专利名称：1,3-二取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷衍生物及制备方法
技术领域：
本发明涉及1，3-二取代-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷衍生物及制备方法，特别是 1-甲酸-3-取代-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷类衍生物和1-取代-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷类衍生物及其制备方法。
背景技术：
桥环类化合物是一类结构较特殊的分子，可将关键的药效团单元有效连接整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型/构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生相应的生物活性或效用，很多桥环化合物都具有不同生物活性，所以具有广阔的应用价值，特别是在药物研究过程中作为模板化合物。含有3-氮杂双环结构的桥环化合物被很多的实验证明具有各种各样的生物活性，以下为部分专利和文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些示例。文献Chem. Pharm. Bull. :EN :52 :2004 :675-687 报道了含有 3-氮杂双环 [3，2，1]辛烷片段的化合物1，作为一种抗粘附分子抗体可以减轻炎症反应，在对动物模型小白鼠的测试中具有很好的药代动力学数据，显示了其对由胶原诱导的类风湿性关节炎有很好的治疗作用。该类化合物可以发展为治疗人类自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎)的候选药物。
权利要求
1.一种1，3- 二取代-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷衍生物，其特征是结构通式见下式
2.根据权利要求1所述的1，3_二取代-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷衍生物，其特征是 当G为羟基时，为式I所示的1-甲酸-3-取代-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷衍生物
3.根据权利要求1所述的1，3_二取代-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷衍生物，其特征是 当R1为氢时，为式II所示的1-取代-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷衍生物
4.根据权利要求2所述的1，3-二取代-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷衍生物，其特征是， 当G为羟基时，所述的1-甲酸-3-取代-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷衍生物为下述化合物的一种I-a: 1-甲酸-3-苄基-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷； I-b:l-甲酸-3-甲基-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷； I-c:l-甲酸-3-乙酰基-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷； I-d: 1-甲酸-3-甲磺酰基-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷； I-e:l-甲酸-3-苯甲酰基-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷； I-f I"甲酸一3-甲酰胺基-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷； I-g I"甲酸-3-甲氧羰基-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷；I-h:1-甲酸一 3-甲硫酰基-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷。
5.根据权利要求3所述的1，3-二取代-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷衍生物，其特征是， 当R1为氢时，所述的1-取代-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷衍生物为下述化合物的一种II-a:1-甲酸-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷；II-b:l-乙氧羰基-3-氮杂双环[3，2,1]辛烷； II-c:l 一甲酰胺基-3-氮杂双环[3，2,1]辛烷； II-d: 1 一二甲酰胺基-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷。
6.一种制备权利要求1所述的1，3- 二取代-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷衍生物的方法，其特征是式1中的G为羟基，1，3- 二取代-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷衍生物为1-甲酸-3-取代-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷，制备步骤采用2-环戊酮甲酸乙酯1为原料，经过两次曼尼希反应，得到1-乙氧羰基-3-苄基-8-羰基-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷2，化合物2与对甲基苯磺酰胼反应，得到化合物1-乙氧羰基-3-苄基-8-对甲苯磺酰腙-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷3 ；化合物3在氰基硼氢化钠和对甲苯磺酸作用下生成化合物1-乙氧羰基-3-苄基-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷4 ；然后化合物4经催化氢化脱苄基得到化合物 1-乙氧羰基-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷ΙΙ-b ；化合物ΙΙ-b与不同的烷基化、酰基化试剂反应得到1-乙氧羰基-3-取代-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷I-b_h-l ；化合物I-b_h-l经过氢氧化锂水解得到化合物1-甲酸-3-取代-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷衍生物I_b_h，反应式如下
7.一种制备权利要求1所述的1，3-二取代-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷衍生物的方法， 其特征是式1中札为氢，1，3- 二取代-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷衍生物为1-取代-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷，制备步骤采用化合物4为原料，经过碱性水解得到化合物I-a，再经酸胺缩合得到化合物Πι，c, d-Ι，最后氢化脱苄得到目标化合物11- c, d，反应式如下
8.权利要求1所述的1，3_ 二取代-3-氮杂双环[3，2，1]辛烷衍生物作为药物合成中的中间体或结构片段的应用。
全文摘要
本发明涉及1，3-二取代-3-氮杂双环[3,2,1]辛烷取代衍生物及制备方法，主要解决目前的3-氮杂双环[3,2,1]辛烷结构的桥环化合物在空间结构延伸受到限制不利于快速筛选化合物活性以及进行SAR分析的技术问题。化学结构式如下其中R1为取代官能团或氨基的保护基，选自H、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷基、苄基、叔丁氧羰基、烷酰基、磺酰基、脲、硫脲中的一种；G为羟基、C1~C10直链或含有取代基侧链的烷氧基、甲胺基、二甲胺基的一种。
文档编号C07D221/22GK102452981SQ20101052958
公开日2012年5月16日 申请日期2010年11月3日 优先权日2010年11月3日
发明者叶俊涛, 吕强, 吴颢, 彭宣嘉, 汪秀, 沈余红, 胡利红, 董径超, 陈曙辉, 陈莉, 马汝建 申请人:上海药明康德新药开发有限公司, 天津药明康德新药开发有限公司