6-羧基-去甲吗啡喃衍生物、合成以及其用途的制作方法

专利名称：：6-羧基-去甲吗啡喃衍生物、合成以及其用途的制作方法6-g-去甲吗啡喃衍生物、合成以及其用途相关申请的交叉参考本发明要求了于2006年8月4日提交的序号为60/835,574的美国临时专利申请的优先权，在此将其全部内容引入本文作为参考。
背景技术：
：阿片类(opioid)已经被广泛用作活化位于中枢神经系统中的阿片受体从而緩解患者治疗中的疼痛的麻醉药。但是，阿片类也与外周神经系统中的受体>^应，从而产生了副作用，包括便秘、恶心、呕吐症(vomiting)、尿潴留和严重瘙痒。最值得注意的是在胃肠道(GI)中的作用，其中阿片类抑制胃的排空和肠的推进运动活动，从而降低肠道传送的速率，这会导致便秘。由于阿片类所导致的副作用(其会4吏人衰弱，并且经常导致患者停止使用阿片类镇痛剂)，其用于疼痛的功效经常受到限制。内源性阿片类化合物和阿片受体也会影响动物和人的胃肠道(GI)活动，并且可能参与肠运动的正常调节以及流体的粘膜运输。(Koch，T.R，等人，DigestiveDiseasesandSciences1991，36，712-728;Schuller，A.G.P.等人，SocietyofNeuroscienceAbstracts1998,24，524;Reisine，T.和Pasternak,G.，Goodman&Gilman，sThePharmacologicalBasisofTherapeutic第9版1996，521-555和Bagnol，D.等人，Regul.Pept.1993，47，259-273)。因此，内源性化合物的生理水平和/或受体活性的异常可引，功能障碍。已经发现与阿片受体(H-、k-和8-受体)结合的化合物可用于治疗由阿片受体调控的疾病，例如，上面所讨论的功能性胃肠障碍，其包括但不限于肠易激惹综合征、便秘、肠梗阻、恶心、呕吐症；和瘙痒性皮肤病，如变应性皮炎和人和动物的特应性。还已经表明与阿片受体结合的化合物可用于治疗另一些病症，包括进食障碍、阿片类过量、抑郁、焦虑、精神分裂症、成瘾和依赖障碍(例如，吸烟、酒精、麻醉剂、行为成瘾和依赖性)、性功能障碍、休克、中风、脊柱损伤和头部创伤等。已经将其作为拮抗阿片类的不希望的外周作用的工具对阿片类镇痛剂如纳洛酮、纳曲酮和纳美芬进行了研究。然而，这些物质不仅作用于外周阿片受体，而且还作用于中枢神经系统位点，所以有时它们会逆转阿片类的有益镇痛作用或引起阿片戒断的症状。用于控制患者的阿片类i秀导的副作用的优选方法包括^^用不易通过血脑屏障的外周阿片拮抗剂化合物。例如，外周n阿片拮抗剂化合物甲基纳曲酮和相关的化合物已被公开用于抑制患者的阿片类i秀导的副作用(例如^更秘、瘙痒、恶心和/或呕吐症)。参见例如美国专利No.5,972,954、5,102,887、4,861,781和4,719,215;和Yuan,C.一S.等人，DrugandAlcoholDependence1998，52，161。已经分离出S-甲基纳曲酮化合物并且发现其是外周p阿片类激动剂，而R-甲基纳曲酮化合物则保留了拮抗剂活性。参见例如于2006年5月25日提交的序号为11/441,452的美国专利申请(公开号为WO2006/127898)和于2006年5月25日提交的序号为11/441,395的美国专利申请(z〉开号为WO2006/127899)。甲基纳曲酮可商业获得。例如，甲基纳曲酮可以以粉末形式从MallinckrodtPharmaceuticals,St.Louis,Mo.获得，其以易溶于水的白色结晶性粉末的形式被提供。因此，鉴定用于治疗由阿片受体作用介导的副作用和/或障碍的新治疗剂和方法对于为目前可获得的疗法提供替代选择和/或改善是有用的。发明概述本发明提供了新鉴定的式I的N-甲基-C-去甲吗啡喃(normorphinan)衍生物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了包含所提供化合物的药学上可接受的组合物、其制备方法和其用途。所提供的化合物可用作K-、8-和Ji-阿片受体的拮抗剂或部分拮抗剂。本领域普通技术人员应当理解的是，式I是以立体化学类结构的形式-故画出的，其用于表示所有可能的立体异构形式，并且式I并不意味着其仅限于外消旋混合物。一般而言，所提供的式I化合物或其药学上可接受的组合物可用于预防、治疗由使用阿片类引起的副作用或降低其严重程度，包括抑制胃肠功能障碍(例如l更秘、肠运动减弱、肠嵌塞、胃运动减弱、GI括约肌狭窄(GIsphincterconstriction),括约肌紧张性增加、胃肠能动性抑制、肠能动性抑制、胃排空抑制、胃排空延迟、排^t不完全、恶心、呕吐(emesis)(呕吐症)、胃气胀、腹胀)、皮肤发红、出汗、烦躁不安、瘙痒、尿潴留等。所提供的化合物和组合物可用于施用于接受短期阿片类治疗的患者(例如手术(腹部手术、整形手术、创伤性损伤的手术等)正恢复的患者、创伤性损伤正恢复的患者和产后正恢复的患者)。所提供的化合物和组合物也可用于施用于接受长期阿片类施用的个体(例如接受阿片类治疗的终末期疾病患者(例如AIDS患者、癌症患者、心血管疾病患者)；接受长期阿片类治疗以控制疼痛的个体；接受阿片类治疗以维持阿片戒断的个体)。所提供的化合物和组合物的另外的用途包括预防、治疗与由内源性阿片类的正常或异常活性导致的障碍或病症相关的症状或降低其严重程度。这类障碍或病症尤其包括肠梗阻(例如产后肠梗阻、麻痹性肠梗阻)、腹部手术(例如结肠切除术，包括但不限于右半结肠切除术(righthemicolectomy)、左半结肠切除术(lefthemicolectomy),横结肠部分切除术(transversehemicolectomy)、全结肠切除术(colectomytakedown)、下前方切除(lowanteriorresection)或病修复)后发生的胃肠功能障碍如术后肠梗阻和特发性便秘。所提供的化合物和组合物还可用于治疗包括例如涉及血管生成的癌症、炎性障碍(例如肠易激惹障碍)、免疫抑制、心血管障碍(例如心动过緩、低血压)、慢性炎症和/或慢性疼痛、镰状细胞贫血、血管伤口和视网膜病变、胆汁分泌减少、胰液分泌减少、胆道痉挛和胃食管反流增加在内的病症。本发明的化合物和组合物还可用于调节多巴胺水平以治疗多巴胺失调疾病，如精神分裂症、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、帕金森病、高催乳素血症、抑郁和成瘾障碍。因此，所提供的化合物和组合物可用于治疗哺乳动物(例如人)的麻醉剂依赖或成瘾、酒精依赖或成瘾和尼古丁依赖或成瘾；减轻麻醉剂或酒精戒断的作用、增强其它麻醉剂或酒精停止治疗的后果和治疗物质滥用和行为依赖性(例如赌博等)。图l描述了化合物Ia和用乙醇/水重结晶的化合物Ia的X-射线衍射图。图2描述了化合物Ia的UV光镨。图3描述了化合物Ia的神经递质测定法结果。图4描述了由实施例5部分F中所述的阿片类功能拮抗剂测定法获得的化合物Ia与纳洛酮和CTOP的剂量响应曲线比较。某些实施方案的详细描述在某些实施方案中，本发明提供了式I化合物:或其药学上可接受的盐。在另一些实施方案中，本发明提供了式IA化合物:其中x-是适宜的阴离子。本领域普通技术人员应当理解的是，x-可衍生自许多有机酸和无机酸。在某些实施方案中，X—是除三氟乙酸根以外的适宜阴离子。该类阴离子包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸或高氯酸的那些阴离子。该类阴离子还包括衍生自有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、丙二酸、甲磺酸、任选被取代的苯磺酸、亚磺酸、任选被取代的苯亚磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、任选被取代的苯甲酸等的那些阴离子。本领域普通技术人员应当理解的是，该类盐是用本领域中所用的其它方法如离子交换法来形成的。本发明的化合物包含不对称碳原子并因此存在立体异构体，包括对映体和非对映体。因此，本发明涉及所有这些立体异构体以及立体异构体的混合物。在本申请中，在未标明不对称中心的绝对构型的情况下，本发明的产物的名称包括各立体异构体以及立体异构体的混合物。在本发明的某些实施方案中，优选具有绝对(R)构型的化合物。在一些实施方案中，所提供的化合物就氮而言是(R)构型。实例性化合物包括化合物i-i化合物I-g和化合物I-h,其中各X-是适宜的阴离子。作为替代选择或此外，化合物I-a至I-h是其游离碱形式。虽然描述了式I化合物的所有立体化学异构体，但是应当理解的是，通过本发明可以以富集任何立体异构体的形式获得这些结构式的对映体混合物。在某些实施方案中，式I化合物以化合物Ia对映体富集的形式被提供。本文所用的术语"对映体富集的，，和"对映体富集，，表示一种对映体占制备物的至少75%。在某些实施方案中，该术语表示一种对映体占制备物的至少80%。在另一些实施方案中，该术语表示制备物的至少卯％是对映体中的一种。在另一些实施方案中，该术语表示制备物的至少95%是对映体中的一种。在又一些实施方案中，该术语表示制备物的至少97.5%是对映体中的一种。在还有一个实施方案中，该术语表示制备物就检测限而言由单一对映体组成(也4皮称为"对映异构纯的(enanti叩ure)")。在某些实施方案中，提供式I化合物，其中所述化合物是化合物Ia对映体富集的。在另一些实施方案中，提供了式IA化合物，其中该制备物的至少75%是化合物Ia。在又一些实施方案中，提供了式Ia化合物，其中该制备物的至少80%、90%、95%或97.5%是化合物Ia。在优选立体异构体的情况下，在一些实施方案中，其可以以基本不含其它立体异构体的形式被提供。因此，基本不含其它立体异构体的立体异构体是指通过分离技术被分离或分开或者以不含相应立体异构体的形式被制备的化合物。根据另一个实施方案，本发明提供了基本不含其它立体异构体的化合物Ia。本文所用的"基本不含"是指化合物由十分高比例的一种立体异构体组成。在某些实施方案中，化合物由至少约90%重量的优选立体异构体组成。在本发明的另一些实施方案中，化合物由至少约99%重量的优选立体异构体组成。可以用本领域中任何本领域技术人员已知的方法将优选的立体异构体从其混合物中分离出来，所述方法包括手性高压液相色镨(HPLC)以及手性盐的形成和结晶，或者用本文所述的方法来制M选的立体异构体。参见例如Jacques等人，Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience，纽约，1981);Wilen，S.H.等人，Tetrahedron33:2725(1977》Eliel，E丄.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY，1962);Wilen，S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutions第268页(E丄.Eliel编辑，Univ.ofNotreDamePress,NotreD腿e，IN1972)。化合物Ia可以用任何可获得的方法来制备。在一些实施方案中，化合物la—般是根据下面所述的流程图I来制备的。在一些更特定的实施方案中，化合物la可以如本文实施例2-5中所述的那样来制备。如下面流程图I中所述，使化合物A(甲基纳曲酮)反应以在其酚羟基上添加适宜的保护基团("PG"),得到化合物B。然后使化合物B进行二溴化反应，得到化合物C。然后用碳酸氩钾水溶液处理化合物C，得到二酮产物"^合物D。使化合物D在存在强碱如氢氧化钠的情况下进行苯偶酰-二苯乙醇酸重排，然后用强酸如盐酸处理，产生缩环结构化合物F。最后，化合物F的羧^J^团的Mitsunobu反转和由该Mitsunobu反应产生的离去基团的置换提供了化合物Ia。流程图I羟基保护KHC03水溶液1.NaOH2.HCI苯偶酰-二苯乙醇i<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>适宜的羟基-保护基团在本领域中是众所周知的，包括在G>o"/w/"Org"/cS戸幼es/s，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版,JohnWiley&Sons,1999中详细描述的那些，将该文献的全部内容引入本文作为参考。适宜的羟基保护基团与其所连接-OH-部分一起包括但不限于芳烷基醚类、烯丙基醚等。化合物B、C和D的-OPG基团的实例包括叔-丁基醚、甲氧基甲基醚、苯甲酸酯、苄醚、四氢吡喃基醚、乙酸酯、新戊酸酯、叔-丁基二甲基硅烷基醚等。在某些实施方案中，-OPG基团是-OC(0)CH3。当x-是一种酸的阴离子时，可以用用于成盐的另一种供选择的适宜酸处理式IA化合物。就制M替代选择的盐而言适合使用的溶剂的实例包括极性溶剂如烷基醇类如d-C4醇(例如乙醇、曱醇、2-丙醇)、水、二噁烷或THF(四氢呋喃)或其组合。在某些实施方案中，适宜的溶剂是d-C4醇如甲醇、乙醇、2-丙醇、水或其组合。一种适宜的X^目溶剂混合物包括含水溶剂，也可以使用不相混溶的有机溶剂。该类不相混溶的有机溶剂是本领域普通技术人员众所周知的，包括卣化烃溶剂(例如二氯曱烷和氯仿)、苯及其衍生物(例如甲苯)、酯类(例如乙酸乙酯和乙酸异丙酯)和醚类(例如MTBE、THF及其衍生物)等。在某些实施方案中，在包含水和甲苯的双相混合物中形成新的盐。在另一些实施方案中，适宜的酸是水溶性的，从而使得反应是在曱苯和适宜的酸水溶液如盐酸水溶液的混合物中进行的。药学上可接受的盐是对于在哺乳动物中应用而言安全且有效并且具有所需生物学活性的本发明化合物的那些盐。药学上可接受的盐包括本发明化合物中存在的酸性或碱性基团的盐。药学上可接受的酸盐包括但不限于氯化物盐、溴化物盐、碘化物盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、7jC杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氲盐、碳酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、蔗糖盐、甲酸盐、羧酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、硒酸盐和朴酸盐(即，1，1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。本发明的某些化合物可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。适宜的碱盐包括但不限于铝、钾、锂、镁、钾、钠、锌和二乙醇胺盐。关于药学上可接受盐的综述，参见BERGE等人，66J.PHARM.SCI.1-19(1977)，将其引入本文作为参考。在一些实施方案中，本发明的组合物中所用的盐是已经针对甲基纳曲酮进行过描述的那些盐(例如，甲基纳曲酮溴化物盐等)。但是，本发明并不限于这些特定的盐。显而易见的是，式I化合物既包括季铵氮基团，又包括羧^团。本领域普通技术人员应当理解的是，式I化合物的羧g团可以与式I化合物的季铵氮締合或相互作用。该类締合或相互作用可通过分子间相互作用在式I化合物的这两个基团之间进行或者可以通过分子内相互作用在同一化合物的这两个基团之间进行。本发明涉及这两类形式。式I化合物的药学上可接受的盐可以用任何适宜的成盐方法来制备。本领域普通技术人员应当理解的是，可以用适宜的酸处理用本发明的方法制得的式I化合物来形成其盐。例如，在一些实施方案中，通过将式I化合物与适宜的酸合并来形成所提供的化合物的盐。例如，可以将式I化合物与氢溴酸以大约等摩尔的量合并。在某些实施方案中，用HBr处理化合物Ia来形成其溴化物盐。在另一些实施方案中，用HC1处理化合物Ia来形成其氯化物盐。用酸处理化合物任选在化合物Ia和HBr中至少一种在其中具有至少一定溶解度的溶剂中进行。例如，可以将化合物Ia和HBr酸一起溶解于溶剂中，然后可以除去溶剂，从而得到所需的盐。用于形成本发明的盐的适宜溶剂包括有机溶剂，例如醇类、醚类、烃类、卣化烃类、腈类、其混合物等。在一些实施方案中，所述有机溶剂是挥发性溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、戊烷、己烷、苯、二氯甲烷、乙腈、其混合物等。在一些实施方案中，所述有机溶剂是醇如甲醇、乙醇、正-丙醇、异丙醇、其混合物等。在一些实施方案中，所述有机溶剂是乙醇。式IA化合物的盐还可以通过用所需的阴离子盐代替式IA化合物的另一种盐的阴离子来制备。例如，可以用氢溴酸或溴化物盐处理化合物IaHCl或其它的化合物Ia盐，从而形成化合物Ia溴化物盐。这种阴离子置换反应可任选在溶剂如本文所述的有机溶剂中进行。在一些实施方案中，分离出来的式I化合物可以被制备成固体形式。在一些实施方案中，分离出来的式IA化合物可以被制备成固体形式。本领域普通技术人员应当理解的是，固体形式包括各种该类形式，包括粉末、微粒等。应当理解的是，该类固体形式可被包括在例如片剂、颗粒等中。在另一些实施方案中，分离出来的式I化合物可以被制备成溶液的形式。在一些实施方案中，分离出来的式IA化合物可以被制备成溶液的形式。一方面，本发明提供了一种制备化合物Ia或其药学上可接受盐的方法其中x-是一种适宜的阴离子。在某些实施方案中，该方法包括制备化合物Ia的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述盐选自化合物Ia的氯化物盐、硫酸盐、石克酸氢盐、羟酸盐(hydroxyl)、酒石酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、溴化物盐、碘化物盐、氟化物盐、富马酸盐、磺酸盐、曱磺酸盐、甲酸盐、羧酸盐、硫酸盐、甲基硫酸盐和琥珀酸盐。在一些实施方案中，该盐是化合物Ia的氯化物盐。在一些实施方案中，该盐是化合物Ia的溴化物盐。此外，还提供了测定组合物中存在的式I化合物的方法。在某些实施方案中，优选的是检测低于或高于指定水平的式I化合物的方法。优选的是用HPLC分析法检测组合物中的各化合物和测定存在的低于或高于指定水平的化合物。就本文所述的一种或多种化合物而言，不超过优选的浓度水平。逸合參，^途和套盒本发明的药物组合物可以用本领域中众所周知的方法如常规的制粒、混合、溶解、包封、冷冻干燥或乳化等方法来制备。包含式I化合物的組合物可以被制备成各种形式，包括颗粒、*体、挤出物、沉淀物或微粒、粉末(包括冷冻干燥、旋转干燥或喷雾干燥的粉末)、无定形粉末、片剂、胶嚢、糖浆、栓剂、注射剂、乳剂、酏剂、混悬剂或溶液。包含式I化合物的组合物可任选地包含另外的赋形剂，包括但不限于稳定剂、pH调节剂、表面活性剂、生物利用度调节剂等以及其组合。可以用液体将药物组合物制备成液体混悬液或溶液，所述液体例如但不限于水溶液、水、油、醇以及这些物质的组合。对于口服或胃肠外施用而言，可以加入药学上适宜的表面活性剂、助混剂或乳化剂。混悬液可包括油类，例如但不限于花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄榄油。混悬液制剂还可包含脂肪酸的酯类如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。混悬液组合物可包含醇类，例如但不限于乙醇、异丙醇、十六烷醇、甘油和丙二醇。在混悬液组合物中还可以使用醚类，例如但不限于聚(乙二醇)、石油烃类如矿物油和矿脂；和水。可用在这些组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质如人血清蛋白、緩冲物质如磷酸盐类、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐类或电解质类如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、以纤维素为基础的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯类、蜡类、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。根据一个优选的实施方案，本发明的组合物可以净皮配制用于施用于个体。本文所用的"个体"是指被施用组合物或制剂的哺乳动物，包括人和动物个体，如家畜(例如马、狗、猫等)。本发明的该类药物组合物可以被口服施用、胃肠外施用、通过吸入喷雾施用、局部施用、直肠施用、鼻施用、口腔施用、阴道施用或通过^1X储库施用。本文所用的术语"胃肠外"包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损害内和颅内注射或输注技术。组合物优选被口月Mfe用、静脉内施用、肌内施用或皮下施用。本发明的药物组合物可以被设计为短效的、迅速释放的或长效的。此外，化合物还可以以局部方式而非全身方式被施用，如局限性部位施用(例如，通过注射施用)。本发明的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性混悬剂。混悬剂可以用适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂按照本领域已知的技术来进行配制。无菌可注射制剂也可以是位于无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如位于1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的基质和溶剂有水、林格氏液和等张氯化钠溶液等。此外，无菌的不挥发油也常被用作溶剂或混悬基质。就此目的而言，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的单-或二-甘油酯类。脂肪酸类如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，也可以使用天然的药学上可接受的油类，如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙基化形式。油溶液或混悬液还可包含长链醇稀释剂或分歉剂，如羧甲基纤维素或药物组合物(包括乳剂和混悬剂)中常用的类似*剂。对于组合物目的而言，也可以使用其它常用的表面活性剂，如吐温类、司盘类和制备药学上可接受的固体、液体或其它给药形式时常用的其它乳化剂或生物利用度增强剂。化合物可以被配制用于通过注射如通过推注或连续输注进行胃肠外施用。一种用于注射的单位剂量形式可以位于安瓿或多剂量容器中。本发明的药物组合物可以以任何口服可接受的剂量形式被口月l施用，所述形式包括但不限于胶嚢、片剂、水性混悬液或溶液。在用于口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂如硬脂酸镁。对于以胶嚢形式进行的口月良施用而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服使用需要水性混悬液时，将活性成分与乳化剂和助混剂合并。如果需要，还可以加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。或者，本发明的药物组合物可以以用于直肠施用的栓剂形式被施用。这些形式可以通过将活性剂与适宜的无刺激性的赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体，因此将在直肠中熔化从而释放出药物。该类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇类。本发明的药物组合物还可以局部施用，尤其是当治疗靶标包括通过局部应用易于接近的区域或器官(包括眼睛、皮肤或肠道下段的疾病)时。可容易地制备对于这些区域或器官各自适宜的局部组合物。对于肠道下段的局部应用可以用直肠栓剂组合物(见上)或适宜的灌肠组合物来实现。还可以使用局部透皮贴剂。对于局部应用而言，药物组合物可以被配制成包含被混悬或溶解在一种或多种载体中的活性组分的适宜软骨中。用于本发明的化合物的局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，药物组合物可以;故配制成包含4皮混悬或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的适宜洗剂或乳骨剂中。适宜的载体包括但不限于矿物油、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、十六十八醇(cetearylalcohol)、2-辛基十二醇、节醇和水。对于眼睛使用而言，药物组合物可以被配制成位于pH进行了调节的等张无菌盐水中的微粉化混悬剂或者优选被配制成位于pH进行了调节的等张无菌盐水中的溶液形式，这些形式可具有或不具有防腐剂如苯扎氯铵。或者，对于眼睛使用而言，药物组合物可以被配制在软骨如矿脂中。本发明的药物组合物也可以通过鼻气雾剂或^l^来施用。该类组合物是按照药物制剂领域中众所周知的技术来制备的并且可以利用千醇或其它适宜的防腐剂、吸收促进剂或增强生物利用度的物质、碳氟化合物和/或其它常规的增溶剂或分散剂被制备成位于盐水中的溶液。本发明的药物组合物优选被配制用于施用于具有阿片受体活性的作用或副作用或者有发生阿片受体活性的作用或副作用风险或者经历阿片受体活性的作用或副作用的复发的个体。本文所用的术语"个体"是指动物，优选哺乳动物，更优选人。本发明优选的药物组合物是被配制用于口服、静脉内或皮下施用的那些组合物。但是，包含治疗有效量的式I化合物或本发明的另外的治疗剂的上面的任何一种剂量形式都在常规实验范畴内，因此都落在本发明的范围内。在一些实施方案中，本发明的药物组合物进一步包含另一种药学活性剂。在一些实施方案中，该类其它药学活性剂是通常被施用于患有所治疗的疾病、障碍或病症的个体的活性剂。在另一些实施方案中，该类其它药学活性剂是被施用于个体用来治疗另一种疾病、障碍或病症的活性剂。所提供的化合物或其药学上可接受的组合物的"有效量"或"治疗有效量"是指足以获得所需的治疗和/或预防作用的量。例如，"有效量"至少是足以预防、改善、减轻、延迟与p、K-或8-阿片受体的调节有关的障碍的一种或多种症状或减小其严重程度和/或用于预防、改善、延迟与阿片类镇痛治疗有关的副作用(例如胃肠功能障碍等)或减小其严重程度的所提供的化合物或其药学上可接受的组合物的最小量。作为替代选择或此外，所提供的化合物或其药学上可接受的组合物的"有效量"是足以预防、改善、减轻、延迟或减少与内源性外周阿片类或^l阿片受体活性异常相关性疾病有关的症状(例如特发性便秘、肠梗阻等)的量。所需化合物的量将取决于抑制剂对给定细胞类型的效力和治疗障碍所需时间的长度。还应当理解的是，对于任何特定个体而言，具体剂量和治疗方案将取决于许多因素，包括所用具体化合物的活性、个体的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食、施用时间、排泄速率、药物组合、主治医师的判断以及所治疗的特定疾病的严重程度。存在于本发明的组合物中的其它治疗剂的量通常不大于在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中被正常施用时的量。另外的治疗剂的量优选为仅包含该活性剂作为治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50%至约100%。另一方面，本发明提供了一种治疗患有阿片受体介导的障碍或有发生阿片受体介导的障碍的风险或经历阿片受体介导的障碍的复发的个体的方法。本文所用的术语"阿片受体介导的障碍"包括由阿片受体(例如H-、K-、受体)表达或活性增加造成的或者以阿片受体(例如p-、K-、受体)表达或活性增加为特征的或者需要阿片受体(例如一、K-、3-阿片受体)活性的任何障碍、疾病或病症。术语"阿片受体介导的障碍"还包括其中阿片受体活性(例如P、K-、8-阿片受体)的抑制或拮抗对其有益的任何障碍、疾病或病症。如上面所讨论的那样，本发明提供了用于拮抗阿片类镇痛治疗不希望的副作用(例如胃肠作用(例如胃排空延迟、GI道能动性改变)等)的式I化合物和组合物。此外，所提供的化合物和组合物还可用于治疗具有通过结合Ji-、K-和/或S-阿片受体而被改善的疾病状态的个体或用于任何其中希望临时抑制Jl-、K-和/或S-阿片受体系统的治疗(例如肠梗阻等)中。在某些实施方案中，所提供的化合物和组合物的使用方法是在人个体中进行的。因此，所提供的化合物和组合物可以有利地被用于治疗、预防、改善、延迟或减轻阿片类施用的副作用，例如胃肠功能障碍(例如肠能动性抑制、便秘、GI括约肌狭窄、恶心、呕吐(呕吐症)、胆道痉挛、阿片类肠功能障碍、绞痛)、烦躁不安、瘙痒、尿潴留、呼吸抑制、乳头狭窄(papillaiyconstriction),心血管作用、胸壁强直和咳"5^抑制、应激响应抑制和与^^J^Mf性镇痛剂有关的免疫抑制等或其组合。因此从接受阿片类施用的个体的生活质量来看，使用所提供的组合物是有益的，还减轻由长期便秘引起的并发症，如絝疮、食欲抑制、粘膜破坏(mucosalbreakdown)、脓毒症、结肠癌风险和心IMC塞。在一些实施方案中，所提供的化合物和组合物可用于施用于接受短期阿片类施用的个体。在一些实施方案中，所提供的化合物和组合物可用于施用于患有手术后胃肠功能障碍的个体。在另一些实施方案中，所提供的化合物和组合物还可用于施用于接受长期阿片类施用的个体(例如接受阿片类治疗的终末期疾病患者，如AIDS患者、癌症患者、心血管疾病患者；接受长期阿片类治疗以控制疼痛的个体；接受阿片类治疗以维持阿片戒断的个体)。在一些实施方案中，所述个体是使用阿片类来控制长期疼痛的个体。在一些实施方案中，所述个体是终末期疾病患者。在另一些实施方案中，所述个体是接受阿片类戒断维持治疗的人。或者，本文所述的所提供的化合物和组合物的另外的用途可以是用于治疗、减轻、抑制或预防阿片类施用的作用，包括例如内皮细胞(例如血管内皮细胞)的异常迁移或增殖、血管生成增加和机会性感染物(例如铜绿假单胞菌(i^e"甴附卵w"erwg/"仍tf))导致的致死因素产生增加。所提供的化合物和组合物的另外的有利用途包括治疗阿片类诱导的免疫抑制、抑制血管生成、抑制血管增生、治疗疼痛、治疗炎性病症如炎性肠综合征、治疗感染性疾病和肌肉骨骼系统的疾病如骨质疏松、关节炎、骨炎、骨膜炎、肌病和治疗自身免疫性疾病。在某些实施方案中，所提供的化合物和组合物可用在预防、抑制、减轻、延迟、削弱(diminishing)或治疗胃肠功能障碍的方法中，所述胃肠功能障碍包括但不限于肠易激惹综合征、阿片类引起的肠功能障碍、结肠炎、术后肠梗阻、麻痹性肠梗阻或产后肠梗阻、恶心和/或呕吐症、胃能动性和排空降低、胃以及小肠和/或大肠推进抑制、非推进性节段收缩幅度增加、Oddi括约肌狭窄、肛门括约肌张力增加、伴有直肠扩张的反射;^弛减弱(impairedreflexrelaxation).胃液、胆汁、胰液或肠液分泌减少、肠内容物中水的吸收增加、胃食管反流、胃轻瘫、痛性痉挛(cramping)、胃~限、腹部或上腹部疼痛和不适、便秘、特发性便秘、腹部手术(例如结肠切除术(例如右半结肠切除术、左半结肠切除术、横结肠部分切除术、全结肠切除术、下前方切除)或疝修复)后的术后胃肠功能障碍和口服施用药物或营养物质的吸收延迟。本发明的化合物和其组合物还可用于治疗包括涉及血管生成的癌症、免疫抑制、镰状细胞贫血、血管伤口和视网膜病变在内的病症、治疗与炎症有关的障碍(例如肠易激惹综合征)、免疫抑制、慢性炎症。本文所述的本发明的化合物和其组合物可用于调控多巴胺水平以治疗多巴胺失调性疾病。"多巴胺失调性疾病或障碍"是指以脑中多巴胺水平异常为特征的或由脑中多巴胺水平异常介导的疾病或障碍。多巴胺失调性疾病的实例包括精神分裂症、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、帕金森病、高催乳素血症、抑郁、图雷特综合征和成瘊。提供了通过施用式I化合物或其组合物来治疗多巴胺失调性障碍的方法。本文所用的成瘾是指由强迫性(compulsive)物质使用导致的行为，其特征在于对物质或行为的明显的完全依赖性。成瘾性行为的症状是(i)无法抵抗地使用物质或进行活动，(ii)固定供应所述物质或从事所述活动的能力，和(iii)在戒断后复发的可能性高。提供了通过施用式I化合物或其组合物来治疗成瘾的方法。在又一些另外的实施方案中，提供了组合物用途的兽医应用(例如治疗家畜，例如马、狗、猫等)。因此，包括与上文针对人类个体所讨论的那些类似的所提供的组合物在兽医应用中的用途。例如，马胃肠能动性的抑制如急腹痛(colic)和便秘对马而言可能是致命的。患有急腹痛的马所遭受的疼痛可导致引起死亡的休克，而长期便秘也会导致马死亡。采用外周阿片类拮抗剂对马进行治疗例如在2005年1月20日公布的公布号为20050124657的美国专利中已有描述。还应当理解的是，所提供的化合物和组合物可用在组合治疗中，即，式I化合物和其组合物可以在一种或多种其它所需的治疗剂或医学操作的同时、之前或之后被施用。用在組合方案中的特定组合治疗(治疗剂或操作)应考虑所需治疗剂和/或操作的相容性以及要实现的所需的治疗效果。还应当认识到的是，所采用的治疗可实现所需的对相同障碍的作用(例如，可将组合物与用于治疗相同障碍的另一种化合物同时施用)，或者它们可实现不同的作用(例如，控制任何副作用)。如本文所用的那样，通常被施用以治疗或预防特定疾病或病症的另外的治疗化合物被称为"适合于被治疗的疾病或病症"o在其中式I化合物存在于药物组合物中的一些实施方案中，该化合物的量占约0.30重量％至约99.0重量％。在其中式I化合物存在于药物组合物中的一些实施方案中，该化合物的量占包含于所述组合物中的总活性化合物的至少5%。在一些实施方案中，该化合物在组合物中占总活性化合物的至少约10%、总活性化合物的至少20%、总活性化合物的至少50%、总活性化合物的至少75%、总活性化合物的至少90%、总活性化合物的至少95%、总活性4匕合物的至少99%或更高。在一些实施方案中，除本发明的化合物外，所提供的组合物还包含一种或多种其它活性化合物。在一些实施方案中，组合物包含所提供的化合物和另外的阿片受体拮抗剂(例如，ft-、k-、3-阿片受#^#抗剂)。在某些实施方案中，组合物包含甲基纳曲酮或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，组合物包括阿片类和阿片受体拮抗剂(例如，p、K-、6-阿片受体拮抗剂)。同时包含阿片类和拮抗剂的该类组合产品将使得可以同时緩解疼痛和将与阿片类有关的副作用(例如胃肠作用(例如胃排空延迟、GI道能动性改变)等)最小化。可用于镇痛治疗的阿片类是本领域已知的。例如，阿片类化合物包括但不限于阿芬太尼、阿尼利定、阿西马多林、布马佐辛、丁丙诺啡(burprenorphine)、布托啡诺、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡(海洛因)、二氢可待因、地芬诺酯、乙基吗啡、非多托秦、芬太尼、羟甲芬太尼(funaltrexamine)、二氢可待因酮、氢吗啡酮、左洛啡烷、左旋乙酰美沙酮、左啡诺、洛哌丁胺、哌替啶(度冷丁)、美沙酮、吗啡、吗啡-6-葡糖醛酸苷(ghicoronide)、纳布啡、烯丙吗啡、尼可吗啡、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片金碱、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、瑞芬太尼(remifentanyl)、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲马多。在一些实施方案中，所述阿片类是至少一种选自以下的阿片类阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、二氢可待因、芬太尼、二氢可待因酮、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶(度冷丁)、美沙酮、吗啡、纳布啡、尼可吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、阿片金碱、喷他佐辛、丙吡兰、丙氧芬、舒芬太尼和/或曲马多。在某些实施方案中，所述阿片类选自吗啡、可待因、羟考酮、二氢可待因酮、二氢可待因、丙氧芬、芬太尼、曲马多及其混合物。在一个特定的实施方案中，所述阿片类是洛哌丁胺。在另一个特定的实施方案中，所述阿片类是氢吗啡酮。在其它实施方案中，所述阿片类是混合激动剂如布托啡诺。在一些实施方案中，对个体施用一种以上的阿片类，例如，吗啡和海洛因或美沙酮和海洛因。本发明的组合组合物中存在的另外的活性化合物的量通常不大于包含该活性化合物作为唯一治疗剂的组合物中通常施用的量。在某些实施方案中，另外的活性化合物的量是包含该化合物作为唯一治疗剂的组合物中通常存在的量的约50%至100%。在某些实施方案中，所提供的化合物和组合物还可以与用于多巴胺失调性障碍、癌症、免疫抑制、炎性障碍和/或依赖或成瘾障碍的常规疗法联合和/或组合使用。例如，常规疗法包括但不限于抗抑郁药、兴奋药和/或用于治疗情感障碍如精神分裂症、抑郁、ADHD、ADD、帕金森病和成瘾障碍的其它化合物。在又一些实施方案中，可以将组合物与用于治疗该类障碍的行为疗法联合使用。在某些实施方案中，所提供的化合物和组合物还可与用于治疗胃肠功能障碍的常规疗法联合和/或组合使用，以帮助改善便秘和肠功能障碍。例如，常规疗法包括但不限于肠道的功能刺激、粪便软化剂、泻药(例如二苯甲烷类(diphelymethane)泻药、通便泻药、渗透性泻药、盐类泻药等)、大l更成形剂和泻药(bulkformingagentandlaxatives)、润滑剂、静脉内7jC合和鼻胃减压(nasogastricdecompression),在另一些实施方案中，本发明的化合物和其组合物可用于制备药物，包括但不限于用于治疗阿片类施用的副作用(例如胃肠副作用(例如肠能动性抑制、GI括约肌狭窄、便秘、恶心、呕吐(呕吐症))、烦躁不安、瘙痒等)或其组合的药物。本发明的化合物和组合物可用于制备用于治疗接受短期阿片类治疗的患者(例如患有术后胃肠功能障碍、接受短期阿片类施用的患者)或长期使用阿片类的个体(例如接受阿片类治疗的终末期疾病患者如AIDS患者、癌症患者、心血管病患者；接受长期阿片类治疗以控制疼痛的个体；或接受阿片类治疗以维持阿片戒断的个体)的药物。除此之外还有，制备用于治疗疼痛、治疗炎性病症如炎性肠综合征、治疗感染性疾病、治疗肌肉骨骼系统的疾病如骨质疏木>、关节炎、骨炎、骨膜炎、肌病、治疗自身免疫性疾病和免疫抑制、治疗腹部手术(例如结肠切除术(例如右半结肠切除术、左半结肠切除术、横结肠部分切除术、全结肠切除术、下前方切除))后的术后胃肠功能障碍、特发性便秘和肠梗阻(例如术后肠梗阻、麻痹性肠梗阻、产后肠梗P且)和治疗诸如涉及血管生成的癌症、慢性炎#^/或慢性疼痛、镰状细胞贫血、血管伤口和现网膜病变等障碍的药物。jHW卜，本发明还包括药物套包(pack)和/或套盒。所提供的药物套包和/或a可包含所提供的4t^和组絲以;sj^(例如，小瓶、姊、瓶、注射器和/或配药器^*，或者其它合适的^^)。在本发明的该类套盒中还任选地提^H吏用说明。该类说明一般可以提供例如剂量和施用方面的指导说明。在另一些实施方案中，该说明可进一步提供有关用于施用的特定容器和/或系统的专门指导的其它详情。该说明还可进一步提供与另外的疗法联合和/或组合使用的专门说明。为了更充分地理解本发明，给出下列制备例和试验实施例。这些实施例举例说明了如何制备具体化合物或怎样对具体化合物进行试验，但其并不是要以任何方式限制本发明的范围。举例说明实施例i之前，通过HPLC分析法证实了在20mg/mL等张盐7jC溶液中存在至少三种甲基纳曲酮的降解产物(当用HPLC分析产物时，鉴定了其RRT峰位于约0.72、0.89和1.48)。参见例如2004年12月30日公布的公布号为20040266806Al的美国专利申请。我们对20mg/ml甲基纳曲酮盐水溶液检查了降解物的生成并JJt降解物进行了鉴定，并且确定了不同降解产物形成的抑制剂。我们已经鉴定并表征了在某些甲基纳曲酮溶液中蓄积的降解物。在这些降解实验中和在实施例中所制备的配制物中，使用的(R)-N-甲基纳曲酮具有少于0.15重量。/。的(S)-N-甲基纳曲酮。对于HPLC分析，使用ProdigyODS画315cmX2.0mm，3nm微粒(Phenomenex)HPLC柱，流速为0.25mL/min，使用下面的洗脱剂流动相强度(等度洗脱75:25(v/v)0.1%TFA的水溶^/甲醇纯度(梯度)流动相A=95:5(v/v)0.1%TFA的水溶^/甲醇流动相B=35:65(v/v)0.1%TFA的水、溶、^7甲醇梯度程序时间(分)%流动相A0100455045.110060100柱温50oC流速0.25mL/分钟检测uv，280nm进样強度5iliL纯度20样品溶剂0.05M磷酸氩二钠pH6.8用相关的计算的相对保留时间来鉴定化合物和已知杂质的下列标准甲基纳曲酮溴化物RRT1.00纳曲酮碱RRT1.17S-甲基纳曲酮RRT0.898-酮基甲基纳曲酮溴化物RRT0.49羟醛二聚体RRT1.77O-甲基甲基纳曲酮RRT1.662，2，双-甲基纳曲酮RRT1.55纳曲酮碱、S-甲基纳曲酮和O-甲基甲基纳曲酮(也被称为3-甲氧基纳曲酮甲溴化物)各自是在初始制备样品中发现的化合物。所形成和鉴定的另外的杂质/降解物包括8-酮基甲基纳曲酮溴化物(RRT0.49)、羟醛二聚体(RRT1.77)、O-甲基曱基纳曲酮(RRT1.66)和2，2双-甲基纳曲酮(RRT1.55)，以及相对保留时间为0.67、0.79和2.26的另外的降解物在从柱洗脱液中分离出来以后，用NMR分析对所述三种另外的降解物中的每一种进行了鉴定，并且进一步如本文所述进行了表征。我们发现0.79降解物是一种分离出来的新化合物，其被鉴定为(R)-N-甲基纳曲酮的缩环形式((3R，4R，4aS，6aR，llbS)-6-^J^-3-(环丙基甲基)-4a，6，8-三羟基-3画甲基-l，2，3，4，4a,5，6，6a-八氬-4，ll-亚甲基[l]苯并呋喃并[3'，2':2，3]环戊二烯并[1，2-c吡咬-3-错)。因此，本发明提供了式Ia化合物，其中所述化合物基本上不含甲基纳曲酮。在下面A和B中进一步描述了NMR和MS数据分析的另外的描述，所述数据导致了化合物Ia的鉴定。A.和13CNMR分析通狄ID和2DNMR数据(111，13CNMR,COSY,HSQC,HMBC，TOCSY，ROESY)进行解读而阐明了化合物Ia的结构。除4位可交换的羟基和羧M子外，在DzO中得到的^NMR镨表现出甲基纳曲酮的所有质子信号(参见流程图A:甲基纳曲酮化合物Ia的编号系统)。该编号系统用于本文的分析方法指示，不反映IUPAC命名法指示。流程图A:(R)-N-甲基纳曲酮和化合物Ia的编号系统通过比较，显然化合物Ia的光镨在82.31和2.8-3.2处不表现出信号，认为所述位置的信号被归属为母体化合物(R)-N-甲基纳曲酮的C-7亚甲基质子(H-7b和H-7a)。在32.49和1.64处出现一对尖双峰(偶合常数为14.2Hz)进一步支持了C-7亚甲基质子的缺失，82.49和1.64处的双峰分别被归属于H-8a和H-8b。这两个质子信号在COSY镨中彼此强偶合，但是表甲基纳曲酮化合物Ia现为不进一步与任何其它质子自旋-自旋偶合。这一迹象表明，H-8a和H-8b在侧接两个季碳，不具有毗邻的H-7a和H-7b质子。在HSQC语中，H-8a和H-8b均与350.4处的碳共振有关，850.4是C-8型亚甲基碳的典型化学位移。HMBC镨的详细分析表明，H-8a和H-8b均表现出与380.6处的C-6和S77.3处的C-14(典型的氧化季碳)二-键相关和与S180.4处的C-7(被归属于氣基C-7)三-键相关。观察到的H-8a82.49与S92.3处的C-5和S54.8处的C-13的另外的三-键相关表明H-8是假中炜线取向(pseudoequatorialorientation),其要求H-8a位于面上。HMBC相关的网络如85.03处的H-5与C-6、C-7、C-8、C-4、C-12和C-15相关的网络辅以COSY、HSQC和TOCSY的其它2-D实验完成了下面流程图B中所示的化合物Ia的结构归属。iH和"CNMR化学位移是用1DNMR实验记录的，对于质子和碳而言分别以83.35和49.15处的正常甲醇信号为参比。在D20中的NMR数据/参比MeOH(力d3.35;13C:d49.15)<:21112^06+/准确质量388.1755流程图B:化合物Ia的^和13CNMR化学位移在ROESY数据和三键HMBC相关(参见下面的流程图C)的基础上确定M(与C-6相连)的取向。ROESY数据表明，53.82处的H-IO叫是p-取向(面上)，其与64.08处的H-17偶合。S3.09处的a-取向的质子H-10ax与81.64处的H-8b相关，表明H-8b与H-10ax位于同侧。质子H-8b表现出与g碳C7的强HMBC偶合，表明了抗共面关系。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>流程图C:用ROESY和HMBC测定^J^的取向B.质谱分析MS镨表明有m/z为388的分子离子和由于丢失了C02基团而产生的m/z为344的独特片段，表明存在g部分。通#入两种内标测得的精确质量为388.1750，对应于<:211126]\06的离子式，实發溪差为-0.4mDa(~1.0ppm)。m/z388峰的MS/MS语与之前在甲基纳曲酮-盐水样品中观察到的化合物Ia峰相同。在下面的流程图D中给出了其碎裂模式。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>流程图D:化合物Ia的MS-MS碎裂模式C.X-射线晶体学分析通过以下方法将化合物1-1用乙醇/水重结晶。将30.5mg化合物1-1在约70°C下溶解于2mL乙醇和0.5mL水的溶液中。借助氮气使所得的溶液冷却至室温。收集所得的晶体并将其在40。C下真空干燥过夜，随后进行X-射线粉末衍射分析。在下面的表1中列出了观察到的x-射线衍射峰(以2°e为单位)。在图i中描述了与无定形化合物相比较的x-射线衍射图。表l:观察到的用乙醇重结晶的化合物Ia的X-射线衍射峰<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>D.UV光镨在图2中描述了化合物1-1的UV光镨。E.分配系数用下面的方法测定化合物1-1的分配系数。1.将20.131mg化合物1-1溶解于2mL用1-辛醇饱和的水中。2.向得自步骤1的溶液中加入2mL用7jC饱和的l-辛醇。3.将两层在室温下振摇过夜。4.对两层的化合物1-1浓度进行分析。在表2中列出了分配系数测定的结果。表2:化合物I-1的分配系数分配系数(p)0.007126LogP-2.147(pH:2.2)F.DKa(计算值):根据"CompuDrugpKalc"软件程序来进行计算。2.97(羧酸)11.29(酚)G.水溶性:>56mg/ml(pH:2.2),通过向1ml水中加入一定补加量的1-1测得的。实施例2将位于0.4mg/mLCaEDTA中的曱基纳曲酮(20mg/mL)、0.65%NaCl水溶液在70°C下加热1周。用上面实施例1所述的HPLC分析对所得溶液进行分离，得到1.55%的化合物Ia，RRT0.79。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>实施例3在一个有塞子的小瓶中将冷冻干燥的甲基纳曲酮用10.6mL生理盐水重组至甲基纳曲酮的浓度为0.8mg/mL。从该小瓶中取下13mm的S2-F451RSD777-1RB2溴丁基塞(DaikyoSeiko,Ltd),将其切成4片，然后放回所述小瓶中。然后将该包含溶液和塞的小瓶重新用塞密封，在40。C下保持6小时。用上面实施例1中所述的HPLC分析对所得溶液进行分离，得到2.13%的化合物Ia，RRT0.79。R-N-甲基纳曲酮化合物Ia实施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>将SeO2(9.00g，81.1mmol)加入到曱基纳曲酮水溶液(17.50g，40.1mmol，360mL)中，然后在搅拌下加热至97°C,直至几乎所有甲基纳曲酮都被消耗掉。将该给定的反应混合物冷却至环境温度并滤出固体沉淀。将滤饼用水洗涤，将洗涤液与反应滤液合并。向合并的滤液中加入NaOH(4.8g,120mmol)并在环境温度下搅拌至反应完全。将反应混合物浓缩，然后在搅拌下倾倒到大体积THF中。将所得固体分配到甲醇中，与THF层分开，浓缩，在搅拌下倾倒到大体积丙酮中，过滤。将滤液浓缩，用丙酮稀释，然后再浓缩几次。将最后的稀释物浓缩至干，得到黄色固体，用丙酮洗涤，得到4.8g化合物Ia(收率为30%)。实施例5将甲基纳曲酮(2.079g)溶解于2L0.2M磷酸盐緩沖液(pH7.18)中。将所得的无色溶液在60°C下保持114天。用下面的HPLC方法对所得溶液进行HPLC分离，得到41%的化合物Ia，RRT0.79。柱流速检测柱温进样体积:流动相InertsilODS-3150x4.6mm，5,1.5mL/min在280nm下UV检测50。C20plA水:甲醇:三氟乙酸(95:5:0.1。/ov/v/v)B水:甲醇:三氟乙酸(35:65:0.1%v/v/v)梯度M，0100045505045.11000501000实施例6^參夢话遂浙定法A.放射性配体受体结合测定法在放射性配体受体结合测定法中，用对fi、6和K受体有特异性的配l.SeO，，H，0,97。C2.NaOH，H20,rtR-N-甲基纳曲酮化合物Ia体来对化合物进行表征。结合测定法可利用表达三种阿片受体中的每一种受体的豚鼠脑膜、人293细胞或稳定转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。该类测定法在本领域中是已知的，已经在例如Martin等人，J.Pharm.Exp.Ther.，301,661-671(2003);Zaki等人，J.Pharm.Exp.Ther.，298，1015-1020(2002);Wentland等人，J.Med.Chem"46，838-849(2003)和Neumeyer等人，J.Med.Chem.43:114(2000)中进行了描述。例如，可以由稳定表iiAn、S或k阿片受体的CHO细胞分离得到膜。在大约80%汇合下，用细胞刮棒来收获细胞。将来自板的细胞和培养基在200xg下于4'C离心10分钟，然后重新混悬于50mMTris-HCl，pH7.5中。然后用Polytron将细胞匀化；在48，000xg下于4°C离心20分钟，然后重新混悬于50mMTris-HCl，pH7.5中，估计最终的蛋白质浓度为5-10mg/ml(用Bradford方法测定)。可以将制得的膜储存在-80。C下直至使用。或者，可以如Neumeyer等人，J.Med.Chem.43:114(2000)之前所述的那样制备和使用豚鼠脑膜。为了进^f亍测定法，将细胞膜在25。C下用放射标记的配体在1ml50mMTris曙HCl，pH7.5的^^积中进行醉育。ji、k和8各自的配体在本领域中是已知的。可以使用任何适宜的配体，包括例如在测定法中可选择使用n-选择性肽(例如，DAMGO)以及k选择性配体(例如，U69，593)和&选择性配体(例如纳屈丐l哚)。对于p选择性肽fH]DAMGO和k-选择性肽[3HU69,593而言使用约60分钟的孵育时间，对于8-选择性拮抗剂[3司纳屈吲咮而言使用约4小时的孵育时间。通过包含非选择性配体(例如1nM纳洛酮)来测量非特异性结合。可以通过用滤器对样品进行过滤和洗涤滤器来终止结合。例如可以用Brandel48-孔细胞收获器使结合测定法通过Schleicher&ScheullNo.32玻璃纤维滤器。随后将滤器用3ml冷50mMTris-HCl,pH7.5洗涤三次，然后可以在2mlEcoscintA闪烁液中进行计数。对于fHU69，593结合而言，在使用前，将滤器在0.1。/。聚乙烯亚胺中浸泡至少30分钟。可以用最小二乘法拟合至对数-概率单位分析来计算IC幼值。由方程K产(IC.sub.50)/l+S计算未标记的化合物的Kj值，其中S气放射性配体的浓度)(》文射性配体的Kd)。Cheng和Prusoff，Biochem.Pharmacol.22:3099(1973)。B.35SGTPyS结合测定法将来自表达H、8或k受体的CHO细胞系的膜与各种浓度的各阿片类一起于30。C在包含3pMGDP和0.08nM35SGTPyS的0.5ml终体积的测定緩冲液(50mMTris-HCl，3mMMgCl.sub.2,0.2mMEGTA，100mMNaCl,pH7.5)中孵育60分钟。可以在存在GDP且不存在阿片类的情况下测定基础结合活性；可以通过包含10未标记的35SGTPyS来测定非特异性结合。可以通过在真空下用玻璃纤维滤器过滤来终止孵育，然后用3ml水冷的50mMTris-HCl，pH7.5洗涤。可使样品平衡过夜，然后在液体闪烁计数器中在2mlEcoscintA闪烁液中计数2分钟。对于3SSGTPyS结合测定法而言，35SGTPyS结合的刺激百分比被定义为[(阿片类刺激的结合-基础结合)基础结合lX100%,将刺激作用对阿片类的浓度(对数标度)作图。由线性回归分析来确定ECso和Emax值。可以用例如ANOVA和不配对双侧t检验(non-pairedtwo-tailedStudent'stests)对所有的数据进行交叉比较。C.甩尾测定法热伤害性刺激可以是55。C的水，用甩尾或撤回的潜伏期作为终点。McLaughlin等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.289:304(1999);McLaughlin等人，Eur.J.Pharmacol.320:121(1997);Neumeyer等人，J.Med.Chem.43:114(2000);和Xu等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.279:539(1996)。用脑室内(i.c.v.)注射直接注射入侧脑室。用乙醚将小鼠轻微麻醉，在其头皮上做一个切口，用10pi的Hamilton微升注射器以3mm深度在前闺侧面2mm和尾区2mm处进行注射。所有i.c.v.注射体积均为约5pl。在测定对照潜伏期后，使小鼠在不同时间接受递变的i.c.v.阿片类激动剂或拮抗剂剂量。当测量激动剂活性时，可以如之前所述的那样使用选择性拮抗剂，P誦FNA(ft)、ICI174，864(3)和/或誦BNI(k)。McLaughlin等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.289:304(1999)。当测量拮抗剂活性时，将吗啡、DPDPE和U50，488与新化合物以单次i.c.v.注射的形式共同施用，在注射后20mm进行试验。使用15秒的截止时间；如果小鼠^现出甩尾，则将其尾巴从水中取出，可给予该动物100%的最大抗伤害感受得分。将在最初的对照试验中在5秒内没有响应的小鼠从本实验中剔除。可以根据下式计算每个时间点的抗伤害感受性抗伤害感受性％=10(^(试验潜伏期-对照潜伏期)/(15-对照潜伏期)。可以通过计算化合物的pA2值来测定拮抗剂活性。例如，产生吗啡剂量-响应曲线。然后，将吗啡和拮抗剂共同注射并在存在各种剂量拮抗剂的情况下产生吗啡剂量-响应曲线。可以用甩尾试验来刻划p和S阿片受体激动剂和拮抗剂活性。D.扭体测定法因为难以在甩尾试验中评价k阿片类激动剂诱导的抗伤害感受性，所以可以在小鼠醋酸扭体试验中测定所述化合物的作用。在各时间接受i.c.v.阿片类激动剂和拮抗剂剂量后，给各小鼠i.p.注射0.6%的醋酸(10ml/kg)。在施用后5分钟，另外对各小鼠表现出的扭体迹象的数目计数5分钟。可以通过将试验组与对照组(其中通过i.c.v.注射基质溶液来处理小鼠)进行比较来计算各测试小鼠的抗伤害感受性。E.神经递质测定法在表3中列出了且在图3中描述了由化合物Ia的神经递质测定法获得的结果。表3:化合物Ia的神经递质测定法结果<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>F.阿片类功能拮抗剂测定法该阿片类功能拮抗剂测定法是如CowardP，ChanSD，WadaHG，HumphriesGM，ConklinBR(1999)和嵌合体G蛋白使得可进行G-偶合受体的高通量信号发放观'J定法(ChimericGproteinsallowahigh-throughputsignalingassayofG-coupledreceptors),J5/oc/re附.270(2):242-8(1999)所述的那样进行的。具体而言，该测定法如下进行。1.使细胞在96-孔板中生长至汇合，加入洗涤的生理緩冲液，然后进行分析。2.给细胞负载测量细胞内钩的染料。3.向细胞中加入活性剂或CTOP。4.每隔3秒在485nm的激发波长/525nm的发射波长下测量荧光，测量至少20秒。5.用10nMDAMGO激动剂活化细胞。6.再进行60秒的荧光测量。所用的细胞是表达人重组n阿片受体的CHO细胞，DAMGO激动剂是具有^J^紗列Tyr-D-Ala-Gly-N-甲基-Phe-Gly-ol的肽，CTOP是具有#^紗列D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp画Orn隱Thr-Pen誦Thr酰胺(二硫键2國7)的肽。该阿片类功能拮抗剂测定法的特征在于测量钙水平，其中0%(^1值)是350nM钩，100%(最大值，10nMDAMGO)是3000nM钧。在表4-1和表4-2中列出了化合物Ia的阿片类功能(钓)拮抗剂测定法的结果。在图4中描述了与纳洛酮和CTOP比较的化合物Ia的剂量响应曲线。表4-1:阿片类，n(人重组的)，功能(钓)拮抗剂测定法的IC:<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>表4-2:剂量响应结果<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>G.对GI-生理学改变的狗进行施用用胃肠(GI)生理学被调节的雄性比格犬对50mg化合物Ia的胶嚢制剂进行篩选。在施用该制剂前15分钟，施用阿托品(20吗/kg;IV)和五肽胃泌素(10吗/kg;IM)，并且在给药后30分钟再施用一个五肽胃泌素剂量(IO將/kg;IM)。阿托品减緩犬的GI能动性，五肽胃泌素降低pH，从而导致几乎与人GI情况相似的GI情况。在禁食过^，通过口月良施用将胶嚢(50mg化合物Ia)给予六只狗(9.4-13.7kg)并在给药后0(给药前)、0.5、1、2、3、4、6、8、12、24和48小时取血样；分离出血浆并测定化合物Ia的含量。所有狗均在给药后4小时被喂食。50mg化合物Ia胶嚢只包含51.5mg化合物Ia(纯度97%)(50mg化合物Ia)，其被填充在弁AA-DBHGCSwedish橙色胶嚢中。获得了生物学分析结果，对其进行初步PK评估。对各狗的血浆化合物Ia浓度-时间关系进行无隔室药动学分析(WinNonlin，Model200)。确定每只狗的下列药动学M并计算描述统计学AUC、Cmax和t,。在下面的表5中对结果进行了总结。表5:在给予一粒50mg胶嚢后化合物Ia的药动学参数<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>本领域技术人员将容易地确定本发明的必要特征，并且将容易地理解上面的说明和实施例都是实施所提供的发明的举例说明。本领域技术人员仅使用常规实验就能在不脱离本发明主旨和范围的情况下确定本文详述情况的许多变型。在本申请中引用了一些专利、专利申请、公开物等。这些文件各自的公开内容都被全部《1入本文作为参考。权利要求1.式I的化合物2.根据权利要求l所述的化合物，其中所述化合物是:化合物1-13.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中所述化合物是药学上可接受的盐并且是固体形式。4.根据权利要求l-3中任意一项所述的化合物，其中所述化合物是选自氯化物盐、硫酸盐、硫酸氬盐、羟酸盐、酒石酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、酒石酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、溴化物盐、碘化物盐、氟化物盐、富马酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、羧酸盐、硫酸盐、甲！^克酸盐和琥珀酸盐的药学上可接受的盐。5.式Ia的化合物Ia其中x-是一种除三氟乙酸根以外的适宜阴离子。6.根据权利要求5所述的化合物，其中X-选自氯离子、硫酸根、硫酸氬根、氢氧根、酒石酸根、硝酸根、柠檬酸根、酒石酸氢根、碳酸根、磷酸根、苹果酸根、马来酸根、溴离子、碘离子、氟离子、富马酸根、磺酸根、甲磺酸根、甲酸根、羧酸根、硫酸根、甲基硫酸根和琥珀酸根。7.根据权利要求5或权利要求6所述的化合物，其中该化合物是固体形式。8.根据权利要求5或权利要求6所述的化合物，其中该化合物是溶液形式。9.一种药学上可接受的组合物，其包含治疗有效量的权利要求l-8中任意一项所述的化合物和药学上可接受的载体。10.根据权利要求9所述的组合物，其被配制用于施用于人类个体。11.根据权利要求9或权利要求10所述的组合物，其进一步包含甲基纳曲酮。12.减轻接受阿片类治疗的个体的阿片类治疗的一种或多种副作用的方法，其包括给该个体施用权利要求9所述的组合物。13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于所述副作用是由阿片受体活性导致的、介导的或加重的。14.减轻个体的内源性阿片类活性的一种或多种作用的方法，其包括给该个体施用权利要求9所述的组合物。15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于所述副作用是由阿片受体活性导致的、介导的或加重的。16.减轻接受阿片类治疗的个体的阿片类治疗的一种或多种副作用的方法，其包括给该个体施用有效量的权利要求4的组合物。17.才艮据权利要求12所述的方法，其中受治疗影响的副作用包括至少一种选自以下的作用肠能动性抑制、胃肠功能障碍、使^6、肠运动减弱、肠嵌塞、胃运动减弱、GI括约肌狭窄、括约肌紧张性增加、胃肠能动性抑制、胃排空抑制、胃排空延迟、排便不完全、恶心、呕吐、皮J^L红、胃气胀、■、出汗、烦躁不安、瘙痒和尿潴留。18.根据权利要求12所述的方法，其中所述个体是接受短期阿片类施用的患者或接受长期阿片类施用的患者。19.根据权利要求14所述的方法，其中受治疗影响的作用包括至少一种选自以下的病症或障碍肠梗阻、手术后肠梗阻、麻痹性肠梗阻、产后肠梗阻、腹部手术后形成的胃肠功能障碍和特发性便秘。20.治疗个体的由阿片受体活性介导的障碍的方法，其包括给该个体施用权利要求9的组合物，其中所述障碍选自涉及血管生成的癌症、炎性障碍、免疫抑制、心血管障碍、慢性炎症、慢性疼痛、镰状细胞贫血、血管伤口、纟见网膜病变、胆汁分泌减少、胰液分泌减少、胆道痉挛和胃食管反流增加。21.治疗个体的多巴胺失调性障碍的方法，其包括给该个体施用有效量的权利要求9所述的组合物，其中所述障碍选自精神分裂症、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、帕金森病、高催乳素血症、抑郁和成瘾障碍。22.治疗个体的依赖或成瘾障碍的方法，其包括给该个体施用有效量的权利要求9所述的组合物。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述依赖或成瘾障碍选自麻醉剂依赖或成瘾、酒精依赖或成瘾、尼古丁依赖或成瘾；和4亍为依赖或成瘾。24.权利要求1-8中任意一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于减轻接受阿片类治疗的个体的阿片类治疗的一种或多种副作用。25.根据权利要求24所述的用途，其中所述副作用是由阿片受体活性导致的、介导的或加重的。26.权利要求1-8中任意一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于减轻个体的内源性阿片类活性的一种或多种作用。27.根据权利要求26所述的用途，其中所述作用是由阿片受体活性导致的、介导的或加重的。28.根据权利要求24或权利要求25所述的用途，其中所述副作用包括至少一种选自以下的作用肠能动性抑制、胃肠功能障碍、便秘、肠运动减弱、肠嵌塞、胃运动减弱、GI括约肌狭窄、括约肌紧张性增加、胃肠能动性抑制、胃排空抑制、胃排空延迟、排便不完全、恶心、呕吐、皮肤发红、胃气胀、腹胀、出汗、烦躁不安、瘙痒和尿潴留。29.根据权利要求24-28中任意一项所述的用途，其中所述个体是接受短期阿片类施用的患者。30.根据权利要求24-28中任意一项所述的用途，其中所述个体是接受长期阿片类施用的患者。31.根据权利要求26或权利要求27所述的用途，其中所述作用包括至少一种选自以下的病症或障碍肠梗阻、手术后肠梗阻、麻痹性肠梗阻、产后肠梗阻、腹部手术后形成的胃肠功能障碍和特发性^更秘。32.权利要求1-8中任意一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗个体的由阿片受体活性介导的障碍，其中所述障碍选自涉及血管生成的癌症、炎性障碍、免疫抑制、心血管障碍、慢性炎症、慢性疼痛、镰状细胞贫血、血管伤口、视网膜病变、胆汁分泌减少、胰液分泌减少、胆道痉挛和胃食管反流增加。33.权利要求1-8中任意一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗个体的由阿片受体活性介导的障碍，其中所述障碍选自精神分裂症、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、帕金森病、高催乳素血症、抑郁和成瘾障碍。34.权利要求1-8中任意一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗依赖或成瘾障碍。35.根据权利要求34所述的用途，其中所述依赖或成瘾障碍选自麻醉剂依赖或成瘾、酒精依赖或成瘾、尼古丁依赖或成瘾；和行为依赖或成瘾。全文摘要本发明涉及式I化合物、其合成以及其作为阿片受体拮抗剂使用的方法。文档编号C07D491/04GK101522684SQ200780037032公开日2009年9月2日申请日期2007年8月3日优先权日2006年8月4日发明者C·T·冈巴尔,F·孔,K·A·阿里,S·M·夏,朱天民申请人:惠氏公司