具抗肿瘤活性的氮取代鬼臼类衍生物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明公开了具抗肿瘤活性的氮取代鬼臼类衍生物及其制备方法和用途。本发明通过氮取代反应将2-氨基嘧啶、2-氨基吡啶、2-氨基-3-甲基吡啶、2-氨基-4-甲基吡啶、2-氨基-5-甲基吡啶、2-氨基-4，6-二甲基吡啶、3-氨基吡啶、3-氨基-4-甲基吡啶、5-氨基-2-甲基吡啶、3-氨基-2-氯吡啶或4-氨基-2-氯吡啶分别引入到鬼臼毒素类化合物活化的C环4位，得到具有优异抗肿瘤活性的式(Ⅴ)所示的氮取代鬼臼类衍生物。本发明氮取代鬼臼类衍生物通过多途径、多靶点作用于肿瘤细胞，其抗肿瘤活性较鬼臼毒素类化合物的抗肿瘤活性有显著提升。本发明化合物可制备成抗肿瘤药物，临床应用于抗肿瘤治疗。
【专利说明】具抗肿瘤活性的氮取代鬼臼类衍生物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及鬼白毒素类化合物类衍生物，尤其涉及鬼白毒素类化合物的C环4位取代后所得到的氮取代鬼白类衍生物及其制备方法，本发明还涉及所述氮取代鬼白类衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途，属于鬼白毒素类化合物类衍生物的制备及应用领域。
【背景技术】
[0002]鬼臼毒素类化合物是从鬼臼类植物中(例如:小檗科植物桃儿七、山荷叶、八角莲等)提取得到的具有独特抗肿瘤活性的天然活性先导化合物。但是，鬼白毒素类化合物不同程度的存在着毒副作用大、生物利用度差等缺陷，严重限制了它们在抗肿瘤临床上的应用，有待改进。
【发明内容】
[0003]本发明目的之一提供具有抗肿瘤活性的氮取代鬼白类衍生物；
[0004]本发明目的之二是提供一种制备或纯化所述氮取代鬼白类衍生物的方法；
[0005]本发明目的之三是将所述氮取代鬼白类衍生物应用于制备成临床用抗肿瘤药物；
[0006]本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的:
[0007]具有抗肿瘤活性的氮取代鬼臼类衍生物，其结构式为式(V )所示:
【权利要求】
1.具有抗肿瘤活性的氮取代鬼白类衍生物或其盐，其特征在于，其结构式为式(V)所示:
2.按照权利要求1所述的氮取代鬼白类衍生物，其特征在于: 所述嘧啶类衍生物是
3.一种制备权利要求1或2所述氮取代鬼白类衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤:通过氮取代反应，将2-氨基喃唳、2_氨基吡唳、2-氨基-3-甲基吡唳、2-氨基-4-甲基吡啶、2_氨基-5-甲基吡唳、2-氨基-4,6- 二甲基吡唳、3-氨基吡唳、3-氨基-4-甲基批唳、5_氨基-2-甲基吡啶、3-氨基-2-氯吡啶或4-氨基-2-氯吡啶引入到鬼曰毒素类化合物的C环4位，得到氮取代鬼白类衍生物粗产物。
4.按照权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的氮取代反应包括:(I)将鬼白毒素类化合物的C环4位活化；(2)将C环4位活化后的鬼白毒素类化合物溶于有机溶剂中，加A 2-氨基喃唳、2_氨基吡唳、2-氨基-3-甲基吡唳、2-氨基-4-甲基吡唳、2-氨基-5-甲基吡啶、2_氨基-4,6- 二甲基吡唳、3-氨基吡唳、3-氨基-4-甲基吡唳、5-氨基-2-甲基批唳、3_氨基-2-氯吡啶或4-氨基-2-氯吡啶，搅拌进行氮取代反应； 优选的，鬼白毒素类化合物与2-氨基喃唳、2_氨基吡啶、2_氨基-3-甲基吡啶、2-氨基-4-甲基吡唳、2-氨基-5-甲基吡唳、2-氨基-4,6- 二甲基吡唳、3-氨基吡唳、3-氨基-4-甲基吡卩定、5-氨基-2-甲基吡卩定、3-氨基-2-氯吡唳或4-氨基-2-氯吡唳的摩尔比为 1:1.2。
5.按照权利要求4所述的方法，其特征在于:鬼白毒素类化合物C环4位的活化方式是用溴化氢对鬼白毒素类化合物C环4位进行活化；更优选的，所述的活化方式包括以下步骤:将鬼白毒素类化合物干燥，在氮气保护下，加入溴化氢；冰浴条件下反应半小时。
6.按照权利要求4所述的方法，其特征在于:步骤(2)中所述的有机溶剂优选为二氯甲烷；所述的搅拌为在真空条件下进行搅拌，其搅拌转速为50-800转/分钟，优选为600转/分钟；所述的氮取代反应温度为常温；所述的氮取代反应时间为24-48小时。
7.按照权利要求3所述的方法，其特征在于所述鬼白毒素类化合物包括鬼白毒素或4/ -去甲基表鬼臼毒素。
8.按照权利要求3所述的方法，其特征在于，还包括:(I)将氮取代鬼白类衍生物粗产物旋转蒸发浓缩，用乙酸乙酯提取过滤得滤渣，再用体积比为1:1的二氯甲烷:甲醇复溶，真空干燥，得到待分离纯化样品；(2)将待分离纯化样品依次使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离； 优选的，所述的硅胶柱层析的分离方法包括:(I)硅胶柱层析为正相硅胶柱层析，正相硅胶以低极性有机溶剂拌匀后装柱，以洗脱剂平衡；所述的洗脱剂优选是由体积比为20:1:1的二氯甲烷、丙酮和乙酸乙酯组成；(2)将待分离纯化的样品以洗脱液溶解，进行上样吸附，然后进行梯度洗脱，收集洗脱液，将样品挥干并重结晶； 优选的，所述的凝胶柱层析分离方法包括:(I)以甲醇为洗脱剂，凝胶以洗脱剂浸泡，装柱，以洗脱剂平衡；(2)将经硅胶柱层析初步分离后的样品溶于以上洗脱剂中，进行上样吸附，洗脱，收集洗脱液，将样品中溶剂挥干并重结晶。
9.权利要求1或2所述氮取代鬼白类衍生物或其盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
10.一种抗肿瘤的药物组合物，其特征在于:包括有效量的权利要求1或2所述的氮取代鬼白类衍生物或其盐和药学`上可接受的载体。
【文档编号】C07D493/04GK103601732SQ201310572211
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2013年11月15日 优先权日:2013年11月15日
【发明者】汤亚杰, 王槐, 赵巍, 李红梅 申请人:湖北工业大学