物物种的可溶性FcRn重链测量白蛋白与天然FcRn之间的结合亲和力并且例 如使用Biacore仪器通过SPR测量。该可溶性FcRn HC是一条没有跨膜结构域的α链或 由三个胞外结构域（al_a3)组成的FcRn HC。该可溶性FcRn还可以包括来自FcRn的连接 肽的氨基酸，该连接肽在FcRn的胞外结构域与跨膜区之间。优选地，该可溶性FcRn HC与 来自同一物种的β2-微球蛋白共表达，如描述于实例4中。在一个优选实施例中，该可溶 性动物FcRn包括来自同一动物物种的一条FcRn重链和一种β 2-球蛋白。更优选地，该可 溶性FcRn由可溶性猪FcRn HC和猪β 2-微球蛋白构成。优选地，使用描述于"材料与方 法"部分中的方法同时应用实例4中的变化选择一种用于本发明的方法中的非灵长类动物 物种。
[0078] 本发明的一种优选的非灵长类动物物种是一种表达其野生型FcRn和野生型白蛋 白的野生型动物物种。野生型动物包括通过将动物与特定的天然发生的基因型交配而繁殖 的物种，但是不包括主动地通过人为干预而敲除或插入基因的动物。一种优选的非灵长类 野生型动物是猪，优选是哥廷根迷你猪。猪已经被公认为是预测性种间类比法的可接受模 型（拉尔森Μ.Ο. (Larsen Μ.Ο.)和罗兰Β. (Rolin Β.) (2004) ILAR杂志（ILAR Journal)45， 303-313 ;郑 Υ· (Zheng Υ·)等人（2012)mAbs 4,243-255 ;苏恩德豪夫 C. (Suenderhauf C.) 和帕洛特N. (Parrott N.) (2013)药学研究（Pharm. Res.) 30,1-15)。然而，在这些披露中并 没有内容提到将猪作为研究人白蛋白或人白蛋白的融合物、辄合物或缔合物或变体人白蛋 白或变体人白蛋白的融合物、辄合物或缔合物的药代动力学的优选模型系统。
[0079] 本发明的实例2显不人白蛋白对可溶性猪FcRn(spFcRn)的未和力比猪白蛋白对 可溶性PFcRn的亲和力高2. 9倍。还已经显示，所选人白蛋白变体对pFcRn的亲和力高于 野生型HSA对pFcRn的亲和力。在猪动物研究中区分野生型HSA与变体HSA之间的药代动 力学特性的能力已经示于实例5中。
[0080] 其他优选的野生型非灵长类动物物种是山羊、绵羊、奶牛或骆驼。
[0081] 如通过图7中的粗体字母所指示，灵长类FcRn与猪、山羊、绵羊、奶牛及骆驼FcRn 之间的一个共同特征在于当与SEQ ID NO: 16比对时它们在对应于位置52的位置中具有一 个V并且当与SEQ ID NO: 16比对时在对应于位置161的位置中具有一个H。比对区域中 的所有其他氨基酸跨所有物种是完全保守的，除了位置55、164和165之外。在位置164和 165处，人类和猕猴分别具有一个R和E，而所有其他物种分别具有一个L和G。在位置55 处，这些物种具有一个N或一个S。由于如在实例2中所示的已经显示猪是一种良好的动 物模型，我们不期望这些位置中的变化对FcRn-白蛋白相互作用的物种选择性具有显著影 响。在本发明的一个实施例中，当与SEQ ID NO: 16比对时，该天然FcRn在对应于位置161 的位置中具有一个组氨酸。
[0082] 在本发明的另一个优选实施例中，当与SEQ ID NO: 16比对时，该天然FcRn在对应 于位置52的位置中具有一个缬氨酸。
[0083] 在一个甚至更优选的实施例中，当与SEQ ID NO: 16比对时，该天然FcRn在对应于 位置52的位置中具有一个缬氨酸并且在对应于位置161的位置中具有一个组氨酸。
[0084] 在本发明的一个方面中，使用一个猪动物模型或一个山羊或绵羊或奶牛或骆驼动 物模型比较对照分子与测试分子的一种或多种（若干种）药代动力学特性，其中该对照分 子包括野生型HSA并且该测试分子包括一种HSA变体。
[0085] 野生型动物物种的一种替代物是转基因动物。一种用于在本发明的方法中使用的 优选的转基因动物是一种非灵长类动物，该动物的野生型（内源）FcRn和野生型（内源） 白蛋白已经被敲除并且人FcRn重链和人血清白蛋白已经被插入该基因组中。优选地，该 人 FcRn 与 SEQ ID N0:9 的成熟序列 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、 99%、99·5%、100%相同并且该人类HSA与SEQIDN0:290%、91%、92%、93%、94%、95%、 96 %、97 %、98 %、99 %、99. 5 %、100 % -致。在这样一种转基因动物中，将人FcRn重链和野 生型HSA认为是天然FcRn和天然白蛋白，并且应该理解的是，没有（或基本上没有）该动 物的内源野生型FcRn重链和白蛋白的潜在表达。在本发明的一个优选实施例中，双转基因 动物是啮齿类动物或兔。优选地，该啮齿类动物选自小鼠、豚鼠和大鼠。更优选地，该啮齿 类动物是一种双转基因小鼠。
[0086] 本发明的动物物种还可以是这样一种动物，野生型FcRn已经被突变，这样使得当 与SEQ ID NO: 16比对时，它在对应于位置52的位置中包含一个缬氨酸和/或在对应于位 置161的位置中包含一个组氨酸。在这样一种动物中，当与SEQ ID NO: 16比对时，维持保 守氨基酸E54、Q56和H166。此动物物种可以包含野生型（内源）白蛋白或相对于白蛋白 它可以是转基因的，这样使得该内源白蛋白被敲除并被HSA取代。这样一种动物的一个实 例可以是具有小鼠 FcRn HC变体的小鼠，该变体当与SEQ ID NO: 16比对时在位置52中包 含一个缬氨酸并且在位置161中包含一个组氨酸并且其中该变体与SEQ ID NO: 13的成熟 序列至少 90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99% -致并且该小鼠还包括 一种转基因 HSA并且优选地，天然MSA表达和野生型FcRn表达已被消除。
[0087] 本发明的一个另外的方面是针对一种双转基因动物。更确切地说，该转基因动物 的基因组在其内源FcRn HC基因和血清白蛋白基因中包括一种纯合破坏，该纯合破坏阻止 功能性动物FcRn HC蛋白和功能性动物血清白蛋白的表达，并且该基因组进一步包括一个 编码人FcRnHC(hFcRn HC)的异源DNA序列和一个编码人血清白蛋白（HSA)的异源DNA序 列，并且其中该动物表达一种功能性hFcRn HC蛋白和功能性HSA。白蛋白的相关序列指不 于表1中并且相关的FcRn HC序列指示于表3中。优选地，人FcRn与SEQ ID NO:9的成熟 序列或与 SEQ ID Ν0:1690%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99·5%、 100%-致，更优选地，当与SEQ ID Ν0:16比对时，人FcRn HC在位置161中具有一个组氨 酸，并且当与SEQ ID NO: 16比对时维持保守氨基酸Ε54、Q56和Η166。优选地，人类HSA 与 SEQ ID Ν0:290%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99·5%、100% - 致。优选地，该双转基因动物是一种啮齿类动物或兔。优选地，该啮齿类动物选自小鼠、豚鼠 和大鼠。最优选的双转基因动物是小鼠。可以将已经被插入动物的基因组中的异源DNA序 列可操作地连接至与内源基因相同或不同的调节序列上。可以通过用对应的异源DNA(人 类基因）置换而完成对内源基因的破坏。然而，可替代地，可以独立地插入异源DNA(转基因 人类基因），从而允许在基因组中在不同于内源基因的地方插入异源DNA而完成破坏。具有 作为天然FcRn的转基因人FcRn HC的小鼠的产生已经描述于US 7, 358, 416中。类似地， US 6, 949, 691描述了如何产生具有作为天然白蛋白的转基因人血清白蛋白的小鼠。基于这 两个文献，生产转基因动物领域的普通技术人员应能够生产这样一种转基因动物，它的野 生型FcRn HC基因和野生型白蛋白基因已经被敲除并且野生型人FcRn HC DNA和野生型人 血清白蛋白DNA已经被插入该基因组中，这样使得在该动物中产生人FcRn HC和HSA而非 野生型FcRn和白蛋白。
[0088] 在本发明的另一个实施例中，该转基因动物是兔或啮齿类动物，其基因组在其内 源FcRn重链基因和内源血清白蛋白基因中包括一种纯合破坏并且进一步包括一个表达当 与SEQ ID NO: 16比对时在对应于位置161的位置中具有一个组氨酸的FcRn的异源DNA 序列和一个编码人血清白蛋白（HSA)的异源DNA序列，其中这些异源DNA序列被可操作地 连接至相同或不同的调节序列上，并且其中所述纯合破坏阻止功能性兔或啮齿类动物FcRn HC蛋白和功能性兔或啮齿类动物血清白蛋白的表达，并且其中该动物表达当与SEQ ID NO: 16比对时在位置161中具有一个组氨酸的功能性FcRn HC蛋白及功能性HSA。
[0089] 在本发明的另一个方面中，使用转基因兔或啮齿类动物比较对照分子与测试分子 的一种或多种（若干种）药代动力学特性，其中该对照分子包括野生型HSA并且该测试分 子包括一种HSA变体，该转基因兔或啮齿类动物表达一种当与SEQ ID NO: 16比对时在对应 于位置161的位置中具有一个组氨酸的FcRn及人白蛋白并且已经被敲除了对应的天然蛋 白。在一个另外的实施例中，当与SEQ ID NO: 16比对时，该FcRn在位置52中进一步包括一 个缬氨酸。在一个优选实施例中，该转基因 FcRn选自人类、黑猩猩、猕猴、奶牛、山羊、绵羊、 骆驼以及猪。可替代地，该FcRn是一种野生型FcRn变体，该变体当与SEQ ID NO: 16比对 时在对应于位置161的位置中具有一个H和/或当与SEQ ID NO: 16比对时在对应于位置 52的位置中具有一个V并且其中该变体与动物的野生型FcRn至少90%、91 %、92%、93%、 94%、95%、96%、97%、98%、99%-致。在这样一种变体中，当与SEQIDN0:16比对时，维 持保守氨基酸E54、Q56和H166。更优选地，维持在人类、黑猩猩、猕猴、奶牛、山羊、绵羊、骆 驼、猪、狗、豚鼠、兔、大鼠以及小鼠之间保守的其他氨基酸。
[0090] 如上所述，可以使用本发明的方法筛选变体HSA分子，以鉴定当与野生型HSA相 比时改变的FcRn结合亲和力的体内影响。优选地，与野生型HSA相比，在本发明的方法中 测试的这些变体具有增加的人FcRn结合。在一个优选实施例中，变体白蛋白的KD比野生 型HSA的KD低至少2X，更优选地，变体白蛋白的KD比野生型HSA的KD低至少5X、10X、15X 或20X、30X、50X、75X，最优选地，变体白蛋白的KD比野生型HSA的KD低至少100X (该变体 对人FcRn的结合亲和力是野生型HSA的一百倍）。在另一个实施例中，该变体白蛋白对人 FcRn具有比野生型HSA弱的结合。在一个优选实施例中，变体白蛋白的KD比野生型HSA的 KD高至少2X (该变体对人FcRn的结合亲和力是野生型HSA的一半），更优选地，变体白蛋 白的KD比野生型HSA的KD高至少5X、10X、15X或2(^、3(^、5(^、75乂，最优选地，变体白蛋 白的KD比野生型HSA的KD高至少100X (该变体对人FcRn的结合亲和力是野生型HSA的 百分之一）。具体而言，可以使用本发明的方法选择一种用于在临床前试验中使用的变体 HSA，其中该变体HSA当与野生型HSA相比时具有一种或多种（若干种）改进的药代动力学 特性。在一个优选实施例中，该变体HSA具有比野生型HSA长的半衰期。
[0091] 本发明还涉及已经使用本发明的方法选择的像这样的变体HSA分子。具体而言， 本发明涵盖当与野生型HSA相比时具有一种或多种（若干种）改进的药代动力学特性的选 择用于在临床前试验中使用的变体HSA。改进的药代动力学特性是这样的特性，与野生型 HSA相比它们是被改变的并且将导致与野生型HSA相比关于例如给药方案、剂量、靶向或治 疗有效性方面的优势。优选的是一种具有比野生型HSA长的半衰期的变体HSA。
[0092] 还可以使用本发明的方法测定对HSA或变体HSA进行修饰的影响。例如，可以使用 该方法评估a)配偶体（如治疗剂）与HSA之间的不同连接物（融合连接物和辄合连接物 两者）或b)在HSA中进行辄合或融合的位置或c)用于辄合配偶体的化学的影响。此列表 不是穷尽性的并且熟练人员应该了解如何使用本发明的方法评估其他修饰的影响。通常， 对HSA的修饰可以影响FcRn结合，如伴随一些天然发生的损害（像上述糖基化和氧化）所 见的。因此，本模型对于评估对野生型HSA和变体HSA的修饰的一种或多种（若干种）药 代动力学特性而言是有意义的，因为这些修饰可以影响野生型或变体HSA的FcRn结合。在 一个优选实施例中，通过添加一种另外的功能修饰该野生型HSA和变体HSA。该另外的功 能可以采取以下形式，配偶体分子（例如治疗剂、诊断剂）、可以保证将HSA递送至人体的 特定细胞中的靶向分子、纯化标签或识别标签（像His、FLAG、GST)或荧光标记。在一个优 选实施例中，通过与配偶体融合、辄合或缔合而修饰该变体和野生型HSA。优选地，该配偶 体是治疗剂（包括疫苗）。为了比较修饰的变体HSA与修饰的野生型HSA之间的差异，对 于两个分子而言修饰应该是相同的，例如处于相同的配偶体的融合、辄合或缔合的形式。在 本发明的一个优选实施例中，使用该动物模型评估所选配偶体（例如治疗剂）对一种或多 种（若干种）药代动力学特性的影响，并且评估将该配偶体连接至对照和测试分子上的方 法。该对照分子可以例如是连接至配偶体上的野生型HSA并且该测试分子是在相同位置处 连接至相同配偶体上的变体HSA。连接白蛋白和所选配偶体的方法可以例如是上面提及的 a)至c)中的一种或多种（若干种）。在一个实施例中，将配偶体辄合在白蛋白的不同位置 处。对于对照和测试分子两者而言，这些位置是相同的，所以如果例如针对辄合测试野生型 HSA(SEQ ID N0:2)中的位置1和34,则使用相同配偶体在变体HSA中测试相同位置，由此 测试不同位置对FcRn结合的影响。在另一个实施例中，用不同的辄合技术将配偶体辄合至 白蛋白对照和测试分子上。对于对照和测试分子两者而言，使用的辄合技术或化学是相同 的，所以如果例如针对辄合测试一个或多个马来酰亚胺基团，则使用相同配偶体在变体HSA 中测试相同基团，由此测试不同辄合技术对FcRn结合的影响。在又另一个实施例中，将配 偶体与或不与白蛋白的C-末端和/或N-末端的不同的连接物融合。对于对照和测试分子 两者而言，这些连接物是相同的。融合部（白蛋白与配偶体）之间的连接肽在这些部分之 间提供更大的物理分离并且因此例如最大化融合配偶体（例如治疗剂）结合至其同源受体 上的可及性。该连接肽可以由氨基酸组成，这样使得它是柔性的或更具刚性。
[0093] 在一个优选实施例中，将配偶体（例如治疗剂）融合至白蛋白的N-末端。在一个 替代性实施例中，将配偶体（例如治疗剂）融合至白蛋白的C-末端。
[0094] 因此，如上所述，本发明的白蛋白融合多肽可以具有以下化学式：R2_R1 ;R1_R2; R2-R1-R2 ;R2-L-R1-L-R2 ;R1-L-R2 ;R2-L-R1 ;或 R1-L-R2-L-R1，其中 Rl 是至少一个融 合配偶体序列（包括其片段或变体），但不一定是同一多肽，L是连接物并且R2是一个 白蛋白序列（包括其片段或变体）。连接物的实例包括（GGGGS)nS (GGGS),或（GGS) N， 其中N是一个大于或等于1的整数并且其中G表示甘氨酸并且S表示丝氨酸。这些连 接物可以具有从1至50个氨基酸，优选从3至40个氨基酸，更优选从5至35个氨基 酸，甚至更优选从7至30个氨基酸并且最优选从10至25个氨基酸的变化长度。融合 多肽可以在融合配偶体与白蛋白之间进一步包括一个切割位点，例如处于可切割的连接 物形式。该位点可以在分泌该融合多肽时被切割，从而释放两个多肽。可替代地，该连 接物可以例如被存在于患者体内的蛋白酶切割，这样使得融合配偶体部分被从患者体内 的白蛋白中释放，潜在地涉及一个激活事件。蛋白酶驱动的激活事件的一个实例是凝血 级联（WO 91/09125、WO 2007/090584和WO 2007/144173)。切割位点的实例包括但不 限于以下各项中披露的位点：马丁（Martin)等人，2003,工业微生物学与生物技术杂志 (J. Ind. Microbiol. Biotechnol.) 3:568-576 ;斯韦蒂纳（Svetina)等人，2000,生物技术 杂志（J. Biotechnol. )76:245-251 ;拉斯马森（Rasmussen)-威尔逊（Wilson)等人，1997， 应用环境微生物学（Appl. Environ. Microbiol.)63:3488_3493;华德（Ward)等人，1995， 生物技术（Biotechnology) 13:498-503;以及孔特拉斯（Contreras)等人，1991，生物技 术 9:378-381;伊顿（Eaton)等人，1986,生物化学（Biochemistry) 25:505-512;柯林斯 (Collins)-莱斯（Racie)等人，1995,生物技术 13:982-987;卡特（Carter)等人，1989,蛋 白质：结构、功能和遗传学（Proteins:Structure，Function，and Genetics)6:240_248 ;以 及史蒂文斯（Stevens)，2003,世界药物发现（Drug Discovery World) 4:35-48。
[0095] 在药学上有益的化合物的制备中将白蛋白例如作为与治疗剂的融合物、辄合物或 缔合物而使用。本发明还包括修饰的变体HSA，如与治疗剂融合、辄合或缔合的变体HSA，其 中通过本发明的方法选择融合、辄合或缔合。具体而言，本发明涵盖与配偶体（例如治疗 剂）融合、辄合或缔合的变体HSA，该变体HSA当和与相同配偶体融合、辄合或缔合的野生型 HSA相比时具有一种或多种（若干种）改进的药代动力学特性，其中该修饰的变体HSA被 选择用于在临床前试验中使用。更优选的是一种与配偶体（例如治疗剂）融合、辄合或缔 合的变体HSA，该变体HSA具有比与相同配偶体（例如治疗剂）融合、辄合或缔合的野生型 HSA长的半衰期。
[0096] 可以将本发明的变体HSA和修饰的变体HSA配制成一种包含该变体HSA和一种赋 形剂的药物组合物。一种配制变体HSA或修饰的变体HSA的方式可以是配制为纳米颗粒或 微粒。将配偶体（例如治疗剂）掺入白蛋白颗粒中已经例如描述于WO 00/71079中。将 一种分子掺入纳米颗粒或微粒中的技术在本领域中是已知的。用于制备可以应用于根据 本发明的白蛋白变体、其片段、融合物、辄合物或缔合物的纳米颗粒或微粒的优选方法披露 于TO 2004/071536或WO 2008/007146或奥内尔（0ner)&格罗夫斯（Groves)(药物研究 (Pharmaceutical Research)，第 10 卷（9)，1993,第 1387 至 1388 页）中。
[0097] 对于本发明的所有方面，融合配偶体多肽和/或辄合物和/或缔合物可以包括以 下各项中的一种或多种（若干种）：4-1ΒΒ配体、5-螺旋、人C-C趋化因子、人L105趋化因 子、被指定为huL105_3.的人L105趋化因子、由γ-干扰素诱导的单核因子（MIG)、部分 CXCR4B蛋白、血小板碱性蛋白（ΡΒΡ)、α 1-抗胰蛋白酶、ACRP-30同系物；补体成分Clq C、 腺状体表达的趋化因子（ADEC)、aFGF ;FGF-1、AGF、AGF蛋白、白蛋白、依托泊苷、血管抑素、 炭疽疫苗、特异性针对脑衰蛋白的抗体、安逖斯塔辛（antistasin)、抗-TGFP家族抗体、抗 凝血酶III、APM-1 ;ACRP-30 ;法莫新（Famoxin)、载脂蛋白种类、芳基硫酸酯酶B、b57蛋白、 BCMA、β -血小板球蛋白（β -TG)、bFGF ;FGF2、凝血因子、BMP加工酶弗林蛋白酶、BMP-10、 BMP-12、BMP-15、BMP-17、BMP-18、BMP-2B、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-9、骨形态发生蛋白-2、 降钙素、钙蛋白酶-l〇a、钙蛋白酶-10b、钙蛋白酶-10c、癌症疫苗、羧肽酶、C-C趋化因子、 MCP2、CCR5 变体、CCR7、CCR7、CDlla Mab、CD137 ;4-1ΒΒ 受体蛋白、CD20Mab、CD27、CD27L、 CD30、CD30 配体、CD33 免疫毒素、0)40、0)401^、0)521&113、赛贝罗斯蛋白（〇6代13118?1(^6111)、 趋化因子嗜酸性粒细胞趋化因子（Eotaxin)、趋化因子hIL-8、趋化因子hMCPl、趋化因子 hMCPla、趋化因子hMCPlb、趋化因子hMCP2、趋化因子hMCP3、趋化因子hSDFlb、趋化因子 MCP-4、趋化因子TECK和TECK变体、全长和成熟的趋化因子样蛋白IL-8M1、全长和成熟的 趋化因子样蛋白IL-8M10、趋化因子样蛋白IL-8M3、全长和成熟的趋化因子样蛋白IL-8M8、 全长和成熟的趋化因子样蛋白IL-8M9、全长和成熟的趋化因子样蛋白PF4-414、全长和成 熟的趋化因子样蛋白PF4-426、全长和成熟的趋化因子样蛋白PF4-M2、霍乱疫苗、软骨调节 素样蛋白、c-kit配体；SCF ;肥大细胞生长因子；MGF ;纤维肉瘤衍生的干细胞因子、CNTF和 其片段（例如CNTFAxl5' (阿索开?^?!^!^?))、凝血因子前体形式和活性形式两者、胶原 蛋白、补体 C5Mab、结缔组织激活蛋白-III、CTAA16.88Mab、CTAP-III、CTLA4-Ig、CTLA-8、 CXC3、CXC3、CXCR3 ;CXC趋化因子受体3、蓝藻抗病毒蛋白-N、达贝泊汀、指定的埃克索德斯 (exodus)、指定的 huL105_7.、DIL-40、DNA 酶、EDAR、EGF 受体 Mab、ENA-78、内皮他丁、嗜酸性 粒细胞趋化因子（Eotaxin)、上皮中性粒细胞激活蛋白-78、EPO受体；EP0R、促红细胞生成 素（EPO)和EPO模拟物、优托品（Eutropin)、埃克索德斯蛋白、因子IX、因子VII、因子VIII、 因子X和因子ΧΠI、FAS配体抑制蛋白（DcR3)、FasL、FasL、FasL、FGF、FGF-12 ;成纤维细胞 生长因子同源因子-1、卩6卩-15、卩6卩-16、卩6卩-18、卩6卩-3;預1'-2、卩6卩-4;白树毒素&61〇11111)、 HST-I ;HBGF-4、FGF-5、FGF-6 ;肝素结合分泌转化因子-2、FGF-8、FGF-9 ;神经胶质（Glia) 激活因子、纤维蛋白原、flt-l、flt-3配体、促卵泡激素 α亚基、促卵泡激素 β亚基、促卵泡 素、不规则趋化因子（Fractalkine)、片段肌原纤维蛋白肌钙蛋白I、FSH、半乳糖苷酶、半乳 糖凝集素-4、G-CSF、⑶F-1、基因疗法、神经胶质瘤衍生的生长因子、胰高血糖素、胰高血糖 素样肽、葡糖脑苷脂酶、葡萄糖氧化酶、葡糖苷酶、胎盘蛋白-A ;孕酮相关的子宫内膜蛋白、 GM-CSF、促性腺激素、粒细胞趋化蛋白-2(GCP-2)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、生长激 素、生长相关性致癌基因 -α (GRO-α)、生长相关性致癌基因 -β (GRO-β)、生长相关性致 癌基因 -γ (GRO- γ )、hAP0-4 ;TR0Y、hCG、乙肝病毒表面抗原、乙肝疫苗、HER2受体Mab、水蛭 素 、HIV gpl20、HIV gp41、HIV抑制肽、HIV抑制肽、HIV抑制肽、HIV蛋白酶抑制肽、HIV-I 蛋白酶抑制剂、HPV疫苗、人类6CKine蛋白、人类Act-2蛋白、人类脂肪生成抑制因子、人类 B细胞刺激因子_2受体、人类β -趋化因子H1305 (MCP-2)、人类C-C趋化因子DGWCC、人类 CC趋化因子ELC蛋白、人类CC型趋化因子白介素 C、人类CCC3蛋白、人类CCF18趋化因子、 人类CC-型趋化因子蛋白指定的SLC(次级淋巴趋