专利名称：新的取代[2－(1－哌嗪基)乙氧基]甲基化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的式(Ⅰ)取代[2-(1-哌嗪基)乙氧基]甲基化合物
其中R1代表-CONH2,-CN,-COOH,-COOM或-COOR3基团，M为碱金属，且R3为具有1-4个碳原子的烷基；和R2代表氢原子或基团-COR4或-R5，其中R4选自基团-OR6或-R7，其中R5代表烯丙基或烷芳基，R6代表具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，卤代烷基，烷芳基，烷基硝基芳基或烷基卤代芳基，和R7代表卤代烷基。
本发明还涉及这些化合物的制备方法，以及它们在制备下式化合物方面的应用
其中R1的定义同式Ⅰ，且X1和X2独立地代表氢、氟、氯或溴原子。当R1代表-COOH基团以及X1代表位于4位上的氯原子和X2代表氢原子时，式Ⅱ化合物则为具下式结构的2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸
当其中R1代表-CONH2,-CN,-COOM或-COOR3基团，M为碱金属和R3为具有1-4个碳原子的烷基以及X1代表位于4位上的氯原子和X2代表氢原子时，此时的式Ⅱ化合物则为制备式Ⅲ2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸及其可药用盐的有价值中间体。
加拿大专利1,199,918中记载了化合物2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二盐酸盐，即一种国际通用名为西替利嗪的已知产品。这种产品已被介绍用作治疗变态反应综合症(例如慢性和急性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、瘙痒、荨麻疹等疾病)的药物。在其治疗应用中，业已证明这种产品对中枢神经系统无明显的诸如打瞌睡、精神低迷副作用(参见D.P.TASHKIN等，Annals of Allergy,Part Ⅱ,59,(1987),49-52，以及F.M.GENGO等，Annals of Allergy,Part Ⅱ,59,(1987),53-57)。
当其中R1代表-COOH基团以及X1和X2各自代表位于4-位上的氟原子时，此时的式Ⅱ化合物则为下式2-[2-[4-[双(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸
当其中R1代表-CONH2,-CN,-COOM或-COOR3基团，M为碱金属和R3为具有1-4个碳原子的烷基以及X1和X2各自代表位于4位上的氟原子时，这时式Ⅱ化合物则为制备式Ⅳ2-[2-[4-[双(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸及其可药用盐的有价值中间体。
2-[2-[4-[双(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二盐酸盐还以efletirizine国际通用名而为人所知。最近有数篇论文提到了efletirizine在治疗过敏性鼻炎或鼻结膜炎方面的用途(美国变态反应和免疫学会第51届年会，转载于J.Allergy Clin.Immunol95/1(1995),part2，摘要229和第15届变态反应和临床免疫学会议，转载于Allergy & Clin.Immunol.News,(1994)，增补2号，摘要428,1136,1496和1864)。这些论文中提出经鼻施用efletirizine能够有效地治疗过敏性鼻炎或鼻结膜炎。
在本申请人的加拿大专利1,199,918中描述了2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸及其二盐酸盐的合成。在这一合成中，所用原料为1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪，该化合物可与(2-氯乙氧基)乙酸甲酯或2-(2-氯乙氧基)乙酰胺反应，分别形成2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸甲酯(即R1=-COOCH3,X1=-Cl(位置4)以及X2=-H的式Ⅱ化合物)或2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酰胺(即R1=-CONH2,X1=-Cl(位置4)以及X2=-H的式Ⅱ化合物)。然后将这种甲基酯和乙酰胺化合物用无机碱(氢氧化钾或氢氧化钠)水解，以形成钠或钾盐。它们进而很容易转化为西替利嗪及其二盐酸盐。
同为本申请人的加拿大专利1,320,732中给出了制备2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸及其二盐酸盐的另一合成路线。
根据这一专利，2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸及其二盐酸盐可按下述方法制备，该方法的特征在于在有碱金属醇盐存在下使2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙醇与卤代乙酸的碱金属盐反应，并将如此得到的碱金属盐转化为相应的酸，并且如果适当的话，将该酸转化为其二盐酸盐。
同为本申请人的加拿大专利1,317,300中提供了另一种合成方法，该方法可以制得2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸及其二盐酸盐。
根据这一专利，2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸及其二盐酸盐通过下述方法制备，该方法的特征是在水、醇或水-醇介质中，用碱或酸水解2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙腈(式Ⅱ化合物R1=-CN,X1=-Cl(位置4)和X2=-H)，并且如果适当的话，将如此得到的酸转化为其二盐酸盐。用作原料的2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙腈通过1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪与2-卤代乙氧基乙腈反应得到。这一反应是在酸接受体(如碳酸碱金属盐)存在下，并任选有少量用于促进反应的碱金属碘化物存在下，于惰性有机溶剂(例如正丁醇等)中、优选在回流温度下进行。
鉴于西替利嗪和类似结构化合物的治疗价值不断增加，本申请人确定了本发明的目的并进行了开发合成2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸及其可药用盐新路线的研究工作，该新路线使得上述化合物可以由已知的和/或易获得的反应试剂得到，而且具有足够高的纯度和经济上可接受的收率。此外，为了简化该方法的工业化过程，本申请人的另一目的是开发其步骤要少于已知方法的合成路线。
另外，考虑到其它式Ⅱ化合物(例如efletirizine)的治疗价值，因此这些其它化合物最好也能够按照基本类似的方法制备。
因此，有必要寻找这样一种前体，一方面这些前体本身能够很容易和很经济地制得，另一方面它们又能够很容易高收率地转化成式Ⅱ化合物。本申请人恰好发现了一组能完全满足这一目的的化合物，即取代的[2-(1-哌嗪基)乙氧基]甲基化合物。
因此，本发明的主题是提供新的式(Ⅰ)取代[2-(1-哌嗪基)乙氧基]甲基化合物
其中R1代表-CONH2,-CN,-COOH,-COOM或-COOR3基团，M为碱金属，且R3为具有1-4个碳原子的烷基；和R2代表氢原子或基团-COR4或-R5，其中R4选自基团-OR6或-R7，其中R5代表烯丙基或烷芳基，R6代表具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，卤代烷基，烷芳基，烷基硝基芳基或烷基卤代芳基，和R7代表卤代烷基。
这些化合物很容易按下文所述制得使式(Ⅴ)哌嗪
其中R2代表氢原子或基团-COR4或-R5，其中R4选自基团-OR6或-R7，其中R5代表烯丙基或烷芳基，R6代表具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，卤代烷基，烷芳基，烷基硝基芳基或烷基卤代芳基，且R7代表卤代烷基，与下式取代[2-卤代乙氧基]甲基化合物反应
X-CH2-CH2-O-CH2-R1(Ⅵ)其中R1代表-CONH2,-CN,-COOH,-COOM或-COOR3基团，M为碱金属，R3为具有1-4个碳原子的烷基，以及X代表卤原子。通常，使用其中X代表氯或碘原子的式Ⅵ化合物，不过，该反应也可以使用相应的溴化物来进行。现已观测到，当X代表碘原子时，反应宜在相当低的温度下(低于40℃)进行，并且反应时间较短(例如2小时)。
该反应一般通过在选自脂族醇，脂族酮(例如甲乙酮)，芳烃(例如甲苯或二甲苯)或水的溶剂中，在有酸接受体如叔有机碱(例如三乙胺)或无机碱(例如碳酸钠)存在下，在30-180℃温度下加热数小时完成。当使用的哌嗪大大过量时(相对于[2-卤代乙氧基]甲基化合物，多于三当量)，哌嗪本身也可作为酸接受体，这样不必再加入另外的酸接受体。也可有利地以等当量使用哌嗪及其二盐酸盐。
通常，为了制备本发明的取代[2-(1-哌嗪基)乙氧基]甲基化合物，优选使用其中R2代表氢原子的式Ⅴ哌嗪(显然是为了简便起见)。然而在该反应过程中，较明智的是将哌嗪胺官能团中的一个用常规保护基保护，以防止哌嗪与式Ⅵ化合物反应两次。
就胺官能团的保护基而言，可使用适合此目的且本领域技术人员公知的任何保护基。为此，可以如此选择保护基，它们在形成式Ⅰ化合物之后可按照下列反应式选择性裂解
在该情况下，特别适宜的保护基为例如氨基甲酸的卤代烷基酯、烷基卤代芳基酯、烷芳基酯、烷基硝基芳基酯、和烷基卤代芳基酯，酰胺如三氟乙酰胺或者为叔胺，例如N-烯丙基胺或N-烷基芳基胺。就这些基团来说，哌嗪胺官能团的脱保护反应可按照本领域技术人员公知的技术通过简单加热、催化氢化或通过用碱或酸水解完成。
根据其中的一种方案，关于胺官能团的保护基，还可以如此进行选择，即在当R1代表-CONH2,-CN,-COOM或-COOR3基团，M为碱金属以及R3为含有1-4个碳原子的烷基的情况下，这种保护基在反应条件下可裂解，并且基团R1在胺官能团进行脱保护反应的同时转化为-COOH基团；当R1代表-COOH基团时，该-COOH基团在胺官能团脱保护反应过程中得以保存。
这一反应可按照下列反应式进行
特别适合这种情况的保护基为例如氨基甲酸烷基酯基团。
关于这类羧酸化基团，哌嗪的胺官能团的脱保护可通过在醇或水介质中在有无机碱存在下加热数小时或通过本领域技术人员公知的任何常规方法完成。
在上述两种反应式中，R1代表-CONH2,-CN,-COOH,-COOM或-COOR3基团，M为碱金属和R3为具有1-4个碳原子的烷基；和R2代表氢原子或基团-COR4或-R5，其中R4选自基团-OR6或-R7，其中R5代表烯丙基或烷芳基，R6代表具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，卤代烷基，烷芳基，烷基硝基芳基或烷基卤代芳基，和R7代表卤代烷基。
如此制备的式Ⅰ取代[2-(1-哌嗪基)乙氧基]甲基化合物的主要价值是用作式Ⅱ化合物(或式Ⅲ和Ⅳ化合物，当R1代表-COOH基团时)的制备前体。这样，后一类化合物则能够以经济上可接受的收率和较少的反应步骤由相同的前体高纯度制得，并且还具有简化工业化过程和降低生产成本的显著优点。
因此，本发明还涉及按照下列反应式反应通过R2代表氢原子的式Ⅰ化合物与式Ⅶ二苯基甲基卤制备式Ⅱ化合物(或式Ⅲ和Ⅳ化合物，当R1代表-COOH基团时)的方法
其中R1代表-CONH2,-CN,-COOH,-COOM或-COOR3基团，M为碱金属和R3为具有1-4个碳原子的烷基；和X′代表选自氯、溴和碘的卤原子，X1和X2独立地代表氢、氟、氯或溴原子。
该反应按下所述进行在大约60-大约160℃温度下，在选自脂族醇、脂族酮(例如甲乙酮)、芳烃(例如甲苯或二甲苯)、脂族腈(例如乙腈)的惰性溶剂中，使摩尔比为4∶1-1∶4的式Ⅵ二苯基甲基卤与式Ⅰ化合物反应数分钟至数小时。上述反应也可以任选地在有酸接受体如叔有机碱(例如三乙胺)或无机碱(例如碳酸钠)存在下进行。这一反应还可任选地在碱金属碘化物存在下进行。
如上所述，式Ⅱ化合物(其中R1代表-CONH2,-CN,-COOM或-COOR3基团，M为碱金属和R3为具有1-4个碳原子的烷基，X1代表位于4位上的氯原子，以及X2为氢原子)是早已公知的，并且文献中也早已记载了利用碱或酸将上述化合物在水、醇或水-醇介质中转化为2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸的反应。此外，式Ⅱ中R1代表-COOH基团以及X1代表位于4位上的氯原子和X2代表氢原子的化合物则为式Ⅲ2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸。例如，关于2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸烷基酯(式Ⅱ化合物R1=-COOR3,X1=-Cl(4位上)和X2=-H)或2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酰胺(式Ⅱ化合物R1=-CONH2,X1=-Cl(4位上)和X2=-H)后续转化成式Ⅲ2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸的反应可参见加拿大专利1,199,918，关于2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙腈(式Ⅱ化合物R1=-CN,X1=-Cl(4位上)和X2=-H)的转化则参见加拿大专利1,317,300。
关于其它式Ⅱ化合物的转化，可按照类似方法进行。
下列用于说明本发明的实施例并不限制本发明。在这些实施例中，熔点采用差示扫描量热法(D.S.C.)测定，温度梯度为20℃/min。质谱用Finnigan MAT TSQ 700仪记录。核磁共振(NMR)光谱用Bruker共振仪在250MHz下在采用四甲基甲硅烷为内标的二甲亚砜中记录。化学位移以δ(ppm)表示。符号s,d,dd,t,q,b和m分别表示单峰，双峰，双二重峰，三重峰，四重峰，宽峰和多重峰。
实施例实施例Ⅰ式Ⅰ取代[2-(1-哌嗪基)乙氧基]甲基化合物的制备Ⅰ.1．式Ⅰ中R2=-H的化合物的制备Ⅰ.1.1．2-[2-(1-哌嗪基)乙氧基]乙酰胺Ⅰ.1.1.1．
在配有水冷却冷凝器和机械搅拌器的圆底烧瓶内放入13.15g(2-氯乙氧基)乙酰胺(0.1mol)和43g无水哌嗪(0.5mol)在250ml甲苯中的混合物。将混合物在回流温度下加热4小时。趁热滤出所形成的沉淀物，并减压蒸发滤液中的溶剂至干。蒸发残渣通过硅胶色谱纯化(洗脱剂14/5/1(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28％氨水溶液)，得到7.4g 2-[2-(1-哌嗪基)乙氧基]乙酰胺，为黄色油状物形式。
收率39％。
质谱188(MH+),99(HN(C4H8)N+=CH2),44(CONH2)Ⅰ.1.1.2．(变化方法)在配有水冷却冷凝器和机械搅拌器的250ml三颈圆底烧瓶内加入8.6g(0.1mol)哌嗪，15.9g(0.1mol)哌嗪二盐酸盐，10.8ml(0.6mol)水和86ml甲乙酮。加热混合物至65℃。然后一次性加入13.8g(0.1mol)(2-氯乙氧基)乙酰胺。将混合物在65℃下保持16小时。冷却混合物至室温，然后静置，分成两相，随后分离。将低层相(与甲乙酮不混溶的油相)用2×25ml甲乙酮冲洗。然后将此油溶于50ml乙醇内，搅拌15分钟。滤出所形成的沉淀物(哌嗪二盐酸盐)，利用旋转蒸发器在50℃下减压浓缩滤液，得到27g黄色油状物。将此产物通过硅胶制备性色谱纯化(洗脱剂82/15/1/2(v/v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28wt.％氨水溶液/水混合物)。最终得到10.7g[2-(1-哌嗪基)乙氧基]乙酰胺，为能结晶的无色油状物。
收率57.1％NMR:δ:2.33(4H,m)；2.43(2H,t,5.54Hz)；2.67(4H,m)；2.79(1H,bs)；3.53(2H,t,5.53Hz),3.78(2H,s)；7.18(1H,bs)；7.53(1H,bs).
质谱188(MH+)Ⅰ.1.2．2-(1-哌嗪基)乙氧基乙腈在配有水冷却冷凝器和机械搅拌器的250ml三颈圆底烧瓶内放入8.6g(0.1mol)哌嗪，15.9g(0.1mol)哌嗪二盐酸盐，0.6ml水和40ml乙醇。将混合物加热至70℃，然后在15分钟内逐滴加入11.9g(0.1mol)(2-氯乙氧基)乙腈的48ml乙醇溶液。将混合物在70℃下保持16小时。随后使混合物冷却至室温，然后再用冰浴冷却。滤出所形成的沉淀物。利用旋转蒸发器减压浓缩滤液，并将残留物(油+固体)溶于50ml乙醇。搅拌混合物15分钟。滤出所形成的沉淀物(哌嗪二盐酸盐)，并利用旋转蒸发器在50℃下真空浓缩滤液。蒸发残留物通过硅胶制备性色谱纯化(洗脱剂94.5/5/0.5(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28wt.％氨水溶液的混合物，并逐渐用相同组分的89/10/1(v/v/v)混合物替换)。如此得到4.7g 2-(1-哌嗪基)乙氧基乙腈，为橙色油状物形式。
收率27.8％NMR:δ:2.36(4H,m)；2.47(2H,t,5.6Hz)；2.71(4H,m)；3.6(2H,t,5.6Hz),4.44(2H,s).
质谱170(MH+)。
Ⅰ.1.3．2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸甲酯在配有水冷却冷凝器和机械搅拌器的250ml三颈圆底烧瓶内放入8.6g(0.1mol)哌嗪，17.7g(0.1mol)哌嗪二盐酸盐，10.8ml(0.6mol)水和40ml甲醇。将混合物加热至39℃，然后在35分钟内逐滴加入13.8g(0.1mol)(2-氯乙氧基)乙酸甲酯的17ml甲醇溶液。将混合物在65℃下保持48小时。随后使混合物冷却到室温，滤出沉淀出的哌嗪盐。利用旋转蒸发器在50℃下减压浓缩滤液。得到31.6g黄色油状物。将此产物通过硅胶制备性色谱纯化(洗脱剂94.5/5/0.5(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28wt.％氨水溶液混合物，并逐渐用相同组分的73.5/25/2.5(v/v/v)混合物替换)，得到9.83g 2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸甲酯，为无色油状物形式。
收率48.6％NMR:δ:2.54(2H,t,5.6Hz)；2.60(4H,m)；2.95(4H,m)；3.58(2H,t,5.6Hz)；3.65(3H,s)；4.10(2H,s).
质谱202(MH+.)。
Ⅰ.1.4．2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸在配有水冷却冷凝器和机械搅拌器的100ml三颈圆底烧瓶内放入8.6g(0.1mol)哌嗪，17.7g(0.1mol)哌嗪二盐酸盐和50ml水。将混合物加热至70℃，然后在15分钟内逐滴加入15.2g(0.1mol)(2-氯乙氧基)乙酸。在搅拌下将混合物加热至80℃，并在此温度下保持27小时。随后冷却混合物至室温，利用旋转蒸发器减压蒸除水。将蒸发残留物溶于50ml乙醇，并在50℃下搅拌45分钟。随后置于冰浴中并搅拌1小时。然后滤出所形成的沉淀物(哌嗪二盐酸盐)，利用旋转蒸发器在50℃下减压蒸发溶剂，得到22.4g黄色油状物。取10g该混合物用130gAmberlyte IRA-400树脂纯化，首先用600ml水洗脱，继之用0.5M乙酸铵水溶液洗脱。合并含2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸或其盐的级份，然后在60℃下用旋转蒸发器减压除去其中的水，回收到18.2g含白色结晶和油状物的混合物。将此混合物溶于75ml异丙醇，并滤除不溶结晶物。滤液用20ml 9N氢氯酸的乙醇溶液酸化。迅速滤出所形成的沉淀物，用异丙醇洗涤，并在50℃下利用旋转蒸发器减压干燥，得到7.1g白色固体。将此固体通过升华氯化铵盐纯化(在135℃/0.1毫巴下升华4小时，然后在150℃/0.1毫巴下进行8小时)。如此得到1.4g 2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸二盐酸盐。
收率12％NMR:δ:2.36(2H,t,4.8Hz)；3.45(4H,m)；3.53(4H,m)；3.88(2H,t,4.8Hz)；4.09(2H,s)；10(1H,bs).
质谱189(MH+)元素分析原子 C H N％计算值36.796.95 10.73％实测值36.577.07 10.69Ⅰ.2．式Ⅱ中R2=-CH2-C6H5的化合物的制备
Ⅰ.2.1．2-(4-苄基-1-哌嗪基)乙氧基乙酰胺Ⅰ.2.1.1．在配有水冷却冷凝器和机械搅拌器的100ml三颈圆底烧瓶内放入8.8g(0.05mol)1-苄基哌嗪，7.6g(0.055mol)(2-氯乙氧基)乙酰胺，11.7g(0.11mol)碳酸钠，0.050g碘化钾和44ml甲乙酮。加热混合物至回流温度，并在此温度下保持20小时。冷却混合物至室温，加入50ml水。然后利用旋转蒸发器减压除去甲乙酮。随后将水相用2×50ml二氯甲烷提取。合并有机相并用25ml饱和氯化铵溶液洗涤。将溶液用硫酸钠干燥，然后过滤并使用旋转蒸发器减压浓缩。得到14.15g能够结晶的棕色油状物。将此油状物通过硅胶制备性色谱纯化(洗脱剂97/3/0.3(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28％氨水混合物)。得到11.5g黄色固体。
收率82.9％用乙酸乙酯重结晶后，得到白色固体形式2-(4-苄基-1-哌嗪基)乙氧基乙酰胺。结晶收率81.5％。
NMR:δ:2.40(8H,m)；2.47(2H,t,5.58Hz)；3.44(2H,s)；3.53(2H,t,5.57Hz)；3.78(2H,s),7.19(1H,bs)；7.31-7.22(5H,m)；7.34(1H,bs).
质谱277(M+.)。
DSC起始温度74.6℃，最高温度78.6℃。
元素分析原子 CH N％计算值64.958.36 15.15％实测值65.128.70 15.10Ⅰ.2.1.2．在配有水冷却冷凝器和机械搅拌器的100ml三颈圆底烧瓶内放入8.8g(0.05mol)1-苄基哌嗪，12.6g(0.055mol)(2-碘乙氧基)乙酰胺，11.7g(0.11mol)碳酸钠和44ml甲乙酮。加热混合物至回流温度，并在此温度下保持4小时。冷却混合物至室温，加入75ml水。然后利用旋转蒸发器减压除去甲乙酮。随后将水相用75ml和50ml二氯甲烷依次提取。合并有机相并用硫酸钠干燥，然后过滤，使用旋转蒸发器减压浓缩。得到14.5g能够结晶的橙色油状物。将此油状物通过硅胶制备性色谱纯化(洗脱剂先使用95.6/4/0.4(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28％氨水混合物，继之使用相同组分的93.6/6/0.4(v/v/v)混合物)。最后得到12.7g(91.6％)黄色固体。经乙酸乙酯重结晶后，得到白色固体形式2-(4-苄基-1-哌嗪基)乙氧基乙酰胺(结晶收率81.5％)。
分析见实施例Ⅰ.2.1.1．Ⅰ.2.2．2-(4-苄基-1-哌嗪基)乙氧基乙腈在配有水冷却冷凝器和机械搅拌器的100ml三颈圆底烧瓶内放入8.8g(0.05mol)1-苄基哌嗪，6.6g(0.055mol)(2-氯乙氧基)乙腈，11.5g(0.11mol)碳酸钠，0.5g碘化钾和50ml甲乙酮。加热混合物至80℃，并在此温度下反应24小时，继之冷却混合物至室温，然后加50ml水稀释，并利用旋转蒸发器减压除去甲乙酮。随后将水相用2×50ml二氯甲烷提取。合并有机相，用硫酸钠干燥，然后过滤。尔后使用旋转蒸发器减压浓缩滤液。得到14.6g棕色油状物。然后将此产物通过硅胶制备性色谱纯化(洗脱剂97.8/2/0.2(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28％氨水溶液混合物)。得到8.4g(64.9％)2-(4-苄基-1-哌嗪基)乙氧基乙腈，为橙色油状物形式。
NMR(氘代氯仿中)δ:2.40(8H,m)；2.50(2H,t,5.68Hz)；3.44(2H,s)；3.61(2H,t,5.67Hz)；4.44(2H,s)；7.28(5H,m).
质谱259(M+.)Ⅰ.2.3．2-(4-苄基-1-哌嗪基)乙氧基乙酸甲酯在配有水冷却冷凝器和机械搅拌器的250ml三颈圆底烧瓶内放入10g(0.057mol)1-苄基哌嗪，9.52g(1.1eq.)(2-氯乙氧基)乙酸甲酯，13.23g(2.2eq.)碳酸钠，0.4g碘化钾和100ml甲苯。将混合物在100℃下加热36小时。接着冷却混合物至室温，加入100ml水，然后静置分离有机相，并将有机相用100ml水和100ml饱和氯化钠溶液洗涤，尔后用硫酸钠干燥，然后过滤并用旋转蒸发器减压浓缩，得到18.8g棕色油状物。将此产物通过硅胶制备性色谱纯化(洗脱剂98.9/1/0.1(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28％氨水溶液的混合物，并逐渐用相同组分的91.2/8/0.8(v/v/v)混合物替换)，得到10.8g 2-(4-苄基-1-哌嗪基)乙氧基乙酸甲酯，为橙色油状物形式。
收率65％.
NMR:δ:2.38(8H,m)；2.47(2H,t,5.87Hz)；3.44(2H,s)；3.56(2H,t,5.84Hz)；3.64(3H,s)；4.09(2H,s)；7.28(5H,m).
质谱292(M+.)。
Ⅰ.3．其中R2=-COOCH2-C6H5的式Ⅰ化合物的制备Ⅰ.3.1．4-(2-氨基甲酰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯在配有水冷却冷凝器和机械搅拌器的100ml三颈圆底烧瓶内放入6.6g(0.03mol)哌嗪-1-羧酸苄酯，7.6g(0.033mol)(2-碘乙氧基)乙酰胺，7g(0.066mol)碳酸钠和33ml甲乙酮。加热混合物至回流温度并在此温度下保持5小时。接着冷却混合物至室温，加入75ml水，然后利用旋转蒸发器减压除去甲乙酮。水相依次用75和50ml二氯甲烷提取，然后合并有机相，用硫酸钠干燥，尔后过滤并通过旋转蒸发器减压浓缩滤液。得到9.4g米色固体。将此产物通过硅胶制备性色谱纯化(洗脱剂95.4/4/0.4(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28％氨水溶液的混合物)。得到7.7g(79.9％)白色固体。取7.5g这种固体用34ml丙酮重结晶，回收到6.6g 4-(2-氨基甲酰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯，为白色结晶形式(结晶收率88％)。
NMR:δ:2.41(4H,m)；2.51(2H,t)；3.39(4H,m)；3.56(2H,t,5.48Hz)；3.79(2H,s)；5.08(2H,s)；7.15(1H,sel.)；7.35(6H,m).
质谱321(M+.)。
DSC起始温度115.09℃，最高温度125.46℃
起始温度136.04℃，最高温度143.86℃。
元素分析原子 C H N％计算值59.79 7.21 13.07％实测值59.97 7.47 12.98Ⅰ.3.2．4-(2-氰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯在配有水冷却冷凝器和机械搅拌器的100ml三颈圆底烧瓶内放入6.4g(0.029mol)哌嗪-1-羧酸苄酯，3.8g(0.0319mol)(2-氯乙氧基)乙腈，6.8g(0.0638mol)碳酸钠，20mg碘化钾和32ml甲乙酮。将此混合物在回流温度(80℃)下保持20小时。然后加入1.7g(0.0145mol)(2-氯乙氧基)乙腈，并将混合物在回流温度下进一步保持24小时。接着冷却混合物至室温，加入75ml水，然后利用旋转蒸发器减压除去甲乙酮。水相依次用75和50ml二氯甲烷提取，然后合并有机相，并用硫酸钠干燥，尔后过滤混合物并通过旋转蒸发器减压浓缩滤液。得到10.5g棕黑色液态。将此产物通过硅胶制备性色谱纯化(洗脱剂99/1/0.1(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28％氨水溶液的混合物，并逐渐用相同组分的98/2/0.1混合物替换)。得到7.3g(83％)4-(2-氰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯，为黄色液体形式。
NMR:δ:2.39(4H,m)；2.54(2H,t,5.5Hz)；3.39(4H,m)；3.63(2H,t,5.3Hz)；4.45(2H,s)；5.07(2H,s)；7.35(5H,m).
质谱304(M+.)。
Ⅰ.4．其中R2=-COOtBu的式Ⅰ化合物的制备Ⅰ.4.1．4-(2-氨基甲酰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯在配有水冷却冷凝器和机械搅拌器的100ml三颈圆底烧瓶内放入5.6g(0.03mol)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，7.6g(0.033mol)(2-碘乙氧基)乙酰胺，7g(0.066mol)碳酸钠和28ml甲乙酮。将混合物在回流温度下保持2小时。接着冷却混合物至室温，加入75ml水，然后利用旋转蒸发器减压除去甲乙酮。水相用2×50ml二氯甲烷提取，然后合并有机相，用40ml饱和氯化铵水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥，尔后过滤并通过旋转蒸发器减压浓缩滤液。得到9.7g浅黄色固体。将此产物通过硅胶制备性色谱纯化(洗脱剂98/2/0.2(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28％氨水溶液的混合物)。得到7.8g(90.5％)白色固体。取7.7g这种固体用15.4ml丙酮重结晶，最后得到6.35g 4-(2-氨基甲酰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为白色结晶形式(结晶收率82.5％)。
NMR:δ:1.39(9H,s)；2.38(4H,m)；2.49(2H,t)；3.29(4H,m)；3.55(2H,t,5.5Hz)；3.75(2H,s)；7.14(1H,bs)；7.38(1H,bs).
质谱287(M+.)。
DSC起始温度113.7℃，最高温度117.9℃元素分析原子 C H N％计算值54.33 8.77 14.62％实测值54.73 8.95 14.84Ⅰ.4.2．4-(2-氰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯在配有水冷却冷凝器和机械搅拌器的250ml三颈圆底烧瓶内放入20g(0.107mol)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，14.12g(0.117mol)(2-氯乙氧基)乙腈，25.04g(0.235mol)碳酸钠，0.075g碘化钾和100ml甲乙酮。将此混合物在回流温度(80℃)下加热78小时。然后冷却混合物至50℃，滤出其中的盐，然后利用旋转蒸发器减压蒸除溶剂。将残留物溶于150ml水中，并依次用200ml和100ml二氯甲烷提取。然后合并有机相，并用硫酸钠干燥，尔后过滤并通过旋转蒸发器减压浓缩。得到30.5g棕色油状物。将此产物通过硅胶制备性色谱纯化(洗脱剂98.9/1/0.1(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28％氨水溶液的混合物，并逐渐用相同组分的97.8/2/0.2混合物替换)。得到25.8g(83％)4-(2-氰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为黄色油状物形式。
收率89.2％
NMR(氘代氯仿中)δ:1.44(9H,s)；2.43(4H,m)；2.62(2H,t,5.4Hz)；3.43(4H,m)；3.71(2H,t,5.4Hz)；4.28(2H,s).
质谱269(M+.)。
Ⅰ.4.3．4-(2-甲氧羰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯在配有水冷却冷凝器和机械搅拌器的250ml三颈圆底烧瓶内放入7.06g(0.0379mol)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，6.35g(0.0417mol)(2-氯乙氧基)乙酸甲酯，8.83g(0.083mol)碳酸钠，0.025g碘化钾和80ml甲苯。将此混合物在回流温度下加热78小时。然后冷却混合物至50℃，滤出其中的盐。滤液用2×50ml水洗涤。水相用50ml二氯甲烷提取。然后合并有机相，并用硫酸钠干燥，尔后过滤混合物并通过旋转蒸发器减压浓缩滤液。得到12.72g棕色油状物。将此产物通过硅胶制备性色谱纯化(洗脱剂先为二氯甲烷，然后为98.9/1/0.1(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28％氨水溶液的混合物，最后为相同组分的97.2/2/0.2混合物)。得到7.2g 4-(2-甲氧羰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为黄色油状物形式。
收率62.8％NMR(氘代氯仿中)δ:1.45(9H,s)；2.45(4H,m)；2.63(2H,t,5.6Hz)；3.43(4H,m)；3.68(2H,t,5.6Hz)；3.74(3H,s)；4.10(2H,s).
质谱302(M+.)。
Ⅰ.5．其中R2=-COOEt的式Ⅰ化合物的制备Ⅰ.5.1．4-(2-氨基甲酰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸乙酯1.5.1.1．在配有水冷却冷凝器和机械搅拌器的2升三颈圆底烧瓶内放入164g(1.04mol)哌嗪羧酸乙酯，156.9g(1.14mol)(2-氯乙氧基)乙酰胺，241.7g(2.28mol)碳酸钠，1g碘化钾和200ml甲苯。将混合物在回流温度下加热3小时30分钟，接着冷却至50℃，然后加入200ml异丙醇。过滤反应混合物，并将过滤残渣用150ml异丙醇洗涤。用旋转蒸发器减压浓缩滤液。得到277.2g粗产物。将此产物用500ml乙酸乙酯重结晶。得到219.2g(81.6％)(2-氨基甲酰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸乙酯，为白色固体形式。
NMR:δ:1.24(3H,t,7.05Hz)；2.46(4H,m)；2.57(2H,t,5.2Hz)；3.44(4H,m)；3.62(2H,t,5.2Hz)；3.95(2H,s)；4.1(2H,q,7.1Hz)；5.72(1H,bs)；7.34(1H,bs).
质谱260(M+.)。
DSC起始温度106.5℃，最高温度109.7℃元素分析原子 C H N％计算值50.95 8.16 16.20％实测值50.81 8.53 16.09Ⅰ.5.1.2．在配有水冷却冷凝器和机械搅拌器的三颈圆底烧瓶内放入15.13g(2-氯乙氧基)乙酰胺(0.11mol),14.6ml哌嗪羧酸乙酯(0.1mol)，23.3g碳酸钠(0.22mol)和1.0g碘化钾/25ml甲苯。在回流温度下加热混合物4小时，然后冷却至室温。在搅拌下进一步继续反应16小时。加入100ml异丙醇，并滤出所形成的固体物质。减压蒸发滤液中的溶剂至干。将蒸除溶剂后得到的产物用甲苯重结晶，得到21.35g 4-(2-氨基甲酰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸乙酯。
收率82％质谱260(MH+),214(M-OEt).
Ⅰ.5.2．2-(4-羧基乙基-1-哌嗪基)乙氧基乙酸钾在配有水冷却冷凝器和机械搅拌器的2升三颈圆底烧瓶内放入200g(0.77mol)实施例Ⅰ.5.1．制备的4-(2-氨基甲酰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸乙酯，216.4g(3.86mol)氢氧化钾和800ml乙醇。将混合物在回流温度下反应24小时，然后冷却至室温，滤出其中的盐。利用旋转蒸发器减压浓缩滤液，并将所得油状物溶于300ml异丙醇。通过代卡利特(dicalite)滤除盐，将所得溶液用旋转蒸发器再次减压浓缩。在搅拌下，将所得油状物溶于1.25升乙酸乙酯。有沉淀物出现。然后用冰浴冷却混合物，随后过滤。将所得白色固体用烘箱干燥，得到231.8g含无机盐的产物。
实施例Ⅱ其中R2不为氢原子的式Ⅰ取代[2-(1-哌嗪基)乙氧基]甲基化合物的脱保护Ⅱ.2．2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酰胺Ⅱ.2.1．在配有水冷却冷凝器和机械搅拌器的250ml三颈圆底烧瓶内放入13.9g(0.05mol)实施例Ⅰ.2.1中所制备的2-(4-苄基-1-哌嗪基)乙氧基乙酰胺和139ml乙醇。然后加入1.4g钯-炭(10wt.％)和15.8g甲酸铵。将混合物在30℃加热30分钟，然后在40℃下加热1小时，随后再于60加热30分钟。使混合物冷却至40℃，通过硅藻土(dicalite)过滤。钯用乙醇洗涤。利用旋转蒸发器减压浓缩滤液。得到9.5g(100％)2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酰胺，为能够结晶的无色油状物形式。
分析结果与实施例Ⅰ.1.1．中所制的化合物一致。
Ⅱ.3．脱保护R=-COOCH2-C6H5的式Ⅰ化合物Ⅱ.3.1．2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酰胺在帕尔管内放入6.45g(0.02mol)实施例Ⅰ.3.1．制备的4-(2-氨基甲酰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸苄酯，0.654g钯-炭和65ml乙醇。将混合物在310.26kPa压力下室温搅拌4小时。然后通过代卡利特(dicalite)过滤，用乙醇洗涤，并利用旋转蒸发器减压浓缩滤液。分离到3.75g(100％)2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酰胺，为能结晶的无色油状物形式。
分析结果与实施例Ⅰ.1.1．所制的化合物一致。
Ⅱ.4．脱保护其中R=-COOtBu的式Ⅰ化合物Ⅱ.4.1．2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酰胺在配有水冷却冷凝器和机械搅拌器的50ml三颈圆底烧瓶内放入1.4g(0.005mol)实施例Ⅰ.4.1．制备的4-(2-氨基甲酰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和14ml 3M氢氯酸/乙酸乙酯溶液。在室温下搅拌混合物2小时。滤出沉淀物并用乙酸乙酯洗涤。得到1.3g(100％)2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酰胺二盐酸盐。
NMR:δ:3.4(2H,t,4.7Hz)；3.49-3.66(8H,m)；3.81(2H,t,4.7Hz)；3.87(2H,s)；6.2(5H，可交换，bm)；7.2-7.7；10.2.
质谱188(MH+)。
Ⅱ.4.2．2-(1-哌嗪基)乙氧基乙腈在配有水冷却冷凝器、加液漏斗和机械搅拌器的250ml三颈圆底烧瓶内，将2.7g(0.010mol)实施例Ⅰ.4.2中制备的4-(2-氰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于70ml二氯甲烷中，并在30分钟内加入1.7ml(1.2eq.)三甲基碘硅烷的15ml二氯甲烷溶液。在加入的最后，观测到有沉淀物形成。再向反应混合物中加入15ml二氯甲烷。室温下反应20分钟后，再在10分钟内加入1ml三甲基碘硅烷在10ml二氯甲烷中的溶液。室温下搅拌混合物1小时，然后在室温下放置16小时。随后加入20ml甲醇，并搅拌混合物10分钟。利用旋转蒸发器在50℃下减压蒸除溶剂，得到3.5g棕色固体，并将它们溶于40ml二氯甲烷。混合物在35℃搅拌10分钟。滤出所形成的沉淀物，用2×5ml二氯甲烷冲洗并干燥。得到1.6g(94.6％)2-(1-哌嗪基)乙氧基乙腈二盐酸盐，为黄色固体形式。
NMR:δ:3.88(10H,m)；3.87(2H,t,4.9Hz)；4.57(2H,s)；8.8(2H,bs).
质谱169(M+.)。
元素分析原子 C HN％计算值22.61 4.03 9.89％实测值22.84 4.14 9.88.
Ⅱ.4.3．2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸甲酯在配有水冷却冷凝器和机械搅拌器的50ml三颈圆底烧瓶内，将2g(0.0066mol)4-(2-甲氧羰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例Ⅰ.4.3．制备)溶于5ml乙酸乙酯中。在搅拌下，一次加入20ml 3M氢氯酸/乙酸乙酯溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后再加入5ml3M氢氯酸/乙酸乙酯溶液，并继续搅拌30分钟。滤出沉淀物，用2×5ml乙酸乙酯洗涤。得到1.68g(92％)2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸甲酯二盐酸盐，为米色固体形式。
NMR:δ:3.4(2H,t,4.8Hz)；3.47-3.65(8H,m)；3.67(3H,s)；3.92(2H,t,4.8Hz)；4.21(2H,s)；10.1(2H,bs).
质谱202(M+.)。
Ⅱ.4.4．2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸乙酯在配有水冷却冷凝器和机械搅拌器的50ml三颈圆底烧瓶内，将2g(0.0066mol)4-(2-甲氧羰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例Ⅰ.4.3．制备)溶于10ml乙醇中。在搅拌下，一次性加入11ml 3.8M氢氯酸/乙醇溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后再加入11ml3.8M氢氯酸/乙醇溶液，在回流温度下反应搅拌反应4小时。利用旋转蒸发器减压除去溶剂。得到1.86g(97.3％)2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸乙酯二盐酸盐，为浅黄色油状物形式，能够结晶。
NMR:δ:1.21(3H,t,7.1Hz)；3.37(2H,t,4.8Hz)；3.46(4H,m)；3.55(4H,m)；3.91(2H,t,4.8Hz)；4.14(2H,q,7.1Hz)；4.18(2H,s)；10.1(1H,bs)；12(1H,bs).
质谱216(M+.)。
Ⅱ.5．脱保护R2=-COOEt的式Ⅰ化合物Ⅱ.5.1．2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸在配有机械搅拌器和水冷却冷凝器的三颈圆底烧瓶内，将20g(0.077mol)实施例1.2制备的4-(2-氨基甲酰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸乙酯悬浮在20ml 37wt.％盐酸水溶液和20ml水的混合物中。在搅拌下，加热混合物至50℃。在此温度下使混合物反应5小时。然后冷却反应混合物至0℃，使用50％氢氧化钠溶液调节混合物的pH至6。接着按下述方式蒸除反应混合物中的水先简单减压蒸发，然后加入甲苯，再进行减压蒸发。随后利用旋转蒸发器蒸除甲苯，并将蒸发残留物溶于100ml异丙醇。滤出其中所形成的盐，加入28ml 6N盐酸水溶液酸化滤液。再按照下述方式蒸除混合物中的水先简单减压蒸发，然后在加入50ml甲苯后再进行减压蒸发。然后利用旋转蒸发器蒸除甲苯，将蒸发残留物溶于50ml丙酮。滤出所形成的白色结晶，减压蒸除滤液中的丙酮。如此得到的油状物不需进一步纯化而直接用于下一步骤中。
将如此得到的油状物溶于75ml 5.5N氢氧化钾的乙醇溶液内，将此混合物在回流温度下反应28小时。然后加入100ml水，减压蒸除乙醇。尔后用36ml 6N盐酸水溶液调节混合物的pH至7。减压蒸除水之后，将蒸发残留物溶于异丙醇，并滤出固体物质。蒸发除去滤液中的溶剂，并将如此得到的残留油状物溶于30ml 6N盐酸水溶液。再通过减压蒸发除去水，将所得固体溶于100ml甲苯。过滤混合物并用甲苯洗涤，得到9.4g 2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸二盐酸盐。
收率(65％)质谱189(MH+),171(M-OH),99(HN(C4H8)N+=CH2)。
实施例Ⅲ．转化式Ⅰ化合物中的基团R1为羧基。
Ⅲ.1．2-(4-苄基-1-哌嗪基)乙氧基乙酸
Ⅲ.1.A．在配有水冷却冷凝器和机械搅拌器的100ml三颈圆底烧瓶内，将13.9g(0.05mol)2-(4-苄基-1-哌嗪基)乙氧基乙酰胺溶于15ml水。然后加入31ml(0.375mol)37％盐酸水溶液。将混合物在60℃下加热1小时。然后在60℃下利用旋转蒸发器减压除去水，并将所得的白色固体溶于75ml丙酮，在室温下搅拌1小时。过滤混合物，得到19.7g 2-(4-苄基-1-哌嗪基)乙氧基乙酸二盐酸盐，为白色结晶形式。
纯化1)重结晶取5g上述白色结晶在加热条件下溶于55ml 9/1(v/v)异丙醇/水混合物中。分离得到2g 2-(4-苄基-1-哌嗪基)乙氧基乙酸产物，即收率为44.8％。
2)升华取2g细小颗粒白色结晶放入Buchi升华器内。将该装置置于真空(0.2mmHg)中，并于150℃加热11小时。回收到1.65g 2-(4-苄基-1-哌嗪基)乙氧基乙酸产物，即92.8％收率。
NMR:δ:3.39(6H,m)；3.65(4H,m)；3.88(2H,t,4.6Hz)；4.09(2H,s)；4.34(2H,sd)；7.44(3H,m)；7.64(2H,m).
质谱278(M+.)。
游离碱的获取取5g上述白色结晶溶于25ml水中。加入25ml 1N氢氧化钠水溶液调节溶液的pH至7。在60℃下利用旋转蒸发器减压除去水，并将蒸发残留物溶于50ml异丙醇。混合物在旋转蒸发器中于50℃下搅拌2小时。滤出盐，滤液采用旋转蒸发器在50℃下真空浓缩。得到4g橙色油状物。将此油状物溶于40ml丙酮，并在50℃下搅拌此溶液。滤出盐，减压浓缩滤液，得到3.4g(96.3％)2-(4-苄基-1-哌嗪基)乙氧基乙酸，为棕色油状物。
NMR:δ:2.51(4H,m)；2.78(6H,m)；3.54(2H,s)；3.66(2H,t,5.4Hz)；3.92(2H,s)；7.28(5H,m).
质谱279(MH+)。
DSC起始温度234.05℃；最高温度237.7℃元素分析原子 C H N％计算值51.29 6.89 7.98％实测值51.38 7.16 7.94Ⅲ.1.B．2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸在帕尔管内放入2g(0.0057mol)2-(4-苄基-1-哌嗪基)乙氧基乙酸二盐酸盐，0.2g钯-炭和50ml 8/2(v/v)乙醇/水溶液。在310.26kPa压力下室温搅拌混合物5小时。通过代卡利特(dicalite)过滤混合物，用25ml 8/2(v/v)乙醇/水洗涤，并利用旋转蒸发器减压浓缩滤液。分离到1.6g橙色固体。将此固体溶于10ml乙醇，搅拌1小时。在过滤和干燥之后，分离得到1.2g 2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸二盐酸盐，为黄色结晶形式(80.6％)。
分析结果与实施例Ⅰ.1.4．中制备的化合物一致。
Ⅲ.2．一步水解和脱保护在10ml锥形烧瓶内放入1g(0.00348mol)4-(2-氨基甲酰基甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例Ⅰ.4.3所制)和2ml水。加入2ml 37％盐酸溶液，将混合物在60℃的油浴中加热1小时。然后利用旋转蒸发器减压除去水。将残留物溶于甲苯。蒸发之后，得到1.1g浅黄色固体。将此细微颗粒固体放入到Büchi升华器内，然后将该装置置于真空(0.3mmHg)中并在150℃加热8小时。得到800mg(88％)2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸二盐酸盐，为白色结晶形式。
分析结果与实施例Ⅰ.1.4．中制备的化合物一致。
实施例Ⅳ．式Ⅱ化合物的制备Ⅳ.1．由(4-氯苯基)苯基一氯甲烷制备
Ⅳ.1.1．2-[(4-[(4-氯苯基)苯甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙酰胺在配有水冷却冷凝器和机械搅拌器的100ml三颈圆底烧瓶内放入2.4g(0.01mol)(4-氯苯基)苯基一氯甲烷，4.1g(0.022mol)实施例Ⅰ.1.1．中制备的2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酰胺和10ml乙腈。将混合物在回流状态下搅拌3小时。冷却混合物至室温，利用旋转蒸发器减压浓缩。将残留物溶于25ml水，用1N NaOH溶液调节溶液的pH至14。然后用2×25ml二氯甲烷提取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤并用旋转蒸发器在50℃下减压浓缩，得到4.1g棕色油状物。将此产物通过硅胶制备性色谱纯化(洗脱剂98/2/0.2(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28％氨水溶液，继之为97/3(v/v)二氯甲烷/甲醇混合物)。得到3.2g(82.5％)2-[(4-[(4-氯苯基)苯甲基)-1-哌嗪基]乙氧基]乙酰胺，为能够结晶的无色油状物形式。
Ⅳ.1.2．2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸在配有水冷却冷凝器和机械搅拌器的100ml三颈圆底烧瓶内放入5.9g(0.025mol)(4-氯苯基)苯基一氯甲烷，11.3g(0.05mol)2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸钾和50ml乙腈。将混合物在回流状态下搅拌16小时，然后冷却至室温。静置后分离出乙腈，并将所得的棕色固体溶于50ml水，合并水相和乙腈相，利用旋转蒸发器减压浓缩。将残留物(棕色固体)溶于50ml水，用8ml 6N盐酸溶液调节溶液的pH至4-5。然后将混合物用2×50ml二氯甲烷提取，合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并在50℃下真空浓缩，得到9.5g棕色油状物。将此油状物溶于100ml丙酮，加入2g Norit，然后在50℃下搅拌混合物15分钟。过滤后，得到橙色溶液。加入4.6ml浓盐酸(37％)。利用旋转蒸发器减压蒸除丙酮，并将油状棕色残留物溶于100ml丙酮。观测到有沉淀物形成。在50℃搅拌此悬浮液30分钟，然后在室温下搅拌2小时。经过滤和在50℃干燥之后，得到5.6g(48.5％)2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸，为白色固体形式。
Ⅳ.2．由双(4-氟苯基)一氯甲烷制备Ⅳ.2.1．(2-[4-[双(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基)乙酰胺在配有水冷却冷凝器和磁力搅拌器的50ml三颈圆底烧瓶内放入2.43g(0.0102mol)双(4-氟苯基)一氯甲烷，3.84g(0.022mol)2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酰胺和10ml乙腈。将混合物在回流状态下搅拌3小时。冷却混合物至室温。真空浓缩混合物，并将残留物溶于100ml水和100ml二氯甲烷中。水相的pH用1N NaOH溶液调节至14。静置后分出有机相，然后用50ml二氯甲烷再萃取。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并在50℃下用旋转蒸发器浓缩。得到4.02g黄色油状物。将此产物通过硅胶制备性色谱纯化(洗脱剂98.9/1/0.1(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28％氨水溶液的混合物，并逐渐用相同组分的95.6/4/0.4(v/v/v)混合物替代)。得到2.5g(63.1％)(2-[4-[双(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基)乙酰胺，为橙色油状物形式。
Ⅳ.2.2．(2-[4-[双-(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基])乙酸在配有水冷却冷凝器和机械搅拌器的250ml三颈圆底烧瓶内放入6 g(0.025mol)双(4-氟苯基)一氯甲烷，17g(0.075mol)2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酸钾和100ml乙腈。将混合物在回流状态下搅拌10小时。然后冷却至室温，利用旋转蒸发器减压浓缩混合物，将残留物溶于100ml水，用5ml 6N盐酸溶液调节水相的pH至4-5。然后将混合物用2×50ml二氯甲烷提取，合并有机相，在50℃下真空浓缩。将所得油状物溶于50ml丙酮，在室温下搅拌30分钟。滤出不溶物，采用旋转蒸发器减压浓缩滤液。得到8.5g棕色油状物。将此产物通过硅胶制备性色谱纯化(洗脱剂89/10/1(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28％氨水溶液的混合物，并逐渐用相同组分的78/20/2(v/v/v)混合物替代)。得到3.4g(34.8％)2-[4-[双(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸，为无色油状物形式。
Ⅳ.3．由(4-氯苯基)苯基一溴烷制备Ⅳ.3.1．(2-[4-[双(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基)乙酰胺在配有水冷却冷凝器和磁力搅拌器的50ml三颈圆底烧瓶内放入2.85g(0.01mol)(4-氯苯基)一溴甲烷，4.1g(0.022mol)2-(1-哌嗪基)乙氧基乙酰胺和10ml乙腈。将混合物在回流状态下搅拌2小时。冷却混合物至室温。然后采用旋转蒸发器真空浓缩混合物，并将残留物溶于25ml水和50ml二氯甲烷中。用1N NaOH溶液调节水相的pH至14。静置后分出有机相，然后用50ml二氯甲烷再萃取。合并有机相，用氯化钠饱和溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并在50℃下用旋转蒸发器浓缩。得到4.14g黄色油状物。将此产物通过硅胶制备性色谱纯化(洗脱剂98.9/1/0.1(v/v/v)二氯甲烷/甲醇/28％氨水溶液的混合物，并逐渐用相同组分的95.6/4/0.4(v/v/v)混合物替代)。得到3.4g(86.5％)(2-[4-[双(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基)乙酰胺，为能够结晶的无色油状物。
权利要求
3．根据权利要求1的取代[2-(1-哌嗪基)乙氧基]甲基化合物，其特征在于胺官能团保护基R2为氨基甲酸1-4个碳原子的直链或支链烷基酯基团或为烷芳基基团。
4．制备式(Ⅰ)取代[2-(1-哌嗪基)乙氧基]甲基化合物的方法
其中R1代表-CONH2,-CN,-COOH,-COOM或-COOR3基团，M为碱金属，且R3为具有1-4个碳原子的烷基；和R2代表氢原子或基团-COR4或-R5，其中R4选自基团-OR6或-R7，其中R5代表烯丙基或烷芳基，R6代表具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，卤代烷基，烷芳基，烷基硝基芳基或烷基卤代芳基，和R7代表卤代烷基，其特征在于使式(Ⅴ)哌嗪
其中R2代表氢原子或基团-COR4或-R5，其中R4选自基团-OR6或-R7，其中R5代表烯丙基或烷芳基，R6代表具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，卤代烷基，烷芳基，烷基硝基芳基或烷基卤代芳基，和R7代表卤代烷基，与式(Ⅵ)取代的[2-卤代乙氧基]甲基化合物反应X-CH2-CH2-O-CH2-R1(Ⅵ)其中R1代表-CONH2,-CN,-COOH,-COOM或-COOR3基团，M为碱金属，R3为具有1-4个碳原子的烷基，以及X代表卤原子。
5．根据权利要求4的方法，其特征在于X代表的卤原子为氯或碘原子。
6．根据权利要求4和5中任一项的方法，其特征在于胺官能团保护基R2为氨基甲酸1-4个碳原子的支链或直链烷基酯基团或为烷芳基基团。
7．式(Ⅰ)取代[2-(1-哌嗪基)乙氧基]甲基化合物
其中R1代表-CONH2,-CN,-COOH,-COOM或-COOR3基团，M为碱金属，且R3为具有1-4个碳原子的烷基；和R2代表氢原子，通过与式(Ⅶ)二苯基甲基卤反应
其中X′代表选自氯、溴或碘的卤原子，X1和X2的定义同下面式(Ⅱ)，制备式(Ⅱ)化合物的用途
其中R1的定义同上式(Ⅰ),X1和X2独立地代表氢、氟、氯和/或溴原子。
8．制备式(Ⅱ)化合物的方法
其中R1代表-CONH2,-CN,-COOH,-COOM或-COOR3基团，M为碱金属，且R3为具有1-4个碳原子的烷基，以及X1和X2独立地代表氢、氟、氯和/或溴原子，其特征在于使式(Ⅰ)取代[2-(1-哌嗪基)乙氧基]甲基化合物
其中R1代表-CONH2,-CN,-COOH,-COOM或-COOR3基团，M为碱金属，且R3为具有1-4个碳原子的烷基，与式(Ⅶ)二苯基甲基卤反应
其中X′代表选自氯、溴或碘的卤原子，以及X1和X2独立地代表氢、氟、氯和/或溴原子。
9．根据权利要求8的方法，其特征在于所用的其中R2代表氢原子的式Ⅰ取代[2-(1-哌嗪基)乙氧基]甲基化合物为裂解如下定义的式Ⅰ取代[2-(1-哌嗪基)乙氧基]甲基化合物中基团R2的反应产物其中R2代表氢原子或基团-COR4或-R5，其中R4选自基团-OR6或-R7，其中R5代表烯丙基或烷芳基，R6代表具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，卤代烷基，烷芳基，烷基硝基芳基或烷基卤代芳基，和R7代表卤代烷基。
10．根据权利要求8的方法得到的式(Ⅱ)化合物
其中R1代表-CONH2,-CN,-COOH,-COOM或-COOR3基团，M为碱金属，且R3为具有1-4个碳原子的烷基，以及X1代表位于4位上的氯原子，X2代表氢原子，通过采用酸或碱在水、醇或水-醇介质中水解制备2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸和/或其可药用盐的用途。
11．根据权利要求8的方法得到的式(Ⅱ)化合物
其中R1代表-CONH2,-CN,-COOH,-COOM或-COOR3基团，M为碱金属，且R3为具有1-4个碳原子的烷基，以及X1和X2各自代表位于4位上的氟原子，通过采用酸或碱在水、醇或水-醇介质中水解制备2-[2-[4-[双(4-氟苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸和/或其可药用盐的用途。
全文摘要
本发明涉及新的式(Ⅰ)取代[2－(1－哌嗪基)乙氧基]甲基化合物,其中:R
文档编号C07D295/205GK1215395SQ9719372
公开日1999年4月28日 申请日期1997年3月28日 优先权日1996年4月10日
发明者G·杜切尼, M·德尔斯, G·伯德逊, G·莫特, F·鲁奎恩 申请人:Ucb公司