氮杂双环烷醇衍生物的制造方法

专利名称：氮杂双环烷醇衍生物的制造方法
技术领域：
本发明涉及氮杂双环烷醇衍生物的新型制造方法。尤其是涉及作为
农药医药的有用中间体的顺式-3 -取代-3 -氮杂双环[3.2.11辛烷—8-醇衍生物的新型制造方法。此外，在本说明书中，顺式-3-取代-3—氮杂双环[3.2.1辛烷-8 -醇的立体构型表示式(1)所示的立体构型，反式-3 -取代-3 -氮杂双环[3.2.1I辛烷-8 -醇的立体构型表示式(2 )所示的立体构型。
背景技术：
作为顺式-3 -取代-3 -氮杂双环[3.2.1]辛烷-8 -醇衍生物的制造方法，已知例如用金属钠还原3-甲基-3-氮杂双环[3.2.1辛烷-8-酮后，在二苯曱酮存在下加热230小时的方法。(参照非专利文献l)
此外，还已知将3 -甲基-3 -氮杂双环[3.2.1]辛烷-8 -酮进行通常的还原而得到反式体后，转化为三氟曱磺酸酯，然后用酸使之翻转的方法。(参照非专利文献2)
另 一方面，已知催化剂使用钌配位化合物的光学活性醇的消旋化反应。(参照非专利文献3、 4)
非专利文献1: J. Org. Chem.， 1963, 28, 2407
非专利文献2: J. Med. Chem., 2003, 46,1456非专利文献3: J. Organomet" Chem., 2002， 652， 105非专利文献4: Tetrahedron Lett., 2003， 44， 752
发明内容
但是，非专利文献l中记载的方法存在反应时间长、而且目标顺式体的收率低的问题。非专利文献2的方法考虑到反应为多阶段，且作为试剂使用的三氟甲磺酸酐昂贵，因此作为工业性的制造方法存在问题。另 一方面，使用过渡金属配位化合物的氢转移型反应以往已知用于消旋
化的例子，但是消旋化时，翻转最大只能进行至50%，因此认为无法使一异构体优先翻转成其它异构体。
本发明的目的在于，提供收率高、通用性高、在工业上也能够使用的氮杂双环烷醇衍生物的制造方法。其目的在于尤其是提供作为氮杂双环烷醇衍生物的顺式-3 -取代-3 -氮杂双环[3.2.1辛烷-8 -醇衍生物的制造方法。
本发明人等为了解决上述课题进行了悉心研究，结果发现，即使是使用过渡金属配位化合物的氢转移型反应，通过将成为反应基质的醇衍生物作为氢源进行反应，也能够由一异构体优先异构化成其它异构体，从而完成了本发明。
即，本发明第一涉及氮杂双环<:6-1()烷醇衍生物中热力学稳定的任
意非对映异构体的制造方法，其特征在于，将具有含羟基的次甲基作为
手性碳的氮杂双环<:6-1()烷醇衍生物的非对映异构体在过渡金属配位化
合物存在下，使含羟基的次甲基异构化，使热力学稳定的任意非对映异构体过量。
本发明第二涉及顺式-3 -取代-3 -氮杂双环[3.2.1辛烷-8 -醇衍生物的制造方法，其特征在于，将反式和顺式-3-取代-3-氮杂双环3.2.1]辛烷-8 -醇衍生物混合物或者反式-3 -取代-3 -氮杂双环[3.2.11辛烷-8 -醇衍生物在过渡金属配位化合物存在下，使反式体异构化为顺式体，使顺式体过量。
本发明第三涉及顺式-3 -取代-3 -氮杂双环[3.2.1]辛烷-8 -醇衍生物的制造方法，其特征在于，将3-取代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷
- 8 -酮衍生物在过渡金属配位化合物及供氢性有机化合物或供氢性无 机化合物的存在下进行氢转移型还原反应，得到反式和顺式-3 -取代
- 3 -氮杂双环[3.2.1辛烷-8 -醇衍生物混合物或者反式-3 -取代_ 3 -氮杂双环[3.2.11 - 8 -醇衍生物，除去供氢性有机化合物或供氢性无机
化合物后，在氢转移型还原反应中使用的过渡金属配位化合物存在下，
使反式体异构化为顺式体，使顺式体过量。


图l是表示本发明的反应的经时变化的图。纵轴表示顺式体相对于 反式体和顺式体的合计的比例(％)，横轴表示时间(hr)。
具体实施例方式
本发明的制造方法中作为反应基质使用的氮杂双环烷醇衍生物是 具有含羟基的次曱基作为手性碳的氮杂双环<:6-1()烷醇衍生物的非对映 异构体。其是过量含有目标非对映异构体的非对映异构体混合物，或者 仅含有目标非对映异构体。
本发明的制造方法中使用的氮杂双环烷醇衍生物可以在氮杂双环 烷醇骨架上的任意位置上具有不会成为使用过渡金属配位化合物的异 构化反应的障碍的取代基。
作为取代基，可以例示例如以下的烃基等。
作为脂肪族烃基，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异 丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等烷基；乙烯基、1 —丙 烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基等链烯基；乙炔基、1-丙炔 基、2-丙炔基等炔基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基等环烷基。
此外，作为芳香族烃基，可以列举苯基、邻曱苯基、间甲苯基、对 曱苯基等单环芳香族烃基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基等稠环芳香族 烃基、邻联苯基、间联苯基等集合环芳香族烃基。
本发明的制造方法中作为反应基质使用的反式和顺式-3 -取代一 3 —氮杂双环[3.2.1辛烷-8 -醇衍生物混合物或者反式-3 -取代-3 -氮杂双环[3.2.1辛烷-8 -醇衍生物的制造方法没有特别限制，具体来 说，可以通过使用LiAlH4、 NaBH4等通常使用的试剂将3-取代-3-氮杂双环[3.2.1辛烷-8-酮衍生物还原而得到。 此外，还可以用使用过 渡金属配位化合物的氢转移型还原反应来制造3 一取代-3 -氮杂双环 [3.2.1辛烷-8 -酮衍生物。这时，优选在供氢性有机化合物或者供氢性 无机化合物的存在下进行反应。所谓供氢性有机化合物或者供氢性无机 化合物，是指能够通过热作用或催化剂作用而供给氢的化合物，对于这 样的供氢性化合物，其种类没有特别限制，作为优选的化合物，可以例 示曱醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇、千醇等醇化合物；甲酸或其 盐(例如铵盐)；四氢化萘等具有部分饱和碳键的不饱和烃、杂环化合 物；对苯二酚或亚磷酸等。其中，优选醇系溶剂，作为更优选的可以例 示2 -丙醇。使用的成为氢源的供氢性化合物的量根据反应基质的溶解 度和经济性来判断，具体来说，只要相对于反应基质为等摩尔以上就没 有特别限制，还可以大大过量地使用。
通过氢转移型的还原而得到的反式和顺式-3 -取代-3 -氮杂双 环[3.2.1辛烷-8 -醇衍生物混合物或者反式-3 -取代-3 -氮杂双环 [3.2.1]辛烷-8 -醇衍生物可以在还原反应后进行纯化而使用，但由于在 此使用的过渡金属配位化合物可以在下面工序的异构化反应中使用，因 此可以仅将成为异构化反应的障碍的供氢性化合物除去至体系外而使 用。供氢性化合物的除去方法没有特别限制，可以使用蒸馏、分液、过 滤等z^知的方法。
反式-3 -取代-3 -氮杂双环[3.2.1辛烷-8 -醇衍生物可以在3 一 取代-3 -氮杂双环[3.2.1]辛烷-8 -醇骨架上的任意位置具有不会成为 使用过渡金属配位化合物的异构化反应的障碍的取代基。3位氮上的取 代基只要是不会成为使用过渡金属配位化合物的异构化反应的障碍的 取代基，就没有特别限制。
作为取代基，可以列举例如以下的烃基等。
作为脂肪族烃基，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异 丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等烷基；乙烯基、l-丙 烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基等链烯基；乙炔基、1-丙炔 基、2-丙炔基等炔基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基等环烷基。此外，作为芳香族烃基，可以列举苯基、邻甲苯基、间甲苯基、对
甲苯基等单环芳香族烃基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基等稠环芳香族 烃基、邻联苯基、间联苯基等集合环芳香族烃基。
作为本发明的制造方法中使用的过渡金属配位化合物中的过渡金 属，只要是Meerwein-Ponndorf-Verlay还原中使用的过渡金属、或者是 能够形成氢化配位化合物的金属就没有特别限制，具体来说，可以优选 例示钛、锆、钌、铑、铱或镧系。
作为过渡金属配位化合物的配体，具体来说，可以例示三苯基膦、 四苯基环戊二烯酮、联吡啶、噻吩、1,5-环辛二烯、1,3，5-环辛三烯、环 戊二烯、五甲基环戊二烯、六曱基苯、二苯基氧膦基丙烷 (diphenylphosphinylpropane )、 二苯基氧膦基乙烷 (diphenylphosphinylethane )、 一氧化碳、1，2國二氨基乙烷、2-氨基乙醇、 1,2-二苯基乙二胺、异丙甲苯、二苯基膦二茂铁等。
作为本发明制造方法中使用的过渡金属配位化合物，具体可例示
RuC] (PPh ) 、 RuCl (PPh ) 、 RuHC(PPh ) 、 RuH (PPh ) 、 RuCl [P(p—MeO — C H )
232 233 32 232 2 643
]、RuCl [P(p—F—C H ) ] 、 RuCl (PPh ) (H NCH CH NH )、 RuCl (PP
3 2 6433 2 322 222 2
h) (dmf) 、RuCl (dppf) (dmf) 、 [RuCl(dppp) (Cymene)]Cl、 [RuCl(biPy)
3 2 2 2 2
(cymene)〕Cl、RuCl(PPh ) (C H )、RuCl(PPh ) (C H ) 、 RhCl (dppp)、[
3297 3255 2 2
Ru(PPh ) (C H )]BF 、Ru(NHCH(Ph)CH(Ph)N(Ts))(Cymene)、Ru(N
3 2 97 4
HCH CH O) (Cym冊)、Ru (CO) (C (Ph) OH) 、 Rh Cl (biPy) 、 Rh Cl (d
22 2454 22 222
ppp) 、RhCl (thiophen) 、 [Rh(dppp)(l， 5—cyclooctadiene)]BF 、 [Rh(bi
2 2 2 4
Py) (1, 5—cyclooctadiene)]BF 、 Rh(PPh ) Cl、 Ir Cl (dppp) 、 Ir Cl (biPy
■4 33 22 222
)、IrCl (thiophen) 、 [Ir(dppp)(l， 5—cyclooctadiene)〕BF 、 [Ir(biPy) (1，
2 2 3 4
5—cyclooctadiene) ]BF^等。
应说明的是，这里，"d卯p "表示二苯基膦丙烷 (diphenylphosphinopropane )、 "biPy，，表示联处咬、"C9H9，，表示下述 式(3)、 "dmf，表示N,N-二甲基曱酰胺、"dppf，表示下述式(4)。<formula>formula see original document page 9</formula>
使用的过渡金属配位化合物的量没有特别限制，但优选为催化量，
相对于反应基质为0.005摩尔％以上、优选0.02摩尔％以上、进一步优 选0.05摩尔％以上。
本发明的制造方法中，除了过渡金属配位化合物以外，还优选使用 碱。使用的碱没有特别限制，具体来说，可以例示氬氧化钠、氢氧化钙 等金属氢氧化物、碳酸钾等金属碳酸盐、乙醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐 类、吡啶、三乙胺等有机碱、或者季铵盐等。使用的碱的量可以根据活 性种的产生方式、使用的氢源的种类而任意选择。
异构化反应可以通过将成为反应基质的反式体和顺式体的混合物 或者反式体、与过渡金属配位化合物优选在碱存在下、在溶剂中、在从 室温至溶剂的回流温度的范围下反应而进行。使用的溶剂优选为非供氢 性的溶剂，具体来说，可以例示甲苯、苯、二曱苯、苯甲醚等芳香族系、 己烷、庚烷、环己烷等烃系、异丙醚、CPME、 THF、 二p恶烷等醚系、 乙腈、DMF、 DMSO等以及它们的混合溶剂等。
以下，用实施例来进一步详细说明本发明，但本发明的范围不限于 实施例。
实施例1
将3 -千基-3 -氮杂双环[3.2.1]辛烷-8 -酮1.08g ( 5mmo1)溶解 于异丙醇10ml中，向加入了叔丁醇钾56mg (10mol%)的反应液中鼓 入氮，将氧脱气后，加入二氯三(三苯基膦)合钌24mg (0.5mol%), 在氮气氛下回流1.5小时。冷却后，加入将氧脱气后的甲苯10ml，加热馏去异丙醇，进而，加热回流8小时。将反应液倒入水中，过滤不溶物 后，分液，再使用曱苯萃取水层，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，干 燥，馏去溶剂，得到粗产物1.09g。使用己烷/曱苯进行重结晶，得到目 标的顺式-3 -节基-3 -氮杂双环[3.2.1辛烷-8 -醇0.65g (顺式/反式 >96/4)。此外，得到顺式/反式—1/1的混合物0.19g。
实施例2
将使用的过渡金属配位化合物的量变为lmol%、 5mol%，除此之外 以与实施例1同样的操作进行反应。将其结果示于表l。追踪反应，在 达到平衡的时刻终止反应。辛烷-8 -酮3.23g (15mmo1)溶解 于异丙醇/甲苯(l: 1)混合溶剂40ml中，鼓入氮，将氧脱气。加入叔 丁醇钾168mg( 10mol% )和二氯三(三苯基膦)合钌28.8mg( 0.2mol% )， 回流30分钟。加热馏去异丙醇，进而，加热回流6小时。向反应液中 加入曱苯12ml并冷却，过滤结晶，用冷甲苯洗涤，从而得到目标的顺 式- 3 -苄基-3 -氮杂双环[3.2.1]辛烷-8 -醇(顺式/反式>98/2 ) 1.60g (收率49% )。
实施例4
将3 -苄基—3 -氮杂双环[3.2.1辛烷-8 -醇异构体混合物(顺式/ 反式=49/51 ) 0.52g (2.39mmo1)溶解于甲苯5ml中，鼓入氮，将氧脱 气。加入叔丁醇钾26.9mg (10mol% )和二氯三(三苯基膦)合钌2.3mg (0.1mol%)，回流7小时。冷却后加入水，曱苯萃取，浓缩而得到粗 产物。用己烷/甲苯进行重结晶而得到目标的顺式-3 -节基-3 -氮杂双环[3.2.1辛烷-8 -醇(顺式/反式>98/2 ) 0.36g (收率69% )。 实施例5
将反式-3 -千基一 3 -氮杂双环[3.2.1辛烷-8 -醇1.09g ( 5mmo1) 溶解于甲苯7ml中，鼓入氮，将氧脱气，进而在氮气流下加热，回流2~ 3分钟后，冷却，加入叔丁醇钾56mg (10mol%)及各种钌配位化合物 O.lmol%,加热回流至达到平衡，将反应的经时变化示于图1。
通过使用本发明的制造方法，可以制造作为农药医药中间体有用的 氮杂双环烷醇衍生物的热力学稳定的任意非对映异构体。尤其是可以收 率良好且工业上廉价地制造作为农药医药中间体有用的顺式-3 -取代 - 3 -氮杂双环[3.2.1辛烷-8 -醇衍生物。
权利要求
1. 氮杂双环C6-10烷醇衍生物中热力学稳定的任意非对映异构体的制造方法，其特征在于，将具有含羟基的次甲基作为手性碳的氮杂双环C6-10烷醇衍生物的非对映异构体在过渡金属配位化合物存在下，使含羟基的次甲基异构化，使热力学稳定的任意非对映异构体过量。
2. 根据权利要求1所述的氮杂双环C6"。烷醇衍生物中热力学稳定的任意非对映异构体的制造方法，其特征在于，进而在碱存在下进行异 构化。
3. 根据权利要求1或2中任一项所述的氮杂双环C6-m烷醇衍生物中热力学稳定的任意非对映异构体的制造方法，其特征在于，过渡金属 为钛、锆、钌、铑、铱或镧系。
4. 顺式-3 -取代-3 -氮杂双环[3.2.1辛烷-8 -醇衍生物的制造 方法，其特征在于，将反式和顺式-3-取代-3-氮杂双环[3.2.1辛烷 - 8 -醇衍生物混合物或者反式-3 -取代-3 -氮杂双环[3.2.1辛烷—8 —醇衍生物在过渡金属配位化合物存在下，使反式体异构化为顺式体， 使顺式体过量。
5. 根据权利要求4所述的顺式-3 -取代-3 -氮杂双环[3.2.1辛烷 -8-醇衍生物的制造方法，其特征在于，进而在碱存在下使异构化。
6. 根据权利要求4或5所述的顺式-3 -取代-3 -氮杂双环[3.2.1] 辛烷-8-醇衍生物的制造方法，其特征在于，反式和顺式-3-取代-3 -氮杂双环[3.2.1辛烷-8 -醇衍生物混合物或者反式-3 -取代- 3 -氮杂双环[3.2.1]辛烷-8 -醇衍生物是将3 —取代-3 -氮杂双环[3.2.1] 辛烷-8 -酮衍生物还原而得到的。
7. 顺式-3 -取代-3 -氮杂双环[3.2.1辛烷-8 -醇衍生物的制造 方法，其特征在于，将3-取代-3-氮杂双环[3.2.1辛烷-8-酮衍生 物在过渡金属配位化合物及供氢性有机化合物或供氢性无机化合物的 存在下进行氢转移型还原反应，得到反式和顺式-3 -取代-3 -氮杂双 环[3.2.1I辛烷-8 -醇衍生物混合物或者反式-3 -取代-3 -氮杂双环 [3.2.1-8 -醇衍生物，除去供氲性有机化合物或供氢性无机化合物后， 在氢转移型还原反应中使用的过渡金属配位化合物存在下，使反式体异 构化为顺式体，使顺式体过量。
8. 根据权利要求7所述的顺式-3 -取代-3 -氮杂双环[3.2.1辛烷 -8-醇衍生物的制造方法，其特征在于，进而在碱存在下进行还原反 应和异构化。
9. 根据权利要求4 ~ 8中任一项所述的顺式-3 _取代-3 -氮杂双 环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物的制造方法，其特征在于，过渡金属为钛、 锆、钌、铑、铱或镧系。
全文摘要
本发明提供收率高且工业上廉价地制造氮杂双环烷醇衍生物、尤其是作为农药医药中间体有用的顺式-3-取代-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-醇衍生物的方法。通过将具有被羟基取代的次甲基作为手性碳的氮杂双环C_6-10烷醇衍生物的非对映异构体、例如反式-3-取代-3-氮杂双环[3.2.1]-8-醇衍生物在过渡金属配位化合物存在下，使被羟基取代的次甲基异构化，使热力学稳定的任意非对映异构体、例如顺式-3-取代-3-氮杂双环[3.2.1]-8-醇衍生物过量，从而制造氮杂双环C_6-10烷醇衍生物中热力学稳定的任意非对映异构体。
文档编号C07D221/22GK101522634SQ200780037158
公开日2009年9月2日 申请日期2007年10月10日 优先权日2006年10月11日
发明者大冈浩仁, 福原慎也 申请人:日本曹达株式会社