的存在下与25pM[125I]-ET1(ETA受体分析)或25pM[125I-RZ3(ETB受体分析)进行保温。用10-7M ET1测定非特异性结合。30分钟后，在Skatron细胞收集器(Skatron,Lier,Norway)中滤过GF/B玻璃纤维滤器(Whatman,England)以分离游离的和结合的放射配体，滤液用冰冷的含0.2％BSA的tris-HCl缓冲液(pH7.4)洗涤。用Packard 2200 CA液体闪烁计数器定量滤器上收集的放射活性。
用于寻找内皮素受体(A亚型)拮抗剂的体外分析系统函数该分析系统是一种基于细胞的内皮素受体分析的函数。当某些细胞用内皮素1(ET1)刺激时，它们表现出胞内钙浓度的增加。加入钙敏染料可在完整细胞中测定这种钙的增加。
从大鼠分离的1-成纤维细胞的内源性A亚型内皮素受体可通过如下加入荧光染料Fura2-an进行测定胰蛋白酶化后，将细胞再悬浮于缓冲液A(120mMNaCl,5mM Kcl,1.5mM MgCl2,1mM CaCl2,25mMHEPES,10mM葡萄糖，pH7.4)至2×106/ml密度并与Fura20-am(2μM)、普流罗克尼F-127(0.04％)和DMSO(0.2％)在37℃在黑暗处保温30分钟。然后将细胞用缓冲液A洗涤两次并再悬浮至2×106/ml密度。
用Ex/Em380/510于30℃连续记录2×105个细胞/ml中的荧光信号。加入试验物质，保温3分钟后，将加入ET1到细胞中，测定荧光的最大变化。采用未事先加入试验物质时细胞对ET1的反应作为对照并将此时的测定值设置为100％。
体内ET、拮抗剂的试验将重250-300g的雄性SD大鼠用异戊巴比妥麻醉，施行人工换气、迷走神经切断术并刺毁脑脊髓。对颈总动脉和颈静脉插导管。
对对照动脉静脉给予1μg/kg ET1使其血压明显升高，并保持相当长的时间。
在给予ET1之前5分钟，使试验动物接受静脉注射试验化合物(1mg/kg)。为测定ET-拮抗性，将试验动物的血管升高与对照动物进行比较。
内皮素-1诱发小鼠“猝死”该试验原理是通过用内皮素受体拮抗剂预处理来抑制由内皮素导致的小鼠心猝死(可能是对冠状动脉的收缩作用所致)。以5ml/kg体重的体积静脉注射10nmol/kg内皮素使动物在数分钟内死亡。
每次检测小组动物的内皮素-1的致死剂量。如果静脉给予试验物质，致死参考组的内皮素-1注射通常可在5分钟之后进行。对于其他给予方式，则该时间可延长，如果合适可达到数小时。
记录存活率和并测定24小时内或在更长的时间内使由内皮素诱发心脏死亡的动物有50％免于死亡的有效剂量(ED50)。
内皮素受体拮抗剂对血管试验的函数在37℃和pH7.3-7.4的Krebs-Henseleit溶液中，在开始的2g紧张力和1小时的放松之后，先用K+诱导兔颈总动脉段收缩。洗涤后，绘制内皮素剂量-作用至最大程度。
在开始绘制内皮素剂量-作用图之前15分钟，将可能的内皮素拮抗剂给予该动脉的其他段制品。计算内皮素的作用对K+诱导的收缩的百分数。有效的内皮素拮抗剂使得内皮素剂量-作用曲线向右移动。
本发明的化合物可以常规方式经口服或非胃肠途径(皮下、静脉内、肌内、腹膜内)给药。也可采用蒸汽或喷雾经鼻咽给药。
剂量依赖于患者的年龄、适应症和体重以及给药方式。活性物质的每日剂量原则上口服给药时为约0.5-50mg/kg体重，非胃肠给药时为约0.1-10mg/kg体重。
新化合物可以常规固体或液体药物剂型使用，如未包衣或(膜)包衣片、胶囊、粉末剂、颗粒剂、栓剂、溶液、软膏、霜剂或喷雾剂形式。这些剂型可以常规方式生产。为此，可将活性物质与常用药物助剂，如片剂粘合剂、填充剂、防腐剂、片剂崩解剂、流动调节剂、增塑剂、润湿剂、分散剂、乳化剂、溶剂、缓释剂、抗氧剂和/或抛射剂(参见Sucher等制药技术，Thieme-Verlat,Stuttgart,1991)。以这些方式获得的剂型一般含0.1-90％(重量)活性物质。
合成实施例实施例13-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-羟基-3,3-二苯基丙酸甲酯在氮气下，将7.95g(31.3mmol)3,3-二苯基-2,3-环氧丙酸甲酯溶于20ml乙醚中并冷却到0℃，加入5.87ml(31.3mmol)2-羟乙基乙酸酯(强度为50％)和3滴三氟化硼乙醚化物。除去冰浴后，将该混合物在室温搅拌2小时。
将反应溶液依次用氯化钠溶液、碳酸氢钠溶液洗涤，有机相经硫酸镁干燥并浓缩。获得12.3g浅黄色油状物，该产物无需进一步纯化即可用于反应和鉴别。
实施例23-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基氧)-3,3-二苯基丙酸甲酯在氮气下，将4g(11.1mmol)3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-羟基-3,3-二苯基丙酸甲酯溶于20ml DMF中，进入770mg(5.6mmol)K2CO3和2.24g(11.1mmol)2-甲磺酰基-4-甲氧基-6-接近嘧啶，并将该混合物在80℃搅拌2小时。随后用20ml水稀释，用30ml乙醚萃取两次，有机相经硫酸镁干燥并浓缩，残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯/环己烷纯化。得到4.8g(90％)无色油。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.10(s,3H)；2.35(s,3H)；3.50(s,3h)；3.85(s,6h)；4.00(m,2H)；4.30(m,2H)；6.00(s,1H)；6.25(s,1H)；7.20-7.50(m,10H)实施例33-(2-羟基乙氧基)-2-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基氧)-3,3-二苯基丙酸将4.8g(10mmol)3-(2-乙酰氧基乙氧基)-2-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶基氧)-3,3-二苯基丙酸甲酯溶于80ml二氧六环中，加入40m1 1NKOH，并将该混合物在90℃搅拌8小时。该溶液用50mg水稀释并用乙醚萃取。水相用10ml 1N HCl溶液中和并用乙醚萃取，将有机相干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱用环己烷/乙酸乙酯混合液纯化，并在乙醚/己烷中结晶，得到1.2g(28％)无色结晶。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.25(s,3H)；3.55(m,2H)；3.65-3.85(m,3H)；3.90(s,6H)；6.10(s,1H)；6.25(s,1H)；6.40(宽峰，1H)；7.20-7.60(m,10H)实施例43-(2-羟基-2-甲氧羰基-1,1-二苯基乙氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯将12.7g(50mmol)3,3-二苯基-2,3-环氧丙酸甲酯溶于50ml乙醚中，流入6.6g(50mmol)3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯和1ml三氟化硼乙醚化物，并将该混合物在室温搅拌18小时。蒸除溶剂，该油状残余物无需进一步纯化即可用于反应和鉴别。
实施例53-[2-甲氧羰基-2-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基氧)-1,1-二苯基乙氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯在氮气氛下，将10g(25.9mmol)3-(2-羟基-2-甲氧羰基-1,1-二苯基乙氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯溶于40ml DMF中，加入1.78g(13mmol)K2CO3和5.2g(25.9mmol)2-甲磺酰基-4-甲氧基-6-甲基嘧啶，并将该混合物在80℃搅拌2小时。随后用40ml水稀释，用30ml乙醚萃取两次，有机相经硫酸镁干燥并浓缩，残余物经硅胶色谱用乙酸乙酯/环己烷纯化。在乙醚/己烷中结晶，得到11.8g(90％)无色结晶产物。
熔点143℃实施例63-[2-羧基-2-(4-甲氧基-6-甲基嘧啶-2-基氧)-1,1-二苯基乙氧基]-2,2-二甲基丙酸将10.1g(20mmol)3-[2-甲氧羰基-2-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶基氧)-1,1-二苯基乙氧基]-2,2-二甲基丙酸甲酯溶于50ml二氧六环和50ml 2N NaOH溶液中并于802搅拌4小时。该溶液用300ml水稀释并用100ml乙酸乙酯萃取。水相用1N HCl中和并用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。油状残余物用乙醚/己烷结晶，得到4.1g(42％)无色结晶。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.10(s,3H)；1.20(s,3H)；2.50(s,3H)；3.65(d,1H)；3.80(s,3H)；3.90(d,1H)；5.95(s,1H)；6.25(s,1HO；7.20-7.50(m,10H)表1中列出的化合物可以类似方式制备。
表1
<p>表1-续
权利要求
1．式Ⅰ的羧酸衍生物
其中R是四唑、腈或基团
并且其他的取代基具有如下含义其中R1具有下述含义a)氢；b)Succinylimidoxy；c)通过氮原子连接的5元芳香杂环，如吡咯基、吡唑基、咪唑基或三唑基，它们可带有一个或两个卤原子，尤其是氟和氯和/或一个或两个下述的基团C1-C4烷基如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、1-丁基、2-丁基；C1-C4卤代烷基，尤其是C1-C2卤代烷基如氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氯二氟甲基、二氯一氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基和五氟乙基；C1-C4卤代烷氧基，尤其是C1-C2卤代烷氧基如二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-1,1,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基，尤其是三氟甲氧基；C1-C4烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基，尤其是甲氧基、乙氧基和1-甲基乙氧基；C1-C4烷硫基如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基、1,1-二甲基乙硫基，尤其是甲硫基和乙硫基；d)R1还可以是基团
其中m是0或1并且R7和R8可以相同或不同，具有如下含义氢，C1-C8烷基，C3-C6链烯基，C3-C6炔基，C3-C8环烷基，这些烷基、环烷基、链烯基和炔基各自可带有一至五个卤素原子，尤其是氟或氯，和/或一至两个下述的基团上述的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷氧基，C3-C6链烯氧基、C3-C6链烯硫基、C3-C6炔氧基、C3-C6炔硫基，C1-C4烷基羰基，C1-C4烷氧羰基，C3-C6链烯基羰基、C3-C6炔基羰基、C3-C6链烯氧羰基和C3-C6炔氧羰基，未取代或被下述基团取代一次或多次，如一至三次的苯基卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基，二-C1-C4烷基氨基，R7和R8还可以是被一个或多个下述基团取代的苯基卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基，或者R7和R8一起形成C4-C7亚烷基链，该链可闭合形成环，该链可含有一个选自氧、硫或氮的杂原子，e)R1还可以是基团
其中假设k是0、1和2，p为1、2、3和4，并且R9是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基或未取代或取代的苯基，f)R1还可以是基团OR10，其中R10是氢、碱金属阳离子如锂、钠、钾或碱土金属阳离子如钙、镁和钡，或者是有机铵离子；C3-C8环烷基，它们可带有一至三个C1-C4烷基；C1-C8烷基，它们可带有一至五卤素原子和/或一个下述的基团C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基、C1-C4烷基羰基、C3-C8环烷基、C1-C4烷氧基羰基、苯基、苯氧基或苯甲酰基，其中芳族基团并可带有一至五个卤素原子和/或一至三个下述基团硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基，C1-C8烷基，该基团可带有一至五个卤素原子，和带有一个下述基团含一至三个氮原子的5元芳香杂环系或含一至三个氮原子和一个氧原子或一个硫原子的5元芳香杂环系，该环系可带有一至四个卤素原子和/或一至两个下述基团硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、苯基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基；C2-C6烷基，该基团在2位带有一个下述的基团C1-C4烷氧基亚氨基、C3-C6炔氧基亚氨基、C3-C6卤代链烯氧基亚氨基或苄氧基亚氨基；C3-C6链烯基或C3-C6炔基，该基团可带有一至五个卤素原子；R10还可以是可带有一至五个卤素原子和/或一至三个下述基团的苯基硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基和/或C1-C4烷硫基；通过氮原子连接的并含有一至三个氮原子的5元芳香杂环系，该环系可带有一至二个卤素原子和/或一或两个下列基团；R10还可以是基团
其中R11和R12可以相同或不同，它们是C1-C8烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C3-C8环烷基，该基团可带有一个C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和/或一个未取代或取代的苯基；可被一个或多个下列基团取代的苯基卤素，硝基，氰基，C1-C4-烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4烷硫基；或者R11和R12一起形成C3-C12亚烷基链，该链可带有一至三个C1-C4烷基并可含有一个选自氧、硫和氮的杂原子；g)R1还可以是基团
其中R13是C1-C4烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C3-C8环烷基，这些基团还可带有一个C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和/或苯基；未取代或取代的苯基；h)R1是基团
其中R13具有上述含义；R2是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C1-C4烷硫基，X是氮或CR14，其中CR14是氢或C1-C5烷基，或者CR14与CR3一起形成5或6元亚烷基或亚链烯基环，该环可被一或两个C1-C4烷基取代，并且在各种情况下，亚烷基可被氧、硫、-NH或-NC1-C4烷基替换；R3是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-NH-O-C1-C4烷基、C1-C4烷硫基；或者如上所示CR3与CR14相连形成5或6元环；R4和R5(可以相同或不同)是苯基或萘基，它们各自可被一个或多个下述的基团取代卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4烷基氨基或G1-C4二烷基氨基；或苯基或萘基，它们可在邻位通过直链键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基，氧或硫原子或者SO2-,NH-，或N-烷基彼此相连，或C3-C7环烷基；R6是C1-C10烷基、C3-C10链烯基、C3-C10炔基，所述这些基团各自可被下述基团取代一次或多次羟基、巯基、羧基、
其中Ry和Rz彼此独立地是氢或C1-C5烷基；磺酰基、氰基、胍基；Z是硫或氧。
2．权利要求1的羧酸衍生物，其特征在于，R是COOH。
3．前述任一项权利要求的羧酸衍生物，其特征在于，基团R4和R5中有至少一个是苯基。
4．权利要求3的羧酸衍生物，其特征在于，R4和R5都是苯基。
5．前述任一项权利要求的羧酸衍生物，其特征在于，R6是未取代的或被OH或C1-C4烷氧基取代的C1-C8烷基、并且Z是O。
6．前述任一项权利要求的羧酸衍生物，其特征在于，X是CH。
7．前述任一项权利要求的羧酸衍生物，其特征在于，基团R2和R3中的至少一个是C1-C4烷基。
8．权利要求1-7任一项的化合物用于生产治疗高血压、肺动脉高血压、急性和慢性肾衰、慢性心衰、脑缺血、血管成形术后再狭窄、前列腺癌的药物的应用。
9．权利要求1-7任一项的化合物与肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂联合应用的用途。
全文摘要
本发明涉及式Ⅰ的羧酸衍生物,其中的基团具有说明书所述含义,还描述了这些化合物的制备方法和它们作为药物的用途。
文档编号C07D239/70GK1216041SQ97193749
公开日1999年5月5日 申请日期1997年4月4日 优先权日1996年4月12日
发明者H·里谢尔斯, D·克林格, W·阿贝格, A·克林, H·希尔伦, L·翁格尔, B·埃尔格 申请人:Basf公司