用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物的制作方法

专利名称：用于治疗病毒感染和异常细胞增殖的修饰核苷类化合物的制作方法
技术领域：
本发明包括用于治疗黄病毒科(Flaviviridae)、正粘病毒科(Orthomyxoviridae)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)感染和异常细胞增殖的化合物和方法。
本申请要求下列美国临时申请的优先权其中一件申请号为60/241,488，于2000年10月18日提交；另一件申请号为60/282,156，于2001年4月6日提交。
背景技术：
黄病毒科黄病毒科是一组正单链RNA病毒，其基因组大小为9-15kb。它们是约40-50nm的有包膜病毒。国际病毒分类学委员会给出了黄病毒科分类的概述。黄病毒科由3个属组成。
1.黄病毒属.该属包括登革热病毒群(登革热病毒、1型登革热病毒、2型登革热病毒、3型登革热病毒、4型登革热病毒)、日本脑炎病毒群(Alfuy病毒、日本脑炎病毒α、Kookaburra病毒、Koutango病毒、Kunjin病毒、澳洲墨莱溪谷(Murray Valley)脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、Stratford病毒、Usutu病毒、西尼罗河病毒)、Modoc病毒群、Rio Bravo病毒群(Apoi病毒、Rio Brovo病毒、Saboya病毒)、恩塔亚病毒群、蜱传脑炎群(蜱传脑炎病毒)、Tyuleniy病毒群、乌干达S病毒群和黄热病病毒群。除了这些主要群以外，还有某些未分类的其他黄病毒。
2.Hepaciviruses.该属仅含有一类病毒，即丙型肝炎病毒(HCV)，其由多种分枝、型和亚型组成。
3.瘟病毒属.该属包括牛病毒性腹泻病毒-2(BVDV-2)、1型瘟病毒(包括BVDV)、2型瘟病毒(包括猪霍乱病毒)和3型瘟病毒(包括Border病病毒)。
人类中最重要的黄病毒科病毒感染之一是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的。这是病毒性肝炎的第二号主要原因，据估计全球有一亿七千万携带者(世界卫生组织；丙型肝炎全球流行，WeeklyEpidemiological Record，1997，72，341)，其中在美国有三百九十万(疾病控制中心；未公布的数据，http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/heptab3.htm)。
黄病毒科病毒的基因组结构具有很多共有特征。丙型肝炎病毒(HCV)基因组经常被用作模型。HCV是小的有包膜的病毒，在核壳内具有~9.6kb的正单链RNA基因组。该基因组含有一个开放读框(ORF)，其编码刚好3000个以上氨基酸的多蛋白，该蛋白裂解以产生成熟的结构和非结构病毒蛋白。ORF的旁侧是长度为几百个核苷酸的5′和3′未翻译区域(NTRs)，该区域对于RNA翻译和复制很重要。翻译的多蛋白含有结构核(C)和在N-末端的包膜蛋白(E1、E2、p7)，之后是非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)。成熟的结构蛋白是通过被宿主信号肽酶裂解而产生的(参见Hijikata，M.等人.Proc.Nat.Acad.Sci.，USA，1991，88，5547；Hussy，P.等人.Virology，1996，224，93；Lin，C.等人.J.Virol.，1994，68，5063；Mizushima，H.等人.J.Virol.，1994，68，2731；Mizushima，H.等人.J.Virol.，1994，68，6215；Santolini，E.等人.J.Virol.，1994，68，3631；Selby，M.J.等人.Virology，1994，204，114和Grakoui，A.等人.Proc.Nat.Acad.Sci.，USA，1993，90，10538)。NS2与NS3之间的连接被NS2/NS3蛋白酶自催化地裂解(参见Hijikata，M.等人.J.Virol.，1993，67，4665和Bartenschlager，R.等人.J.Virol.，1994，68，5045)，而剩余的4个连接被与NS4A复合的NS3的N-末端丝氨酸蛋白酶域裂解(参见Failla，C.等人.J.Virol.，1994，68，3753；Lin，C.等人.J.Virol.，1994，68，8147；Tanji，Y.等人.J.Virol.，1995，69，1575和Tai，C.L.等人.J.Virol.，1996，70，8477)。NS3蛋白还含有NTP-依赖性解旋酶活性，其在复制期间解开双螺旋RNA。NS5B蛋白具有RNA-依赖性RNA聚合酶(RDRP)活性(参见Behrens，S.E.等人.EMBO J.，1996，15，12；Lohmann，V.等人.J.Virol.，1997，71，8416-8428和Lohmann，V.等人.Virology，1998，249，108)，这是病毒复制所必需的(Ferrari，E.等人.J.Virol.，1999，73，1649)。在此需要强调的是，与HBV或HIV不同，没有DNA参与HCV的复制。最近，用鸟苷5′-一磷酸(GMP)、5′-二磷酸(GDP)、5′-三磷酸(GTP)以及2′-脱氧和2′，3′-二脱氧鸟苷的5′-三磷酸(分别是dGTP和ddGTP)进行了使用NS5B-HCV-RDRP的底物特异性的体外实验。该作者声称，HCV-RDRP对核糖核苷5′-三磷酸有严格的特异性，并需要2′-和3′-OH基团(Lohmann；Virology，108)。他们的实验表明，存在2′-和3′-取代基是核苷5′-三磷酸与HCV-RDRP相互作用以及起底物或抑制剂作用的必要条件。
已经鉴定出的具有抗丙型肝炎黄病毒活性的抗病毒剂的实例包括1.干扰素和利巴韦林(Battaglia，A.M.等人.Ann.Pharmacother.2000，34，487；Berenguer，M.等人.Antivir.Ther.1998，3(Suppl.3)，125)；2.基于底物的NS3蛋白酶抑制剂(Attwood等人.PCT WO 98/22496，1998；Attwood等人.Antiviral Chemistry and Chemotherapy1999，10，259；Attwood等人.德国专利公开DE 19914474；Tung等人.PCT WO98/17679)，包括α-酮基酰胺类和肼基脲类，以及末端是亲电体例如硼酸或膦酸酯的抑制剂(Llinas Brunet等人.PCT WO 99/07734)；3.非基于底物的抑制剂例如2，4，6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(Sudo K.等人.，Biochemical and Biophysical ResearchCommunications，1997，238，643和Sudo K.等人.Antiviral Chemistryand Chemotherapy1998，9，186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被具有14个碳的链取代，后者具有对苯氧基苯基；4.在用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物进行的反相HPLC测定中表现出相关抑制作用的噻唑烷衍生物(Sudo K.等人，Antiviral Research1996，32，9)，尤其是具有被长烷基链取代的稠合肉桂酰基部分的化合物RD-1-6250、RD4 6205和RD4 6193；5.在Kakiuchi N.等人.J.EBS Letters421，217和Takeshita Ni等人.Analytical Biochemistry1997，247，242中确定的噻唑烷类化合物和苯甲酰基苯胺化合物；6.在SDS-PAGE和放射自显影测定中具有抗HCV蛋白酶活性的从链霉菌属发酵培养肉汤中分离出来的菲醌化合物Sch 68631(Chu M.等人.Tetrahedron Letters1996，37，7229)，和在闪烁亲近测定中表现出活性的从真菌Penicillium griscofuluum中分离出来的Sch 351633(Chu M.等人.，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters9，1949)；7.基于大分子elginc的从水蛭中分离出来的选择性NS3抑制剂(Qasim M.A.等人.Biochemistry 1997，36，1598)；8.HCV解旋酶抑制剂(Diana G.D.等人.，U.S.专利5,633,358和DianaG.D.等人.PCT WO 97/36554)；9.HCV聚合酶抑制剂例如核苷酸类似物、胶霉毒素(Ferrari R.等人.Journal of Virology1999，73，1649)和天然产物浅蓝菌素(LohmannV.等人.Virology1998，249，108)；10.与下列序列互补的反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸(S-ODN)至少一部分HCV的序列(Anderson等人.U.S.专利6,174,868)，特别是在5′非编码区域(NCR)中延伸的序列(Alt M.等人.Hepatology1995，22，707)，或包含NCR的3′末端的核苷酸326-348和位于HCV RNA的核编码区域中的核苷酸371-388(Alt M.等人.Archives of Virology1997，142，589和Galderisi U.等人.，Journal of Cellular Physiology1999，812151)；11.IRES-依赖性翻译抑制剂(Ikeda N等人.日本专利公开JP-08268890；Kai Y.等人.日本专利公开JP-10101591)；12.核酸酶-抗性核酶(Maccjak D.J.等人.，Hepatology1999，30，abstract 995)；13.金刚烷胺例如金刚乙胺(Smith，Abstract from Annual Meeting oftheAmerican Gastoenterological Association and AASLD，1996)；14.喹诺酮类例如氧氟沙星、环丙沙星和左氟沙星(AASLD Abstracts，Hepatology，Oct.1994，Program Issue，20(4)，pt.2，abstractno.293)；15.核苷类似物(Ismaili等人.WO 01/60315；Storer WO 01/32153)，包括2′-脱氧-L-核苷(Watanabe等人.WO 01/34618)和1-(β-L-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-甲酰胺(levovirinTM)(Tam WO 01/46212)；和16.其它各种化合物，包括1-氨基-烷基环己烷(Gold等人.U.S.专利6,034,134)、烷基脂类(Chojkier等人.U.S.专利5,922,757)、维生素E和其它抗氧化剂(Chojkier等人.U.S.专利5,922,757)、角鲨烯、胆汁酸(Ozeki等人.U.S.专利5,846,964)、N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸(Diana等人.U.S.专利5,830,905)、苯二甲酰胺类(Diana等人.U.S.专利5,633,388)、多聚腺苷酸衍生物(Wang等人.U.S.专利5,496,546)、2′，3′-二脱氧肌苷(Yarchoan等人.U.S.专利5,026,687)、苯并咪唑类(Colacino等人.U.S.专利5,891,874)、葡糖胺类(Mueller等人.WO 01/08672)、取代的-1，5-亚氨基-D-山梨醇化合物(Mueller等人.WO 00/47198)。
正粘病毒科正粘病毒科是一组分节段的负单链RNA病毒，其基因组大小为10-13.6kb。它们是约80-120nm的有包膜病毒。国际病毒分类学委员会给出了正粘病毒科分类的概述。正粘病毒科由3个属组成，这3个属是根据其核壳(NP)与基质蛋白(M)之间的抗原差异来划分的。
1.甲型流感病毒属和乙型流感病毒属.该属包括分别含有8个不同的RNA片段的甲型流感病毒和乙型流感病毒。乙型流感病毒在其表面糖蛋白中表现出很小的变异性，并仅感染人类。另一方面，甲型流感病毒在其表面糖蛋白中有很大的变异性，并且可根据其血凝素(HA)和神经酰胺酶(NA)糖蛋白的抗原性将它们分为亚型，其感染人以及猪、马、海豹、家禽、鸭子和多种其它种类的鸟。
2.丙型流感病毒属.该属仅包括一类病毒-丙型流感病毒，其只包含7个不同的RNA片段。丙型流感病毒仅具有一个多功能糖蛋白，并且主要感染人类，但是在中国也从猪中分离出了该病毒。
3.丁型流感病毒属.该属包括丁型流感病毒，其仅是蜱传病毒，在结构和基因方面与甲型、乙型和丙型流感病毒类似。
人类中最重要的正粘病毒科病毒感染之一是由甲型流感病毒引起的。这些病毒是高度触染性的，并引起急性呼吸道疾病，从很早以前就由于流行而给人类社会带来了很大灾难。关于甲型流感流行病的一个最早记录可追溯到公元前412年的希波克拉底。这些流行病相当频繁，并且对于老年人经常是致命的，然而，这些流行病非常不可预测。这些病毒是独特的呼吸道病毒，因为它们经历显著的抗原变异。血凝素(HA)和神经酰胺酶(NA)糖蛋白都能够发生抗原漂移和转变。有14种已知的血凝素(H1-H14)糖蛋白和9种已知的神经酰胺酶(Nl-N9)糖蛋白。例如，因为最早的人流感病毒是在1933年分离出来的，所以大部分抗原转变已发生了。在1957年，H2N2亚型(亚洲流感)代替了H1N1亚型(西班牙流感)。目前，流感的主要亚型是在1977年重新出现的H1N1和在1968年重新出现的H3N2。
已经用甲型流感病毒进行了针对流感病毒基因表达和RNA复制的大量研究。甲型流感病毒颗粒的最显著特征是有一层从脂质包膜向外辐射的约500个刺突(10-14nm)。这些刺突有两种类型棒形的HA刺突和蘑菇型的NA刺突。HA与NA的比例不定，但是通常为4-5∶1。每个基因片段编码其各自的蛋白，除了第7个片段编码M1和M2，第8个片段编码NS1和NS2。每个vRNA的在3′-末端的前12个核苷酸和在5′-末端的前13个核苷酸在所有8个RNA片段中都存在。具有其确定的核苷酸序列的第一个基因是HA。从那时以来，已经确定了所有14种已知的HA抗原亚型和在这些亚型内的许多变种。
在感染细胞中，vRNA都转录成mRNA并复制。mRNA的合成是不同的，因为RNA是以源自新合成的宿主细胞RNA聚合酶II转录物的5′加帽的片段作为引物。mRNA链延长直至尿苷残基长度达到在vRNA 5′-末端前面的15-22个核苷酸，在此处转录末端和聚腺苷酸被加到mRNAs中。为了开始复制，需要导致生成vRNA的全长拷贝的另一种转录。在mRNA合成期间，全长转录不用引物即可开始，并且在聚(A)位点不终止。复制的第二步是将模板RNA拷贝成vRNA。该合成也不用引物即可开始，这是因为vRNA含有5′-三磷酰化末端。所有这三类病毒特异性RNA-mRNA、模板RNA和vRNA-都是在细胞核中合成的。
已经鉴定出的具有抗甲型流感病毒活性的抗病毒剂的实例包括1.放线菌素D(Barry，R.D.等人.“脱氧核糖核酸参与流感病毒增殖”Nature，1962，194，1139-1140)；2.金刚烷胺(Van Voris，L.P.等人.“用于化学预防和治疗流感的抗病毒剂”Semin Respir Infect，1992，7，61-70)；3.4-氨基-或4-胍基-2-脱氧-2，3-二去氢-D-N-乙酰神经氨酸-4-氨基-或4-胍基-Neu 5 Ac2en(von Itzstein，M.等人.“流感病毒复制的基于唾液酸酶的有效抑制剂的合理设计”Nature，1993，363，418-423)；4.利巴韦林(Van Voris，L.P.等人.“用于化学预防和治疗流感的抗病毒剂”Semin Respir Infect，1992，7，61-70)；
5.干扰素(Came，P.E.等人.“干扰素引起的合成聚合物的抗病毒活性”Proc Soc Exp Biol Med，1969，131，443-446；Gerone，P.J.等人.“用合成双链核糖核酸的气雾剂抑制小鼠的呼吸道病毒感染”Infect Immun，1971，3，323-327；Takano，K.等人.“小鼠流感中的被动干扰素保护”J Infect Dis，1991，164，969-972)；6.灭活的甲型和乙型流感病毒疫苗(“流感疫苗的临床研究-1978”Rev Infect Dis，1983，5，721-764；Galasso，G.T.等人.“流感疫苗的临床研究-1976”J Infect Dis，1977，136(suppl)，S341-S746；Jenning s，R.等人.“志愿者对灭活的流感病毒疫苗的反应”J Hyg，1981，86，1-16；Kilbourne，E.D.“灭活的流感疫苗”InPlothin SA，Mortimer EA，eds.VaccinesPhiladelphiaSaunders，1988，420-434；Meyer，H.M.，Jr.等人.“现有流感疫苗综述”Am J ClinPathol，1978，70，146-152；“每周死亡率和发病率报告.预防和控制流感第I部分，疫苗.Recommendations of the Advisory Committeeon Immunication Practices(ACIP)”MMWR，1993，42(RR-6)，1-14；Palache，A.M.等人.“用不同剂量的疫苗进行流感免疫接种后的抗体反应在老年疗养院和年轻志愿者中进行的双盲、安慰剂对照、多中心、剂量反应实验”Vaccine，1993，11，3-9；Potter，C.W.“灭活的流感病毒疫苗”InBeare AS，ed.Basic and applied influezaresearch，Boca Raton，FLCRC Press，1982，119-158)。
副粘病毒科副粘病毒科是一组负单链RNA病毒，其基因组大小为16-20kb。它们是约150-300nm的有包膜病毒。国际病毒分类学委员会给出了副粘病毒科分类的概述。副粘病毒科由2个亚科组成。
1.副粘病毒亚科.该亚科含有3个属a)副粘病毒属.该属的代表是仙台病毒，并包括人副流感病毒1和3；b)腮腺炎病毒属.该属的代表是流行性腮腺炎病毒、猴病毒5、新城病病毒和人副流感病毒2和4；c)麻疹病毒属.该属的代表是麻疹病毒；和2.肺病毒亚科.该亚科编码比其它亚科多的mRNA(10种，其它亚科是6种或7种)，并且仅包括一个属
a)肺病毒属.该属的最典型代表是呼吸道合胞体病毒(RSV)，但是也包括牛RSV(BRSV)、绵羊RSV(ORSC)、山羊RSV(CRSV)、小鼠肺炎病毒(PVM)和火鸡鼻气管炎病毒(TRTV)。
人类中最主要的正粘病毒科病毒感染之一是由呼吸道合胞体病毒(RSV)引起的。RSV是世界范围内婴儿和儿童中病毒性下呼吸道疾病的最主要原因。在大部分地区，RSV比所有其它微生物病原体都更值得关注，因为它是不满一岁的婴儿发生肺炎和细支气管炎的原因。还已经发现，RSV感染是免疫抑制成人和老年人的重要致病体。此外，BRSV已经在牛中表现出给经济带来严重损失的疾病。
基因组RSV RNA的3′-末端由一个44-核苷酸基因外前导区构成，据假设该前导区包含主要的病毒启动子。该前导区后面是10个病毒基因，之后是一个155-核苷酸基因外尾随区。88％的基因组RNA通过ORF形成10种主要蛋白。每个基因都由保守的9-核苷酸基因开始信号开始。对于每个基因，转录都是在该信号的第一个核苷酸上开始的。每个基因都以指导转录终止和多腺苷酸化的半保守的12至13核苷酸基因末端信号终止。前9个基因是未重叠的，并且通过大小为1-52个核苷酸的基因间区域隔开。基因间区域不含任何保守序列基序或任何明显的二级结构特征。最后两个RSV基因通过68个核苷酸重叠。因此，一个基因开始信号位于另一个基因内部，而不是在另一个基因后面。
已经鉴定出的具有抗RSV活性的抗病毒剂的实例包括1.利巴韦林(Hruska，J.F.等人.“通过利巴韦林在体内抑制呼吸道合胞体病毒”Antimicrob Agents Chemother，1982，21，125-130)；和2.纯化的人静脉内IgG-IVIG(Prince，G.A.等人.“在棉大鼠呼吸道合胞体病毒感染的实验免疫治疗中局部施用的中和性抗体的有效性”J Virol，1987，61，1851-1954；Prince，G.A.等人.“免疫预防和免疫治疗棉大鼠中的呼吸道合胞体病毒感染”Infect Immun，1982，42，81-87)。
异常细胞增殖在多细胞生物体中，细胞的分化、生长、功能和死亡是由复杂的机制网络在分子水平上调控的。在健康的动物或人中，这些机制让细胞进行其设计的功能，然后以程序化速度死亡。
异常细胞增殖，尤其是过度增殖可由于多种因素所致，包括基因突变、感染、暴露于毒素、自身免疫性障碍和良性或恶性肿瘤诱导。
有多种与细胞过度增殖有关的皮肤病症。例如，牛皮癣是人皮肤的良性疾病，其特征一般是被增厚的鳞屑覆盖的斑。该疾病是由未知原因的表皮细胞增殖增加引起的。在正常细胞中，细胞从基础层移动到上颗粒层所需的时间大约是5周。在牛皮癣中，该时间仅为6-9天，部分原因是增殖的细胞数目增加以及分裂的细胞所占的比例增加(G.Grove，Int.J.Dermatol.18111，1979)。在美国，大约2％的人患有牛皮癣，在美国白人中该比例大约是3％，在美国黑人中该比例大约是1％，而在美国土著人当中很少有人患该疾病。慢性湿疹也与严重的表皮过度增殖有关。由皮肤细胞过度增殖引起的其它疾病包括特应性皮炎、扁平苔癣、疣、寻常天疱疮、光化性角化病、基底细胞癌和鳞状细胞癌。
其它过度增殖性细胞病症包括血管增殖病症、纤维变性病症、自身免疫性病症、移植物对宿主排斥、肿瘤和癌症。
血管增殖性病症包括血管生成和血管发生病症。在血管组织的斑块发展过程中的平滑肌细胞增殖引起例如再狭窄、视网膜病和动脉粥样硬化。严重的动脉粥样硬化损伤是由于对动脉壁的内皮和平滑肌的损伤的过度炎性增殖性反应所致(Ross，R.Nature，1993，362801-809)。细胞迁移和细胞增殖都在动脉粥样硬化损伤的形成中起作用。
纤维变性病症经常是由于细胞外基质的异常形成所致。纤维变性病症的实例包括肝脏硬化和肾小球系膜增殖性细胞病症。肝脏硬化的特征是细胞外基质组分增加，从而导致形成肝脏瘢痕。肝脏硬化可引起疾病例如肝硬化。导致肝脏瘢痕的细胞外基质增加还可能由病毒感染例如肝炎引起。脂细胞似乎在肝脏硬化中起主要作用。
肾小球系膜病症是由肾小球系膜细胞的异常增殖引起的。肾小球系膜过度增殖性细胞病症包括各种人肾疾病例如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓形成性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病。
增殖性成分的另一种疾病是类风湿性关节炎。类风湿性关节炎一般被认为是自身免疫性疾病，据信其与自反应性T细胞的活性有关(参见例如Harris，E.D.，Jr.，The New England Journal of Medicine，1990，3221277-1289)，以及由产生的抗胶原和IgE的自身抗体引起。
可包括异常细胞增殖成分的其它病症包括贝赫切特病、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、缺血性心脏病、透析后综合征、白血病、获得性免疫缺陷综合征、结节性脉管炎、脂性组织细胞增多症、脓毒性休克和一般的炎症。
也称为新生物的肿瘤是其中细胞增殖失控且进行性的组织新生长。良性肿瘤是没有侵袭和转移性质的肿瘤，并且通常环绕着纤维性被膜。恶性肿瘤(即癌症)是既能侵袭又能转移的肿瘤。与良性肿瘤相比，恶性肿瘤还表现出更大程度的退行发育(即失去细胞分化及其彼此之间和对其轴构架组织的定向)。
每年大约1200万美国人被诊断为癌症患者，其中8000位患者为儿童。此外，仅在美国每年就有500000人死于癌症。前列腺癌和肺癌是男性死亡的头号原因，而乳腺癌和肺癌是女性死亡的头号原因。据估计，在美国，涉及癌症的花费占疾病治疗总花费的大约10％(CNN.Cancer.Fact shttp://www.cnn.com/HEALTH/9511/conquer_Gancer/facts/index.html，page 2 of 2，July 18，1999)。
增殖性病症目前是用各类化合物进行治疗，包括烷化剂、抗代谢物、天然产物、酶、生物反应调节剂、各种其它治疗剂、放疗药物(例如标记在激素或抗体上的Y-90)、激素和拮抗剂例如下面列出的那些。
烷化剂氮芥类氮芥(霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤)、环磷酰胺、异环磷酰胺(急性和慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈、睾丸、软组织肉瘤)、马法兰(L-苯丙氨酸氮芥)(多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌)、瘤可宁(慢性淋巴细胞白血病、原发性巨球蛋白血症、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤)。
乙烯亚胺类和甲基蜜胺类六甲蜜胺(卵巢癌)、噻替哌(膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌)。
烷基磺酸酯类白消安(慢性粒细胞性白血病)。
亚硝基脲卡氮芥(BCNU)(霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、原发性脑肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性黑素瘤)、罗氮芥(CCNU)(霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、原发性脑肿瘤、小细胞肺癌)、甲环亚硝脲(甲基-CCNU)(原发性脑肿瘤、胃癌、结肠癌)、链脲霉素(STR)(恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌瘤(carcinoin))。
三氮烯属达卡巴嗪(DTIC；二甲基三氮烯基咪唑甲酰胺)(恶性黑素瘤、霍奇金病、软组织肉瘤)。
抗代谢物叶酸类似物甲氨蝶呤(氨甲蝶呤)(急性淋巴细胞白血病、绒膜癌、蕈样真菌病、乳腺癌、头颈癌、肺癌、骨原性肉瘤)。
嘧啶类似物氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶；5-FU)、氟尿苷(氟脱氧尿苷；FUdR)(乳腺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、头颈癌、泌尿膀胱癌、恶化恶习前皮肤损害)(局部)、阿糖胞苷(阿糖胞苷)(急性粒细胞和急性淋巴细胞白血病)。
嘌呤类似物和相关抑制剂巯基嘌呤(6-巯基嘌呤；6-MP)(急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病和慢性粒细胞白血病)、硫鸟嘌呤(6-硫鸟嘌呤；TG)(急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病)、喷司他丁(2′-deoxycyoformycin)(多毛细胞白血病、蕈样真菌病、慢性淋巴细胞白血病)。
长春花属生物碱长春花碱(VLB)(霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、睾丸癌)、长春新碱(急性淋巴细胞白血病、成神经细胞瘤、维尔姆斯瘤、横纹肌肉瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌)。
表鬼臼毒素依托泊苷(睾丸癌、小细胞肺癌和其它肺癌、乳腺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性粒细胞白血病、卡波西肉瘤)、替尼泊苷(睾丸癌、小细胞肺癌和其它肺癌、乳腺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性粒细胞白血病、卡波西肉瘤)。
天然产物抗生素更生霉素(放线菌素D)(绒膜癌、维尔姆斯瘤、横纹肌肉瘤、睾丸癌、卡波西肉瘤)、柔红霉素(道诺霉素；正定霉素)(急性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病)、阿霉素(软组织肉瘤、骨原性肉瘤骨原性肉瘤和其它肉瘤；霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、肺癌、胃癌、成神经细胞瘤)、博莱霉素(睾丸癌、头颈癌、皮肤和食道癌、肺癌和泌尿生殖道癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤)、普卡霉素(光辉霉素)(睾丸癌、恶性高钙血)、丝裂霉素(自力霉素C)(胃癌、子宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、头颈癌)。
酶L-天冬酰胺酶(急性淋巴细胞白血病)。
生物反应调节剂α-干扰素(多毛细胞白血病、卡波西肉瘤、黑素瘤、类癌瘤、肾细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、蕈样真菌病，多发性骨髓瘤、慢性粒细胞白血病)。
各种其它治疗剂铂配位络合物顺铂(顺式-DDP)、卡铂(睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈癌、肺癌、甲状腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、成神经细胞瘤、骨原性肉瘤)。
蒽二酮类Mixtozantrone(急性粒细胞白血病、乳腺癌)。
取代的脲类羟基脲(慢性粒细胞白血病、红细胞增多症、特发性血小板增多症、恶性黑素瘤)。
甲基肼衍生物丙卡巴肼(N-甲基肼，MIH)(霍奇金病)。
肾上腺皮质抑制剂米托坦(o，p′-DDD)(肾上腺皮层癌)、氨鲁米特(乳腺癌)。
肾上腺类皮质激素类强的松(急性和慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、乳腺癌)。
孕激素类己酸羟孕酮、乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮(子宫内膜癌、乳腺癌)。
抗血管生成剂Angiostatin、Endostatin。
激素和拮抗剂雌激素类己烯雌酚、乙炔雌二醇(乳腺癌、前列腺癌)。
抗雌激素类他莫昔芬(乳腺癌)。
雄激素类丙酸睾酮、氟甲睾酮(乳腺癌)。
抗雄激素类氟他胺(前列腺癌)。
促性腺素释放激素类似物亮丙瑞林(前列腺癌)。
与治疗包括癌症在内的异常增殖性细胞有关的毒性部分是由于药物在疾病和正常细胞之间缺乏选择性。为了克服该限制，现在正在探索增加治疗增殖性病症的药物的特异性并由此减小药物毒性的治疗策略。一种正在积极研究的策略是药物靶向作用。
从这些疾病的严重性以及它们在包括人在内的动物中的流行来看，本发明的目的是提供用于治疗感染任何上述病毒，包括黄病毒或瘟病毒、流感病毒或呼吸道合胞体病毒(“RSV”)的宿主，包括动物和尤其是人的化合物、方法和组合物。
本发明的另一个目的是提供用于治疗患有异常细胞增殖的宿主，包括动物和尤其是人的方法和组合物。
本发明的另一个目的是提供用于治疗感染丙型肝炎病毒或BVDV的宿主，包括动物和尤其是人的方法和组合物。
本发明的另一个目的是提供用于治疗感染流感病毒的宿主，包括动物和尤其是人的方法和组合物。
本发明的另一个目的是提供用于治疗感染RSV的宿主，包括动物和尤其是人的方法和组合物。
本发明的另一个目的是提供用于治疗患有肿瘤，包括恶性肿瘤的宿主，包括动物和尤其是人的方法和组合物。
本发明的另一个目的是提供定量测定宿主，包括动物、尤其是人中的病毒负载量，特别是BVDV或HCV负载量的更有效方法。
发明概述本发明提供了用于治疗感染属于黄病毒科、正粘病毒科和副粘病毒科的病毒的宿主的式(I)-(XXIII)所示的β-D或β-L核苷或其可药用盐或前药。或者，本发明β-D或β-L核苷(I)-(XXIII)或其可药用盐或前药可用于治疗异常细胞增殖。
具体来说，本发明还包括治疗或预防下列病症的方法(a)黄病毒科病毒感染，包括所有Hepacivirus属(HCV)、瘟病毒属(BVDV、CSFV、BDV)或黄病毒属(登革热病毒、日本脑炎病毒群(包括西尼罗河病毒)和黄热病病毒)病毒感染；(b)正粘病毒科病毒感染，包括所有甲型流感病毒属和乙型流感病毒属，特别是甲型流感病毒和所有相关亚型，包括H1N1和H3N2以及乙型流感病毒感染；(c)副粘病毒科病毒感染，包括呼吸道合胞体病毒(RSV)感染；和(d)异常细胞增殖，包括恶性肿瘤。
在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(I)或(II)的β-D核苷 或其可药用盐或前药，其中每个D是氢、烷基、酰基、一磷酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、磷脂或氨基酸；每个W1和W2独立地为CH或N；每个X1和X2独立地为氢、卤素(F、Cl、Br或I)、NH2、NHR4、NR4R4′、NHOR4、NR4NR4′R4″、OH、OR4、SH或SR4；每个Y1是O、S或Se；每个Z是CH2或NH；每个R1和R1′独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、烷基芳基、卤素(F、Cl、Br或I)、NH2、NHR5、NR5R5′、NHOR5、NR5NHR5′、NR5NR5′R5″、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CH2OR5、CO2H、CO2R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5′或CN；每个R2和R2′独立地为氢或卤素(F、Cl、Br或I)、OH、SH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH＝CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、CO2H；
每个R3和R3′独立地为氢或卤素(F、Cl、Br或I)、OH、SH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH3、C2H5、CH＝CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、CO2H；每个R4、R4′、R4″、R5、R5′和R5″独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、芳基或芳基烷基例如未取代或取代的苯基或苄基；条件是对于每个通式(I)或(II)的核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢，且R3和R3′当中至少有一个是氢。
在另一个本发明实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(IIII)或(IV)的β-L核苷 或其可药用盐或前药，其中每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前，条件是对于每个通式(III)或(IV)核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢，且R3和R3′当中至少有一个是氢。
在一个本发明实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(V)-(VII)的β-D-carba-糖核苷
或其可药用盐或前药，其中每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前，条件是对于每个通式(V)或(VI)核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢，且R3和R3′当中至少有一个是氢。
在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(VIII)-(X)的β-L-carba-糖核苷
或其可药用盐或前药，其中每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前，条件是对于每个通式(VIII)或(IX)核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢，且R3和R3′当中至少有一个是氢。
在另一个本发明实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L-核苷分别是通式(XI)或(XII)核苷
或其可药用盐或前药，其中每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前，每个Z1和Z2独立地为O、S、CH2、NR6或Se；每个R6是氢、低级烷基或低级酰基。
在另一个本发明实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L-核苷，尽管优选B-D-核苷，是通式(XIII)核苷 或其可药用盐或前药，其中
每个D、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前；每个Y2是O、S、NH或NR7；每个Y3是O、S、NH或NR8；每个X3是OR9或SR9；且每个R7、R8和R9是氢、C1-C6低级烷基、芳基烷基或芳基；条件是对于每个通式(XIII-d)核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢，且R3和R3′当中至少有一个是氢。
在另一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的化合物是β-D或β-L-核苷，优选B-D-核苷，所述核苷是这样获得的将小分子例如次氯酸烷基酯、次溴酸烷基酯、次溴酸或酰卤加成到合适的嘧啶核苷上以形成式(XIV)核苷 或其可药用盐或前药，其中每个D、X1、Y1、Z1、R1、R2、R2′、R3和R3′的定义同前，每个L1是氢、Cl或Br；每个L2是OH、OCH3、OC2H5、OC3H7、OCF3、OAc或OBz；每个Z3可以是O或CH2。
在另一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XV)二聚核苷(每个核苷呈β-D或β-L构型)，其中这两个核苷是通过二硫键连接的
或其可药用盐或前药，其中每个D、W1、W2、X1、Y1、Z3、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前。
在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVI)的β-D或β-L C-核苷 或其可药用盐或前药，其中每个D、W1、X1、X2、Y1、Z、R1、R2、R2′、R3和R3′的定义同前；每个W3独立地为N、CH或CR1；每个W4和W5独立地为N、CH、CX1或CR1′；且每个Z4和Z5独立地为NH或C(＝Y1)；条件是如果Z4和Z5是通过共价键结合的，则当Z5是C(＝Y1)时，Z4不是C(＝Y1)；并且环氮原子不超过3个。
在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVII)的β-D或β-L-支链糖核苷 或其可药用盐或前药，其中每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z3、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前；每个X4和X5独立地为氢、卤素(F、Cl、Br或I)、N3、NH2、NHR8、NR8R8′、OH、OR8、SH或SR8；且每个R8和R8′独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、芳基或芳基烷基例如未取代或取代的苯基或苄基；条件是对于每个通式(XVII-a)或(XVII-b)核苷，X4不是OH或OR8。
在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVIII)的α-D或α-L-核苷
或其可药用盐或前药，其中每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前。
在一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XIX)核苷 或其可药用盐或前药，其中每个D、R1、R4和R4′的定义同上；每个R9是氢、卤素(F、Cl、Br或I)或OP3；
每个P1是氢、低级烷基、低级链烯基、芳基、芳基烷基(例如未取代或取代的苯基或苄基)、OH、OR4、NH2、NHR4或NR4R4′；和每个P2和P3独立地为氢、烷基、酰基、-Ms、-Ts、一磷酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、磷脂或氨基酸，优选为氢。
在一个本发明特别的子实施方案中，式(XIX)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下 或其可药用盐或前药，其中每个D和P2的定义同前。在优选的实施方案中，D和P2独立地为氢。
在另一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XX)核苷 或其可药用盐或前药，其中每个D、P1、P2、P3、R1、R4、R4′和R9的定义同前。
在另一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXI)核苷
或其可药用盐或前药，其中每个D、P1、P2、P3、R1、R4和R4′的定义同前。
在一个本发明特别的子实施方案中，式(XXI)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下 或其可药用盐或前药，其中每个D、P2和P3的定义同前。在优选的实施方案中，D、P2和P3独立地为氢。
在另一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXII)核苷
或其可药用盐或前药，其中每个D、P1和R1的定义同前。在优选的实施方案中，D和P2独立地为氢。
在一个本发明特别的子实施方案中，式(XXII)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷，优选β-L核苷如下 或其可药用盐或前药，其中D的定义同前，且优选为H。
在另一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXIII)核苷
或其可药用盐或前药，其中每个D、P1、P2、P3、R1、R4和R4′的定义同前。
在一个本发明特别的子实施方案中，式(XXIII)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下 或其可药用盐或前药，其中每个D、P2和P3的定义同前。在优选的实施方案中，D、P2和P3独立地为氢。
在一个实施方案中，当在合适的基于细胞的测定中测试时，本发明核苷的EC50(达到50％病毒抑制的有效浓度)小于15μM，更特别地，小于10或5μM。在优选的实施方案中，核苷是对映体富集的。
本发明还包括至少下述特征(a)如本文所述的式(I)-(XXIII)的β-D核苷或β-L核苷或其可药用盐或前药在医疗中的应用，即作为抗病毒或抗肿瘤/抗癌剂的应用，例如在治疗或预防黄病毒科病毒感染，包括丙型肝炎病毒感染中的应用；(b)如本文所述的式(I)-(XXIII)的β-D核苷或β-L核苷或其可药用盐或前药在制备用于治疗黄病毒科病毒感染，包括丙型肝炎病毒感染的药物中的应用；(c)药物组合物，其中包含抗病毒有效量的如本文所述的式(I)-(XXIII)的β-D核苷或β-L核苷或其可药用盐或前药和依据本发明的可药用载体或稀释剂；(d)药物组合物，其中包括如本文所述的式(I)-(XXIII)的β-D核苷或β-L核苷或其可药用盐或前药与一种或多种其它能有效抗病毒的活性剂；和(e)制备如本文所述的式(I)-(XXIII)的β-D核苷或β-L核苷及其可药用盐和前药的方法。
本文所述的化合物的活性和毒性可依据任何已知方法评价。下文提供了使用实时聚合酶链反应(“RT-PCR”)来定量测定宿主中病毒负载量的一种有效方法。该方法包括使用可杂交到靶病毒DNA或RNA上的猝灭荧光探针分子。经过核酸外切降解，可监测可检测的荧光信号。使用该技术，通过监测荧光信号的存在可实时探测RT-PCR扩增的DNA或RNA。
本说明书描述了(a)如本文所述的使用RT-PCR实时定量测定病毒负载量的方法；(b)如本文所述的使用RT-PCR实时定量测定宿主中黄病毒科病毒，包括宿主中BVDV和HCV的病毒负载量的方法；(c)如本文所述的使用RT-PCR实时定量测定MDBK细胞系或宿主样本中BVDV的病毒负载量的方法；(d)如本文所述的设计成经过核酸外切降解发出荧光并与BVDV NADLNS5B区域互补的探针分子；和(e)探针分子，所述探针分子具有序列5′-6-fam-AAATCCTCCTAACAAGCGGGTTCCAGG-tamara-3′(Sequence ID No 1)，和引物，所述引物具有正义序列5′-AGCCTTCAGTTTCTTGCTGATGT-3′(Sequence ID No 2)和反义序列5′-TGTTGCGAAAGCACCAACAG-3′(Sequence ID No 3)；(f)如本文所述的使用RT-PCR实时定量测定宿主衍生样本或细胞系中HCV的病毒负载量的方法；(g)如本文所述的设计成经过核酸外切降解发出荧光并与HCV 5′-未编码区域互补的探针分子；和(h)如本文所述的设计成经过核酸外切降解发出荧光并与HCV编码区域互补的探针分子；和(i)如本文所述的设计成经过核酸外切降解发出荧光并与HCV 3′-未编码区域互补的探针分子；和(j)探针分子，所述探针分子具有序列 5′-6-fam-CCTCCAGGACCCCCCCTCCC-tamara-3′(Sequence ID No 4)，和引物，所述引物具有正义序列5′-AGCCATGGCGTTAGTA(T/C)GAGTGT-3′(Sequence ID No 5)和反义序列5′-TTCCGCAGACCACTATGG-3′(Sequence ID No 6)。
附图概述附

图1表示的是，如实施例51所述，在细胞培养物中用增加浓度的牛病毒性腹泻病毒(“BVDV”)使得噬斑形成单位增多。附图1表明，实施例51的方法提供了BVDV的可靠定量测定，其中检测灵敏度为4倍病毒的log PFU/mL。
附图2表示的是，如实施例52所述，决定最佳收获时间(感染后小时数对噬斑形成单位(“PFU”)的log)，即感染后22小时的MDBK细胞中的BVDV复制周期，最佳收获时间大体上相当于其中所产生的病毒量等于接种到细胞内的病毒量的一个复制周期。
附图3是一个柱形图表，其表明的是如实施例40所述的一些抗BVDV的测试化合物抑制噬斑形成单位数目的能力。
附图4是一个柱形图表，其表明的是可通过联合施用天然核苷，即胞嘧啶核苷和尿嘧啶核苷来防止“carba-糖”核苷在CEM细胞(人T-细胞淋巴瘤)和SUDHL-1细胞(人退行发育性T-细胞淋巴瘤细胞系)中的细胞毒性。
附图5提供了本发明核苷的各个非限制性实例以及在本发明中用作比较实例的已知核苷利巴韦林的结构。
发明详述本发明提供了用于治疗感染属于黄病毒科、正粘病毒科、或副粘病毒科病毒的宿主的通式(I)-(XXIII)核苷或其可药用盐或前药。或者，本发明通式(I)-(XXIII)核苷或其可药用盐或前药可用于治疗异常细胞增殖。
在一个实施方案中，本发明提供了使用抗病毒剂或抗增殖剂的治疗或预防方法，例如治疗或预防病毒感染，包括黄病毒科病毒感染，包括丙型肝炎病毒感染，流感病毒感染，包括甲型流感病毒(例如H1N1和H3N2)与乙型流感病毒和RSV感染，以及异常细胞增殖的方法，包括施用抗病毒或抗增殖有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药。
在另一个实施方案中，本发明提供了使用抗病毒剂或抗增殖剂的治疗或预防方法，例如治疗或预防黄病毒科病毒感染的方法，包括在用于治疗的药物的制备中施用抗病毒量的本发明核苷或其可药用盐或前药。
在另一个实施方案中，本发明提供了使用抗病毒剂或抗增殖剂的治疗或预防方法，例如治疗或预防流感病毒感染的方法，包括在治疗药物的制备中施用抗病毒有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药。
在另一个实施方案中，本发明提供了使用抗病毒剂或抗增殖剂的治疗或预防方法，例如治疗或预防RSV感染的方法，包括在治疗药物的制备中施用抗病毒有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药。
在另一个实施方案中，本发明提供了使用抗病毒剂或抗增殖剂的治疗或预防方法，例如治疗或预防其特征是异常细胞增殖的疾病的方法，包括施用抗增殖有效量的本发明核苷。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种本文所述的化合物在制备用于治疗病毒感染或异常细胞增殖的药物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种本文所述的化合物在治疗表现出病毒感染或异常细胞增殖的宿主中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其中包括抗病毒或抗增殖有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药和依据本发明的可药用载体或稀释剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其中包含本发明核苷或其可药用盐或前药与一种或多种其它能有效抗病毒或抗增殖的活性剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备本发明核苷及其可药用盐和前药的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗患有与病毒有关的病症的哺乳动物的方法，包括给所述哺乳动物施用药物有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗患有与异常细胞增殖有关的病症的哺乳动物的方法，包括给所述哺乳动物施用药物有效量的本发明核苷或其可药用盐或前药。
本发明特别包括在治疗或预防下述疾病的方法中的所述化合物，或所述化合物在治疗或预防下述疾病中的应用，或所述化合物在制备用于治疗或预防下述疾病的药物中的应用(a)黄病毒科病毒感染，包括所有Hepacivirus属(HCV)、瘟病毒属(BVDV、CSFV、BDV)或黄病毒属(登革热病毒、日本脑炎病毒群(包括西尼罗河病毒)和黄热病病毒)病毒感染；(b)正粘病毒科病毒感染，包括所有甲型流感病毒属和乙型流感病毒属，特别是甲型流感病毒和所有相关亚型，包括H1N1和H3N2以及乙型流感病毒感染；(c)副粘病毒科病毒感染，包括呼吸道合胞体病毒(RSV)感染；和(d)异常细胞增殖，包括恶性肿瘤。
I.本发明化合物在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(I)或(II)的β-D核苷 或其可药用盐或前药，其中每个D是氢、烷基、酰基、一磷酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、磷脂或氨基酸，优选为氢；每个W1和W2独立地为CH或N；每个X1和X2独立地为氢、卤素(F、Cl、Br或I)、NH2、NHR4、NR4R4′、NHOR4、NR4NR4′R4″、OH、OR4、SH或SR4；每个Y1是O、S或Se；
每个Z是CH2或NH；每个R1和R1′独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、烷基芳基、卤素(F、Cl、Br或I)、NH2、NHR5、NR5R5′、NHOR5、NR5NHR5′、NR5NR5′R5″、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CH2OR5、CO2H、CO2R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5′或CN；每个R2和R2′独立地为氢或卤素(F、Cl、Br或I)、OH、SH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH＝CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、CO2H；每个R3和R3′独立地为氢或卤素(F、Cl、Br或I)、OH、SH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH3、C2H5、CH＝CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、CO2H；每个R4、R4′、R4″、R5、R5′和R5″独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、芳基或芳基烷基例如未取代或取代的苯基或苄基；条件是对于每个通式(I)或(II)核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢，且R3和R3′当中至少有一个是氢。
在另一个本发明实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(IIII)或(IV)的β-L核苷
或其可药用盐或前药，其中每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前，条件是对于每个通式(III)或(IV)核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢，且R3和R3′当中至少有一个是氢。
在一个本发明实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(V)-(VII)的β-D-carba-糖核苷 或其可药用盐或前药，其中每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前，条件是对于每个通式(V)或(VI)核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢，且R3和R3′当中至少有一个是氢。
在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(VIII)-(X)的β-L-carba-糖核苷 或其可药用盐或前药，其中每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前，
条件是对于每个通式(VIII)或(IX)核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢，且R3和R3′当中至少有一个是氢。
在另一个本发明实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L-核苷分别是通式(XI)或(XII)核苷 或其可药用盐或前药，其中每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前，每个Z1和Z2独立地为O、S、NR6或Se；每个R6是氢、低级烷基或低级酰基。
在另一个本发明实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L-核苷，优选B-D-核苷是通式(XIII)核苷
或其可药用盐或前药，其中每个D、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前；每个Y2是O、S、NH或NR7；每个Y3是O、S、NH或NR8；每个X3是OR9或SR9；且每个R7、R8和R9是氢、C1-C6低级烷基、芳基烷基或芳基；条件是对于每个通式(XIII-d)核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢，且R3和R3′当中至少有一个是氢。
在另一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的化合物是β-D或β-L-核苷，优选B-D-核苷，所述核苷是这样获得的将小分子例如次氯酸烷基酯、次溴酸烷基酯、次溴酸或酰卤加成到合适的嘧啶核苷上以形成式(XIV)核苷 或其可药用盐或前药，其中每个D、X1、Y1、Z1、R1、R2、R2′、R3和R3′的定义同上，每个L1是氢、Cl或Br；
每个L2是OH、OCH3、OC2H5、OC3H7、OCF3、OAc或OBz；每个Z3可以是O或CH2。
在另一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XV)二聚核苷(每个核苷呈β-D或β-L构型)，其中这两个核苷是通过二硫键连接的 或其可药用盐或前药，其中每个D、W1、W2、X1、Y1、Z3、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同上。
在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVI)的β-D或β-L C-核苷
或其可药用盐或前药，其中每个D、W1、X1、X2、Y1、Z、R1、R2、R2′、R3和R3′的定义同上；每个W3独立地为N、CH或CR1；每个W4和W5独立地为N、CH、CX1或CR1′；且每个Z4和Z5独立地为NH或C(＝Y1)；条件是如果Z4和Z5是通过共价键结合的，则当Z5是C(＝Y1)时，Z4不是C(＝Y1)；并且环氮原子不超过3个。
在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVII)的β-D或β-L-支链糖核苷 或其可药用盐或前药，其中每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z3、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同上；每个X4和X5独立地为氢、卤素(F、Cl、Br或I)、N3、NH2、NHR8、NR8R8′、OH、OR8、SH或SR8；且每个R8和R8′独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、芳基或芳基烷基例如未取代或取代的苯基或苄基；条件是对于每个通式(XVII-a)或(XVII-b)核苷，X4不是OH或OR8。
在一个实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的核苷是通式(XVIII)的α-D或α-L-核苷 或其可药用盐或前药，其中每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同上。
在一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XIX)核苷
或其可药用盐或前药，其中每个D、R1、R4和R4′的定义同上；每个R9是氢、卤素(F、Cl、Br或I)或OP3；每个P1是氢、低级烷基、低级链烯基、芳基、芳基烷基(例如未取代或取代的苯基或苄基)、OH、OR4、NH2、NHR4或NR4R4′；且每个P2和P3独立地为氢、烷基、酰基、-Ms、-Ts、一磷酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、磷脂或氨基酸，优选为氢。
在一个本发明特别的子实施方案中，式(XIX)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下 或其可药用盐或前药，其中每个D和P2的定义同上。在优选的实施方案中，D和P2独立地为氢。
在另一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XX)核苷 或其可药用盐或前药，其中每个D、P1、P2、P3、R1、R4、R4′和R9的定义同上。
在另一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXI)核苷 或其可药用盐或前药，其中每个D、P1、P2、P3、R1、R4和R4′的定义同上。
在一个本发明特别的子实施方案中，式(XXI)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下 或其可药用盐或前药，其中每个D、P2和P3的定义同上。在优选的实施方案中，D、P2和P3独立地为氢。
在另一个实施方案中，N-羟基胞嘧啶用作为连接到本申请中所述的任何糖或carba-糖部分上的碱基，仿若每个单独的具体实施方案都被完全描述过那样。
在另一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXII)核苷
或其可药用盐或前药，其中每个D、P1和R1的定义同上。在优选的实施方案中，D和P2独立地为氢。
在一个本发明特别的子实施方案中，式(XXII)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷，优选β-L核苷如下 或其可药用盐或前药，其中D的定义同上，且优选为H。
在另一个本发明子实施方案中，抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷是式(XXIII)核苷
或其可药用盐或前药，其中每个D、P1、P2、P3、R1、R4和R4′的定义同上。
在一个本发明特别的子实施方案中，式(XXIII)所示抗病毒或抗增殖有效的β-D或β-L核苷如下 或其可药用盐或前药，其中每个D、P2和P3的定义同上。在优选的实施方案中，D、P2和P3独立地为氢。
在优选的实施方案中，通式(I-a)和(III-a)的β-D和β-L核苷由表1提供的非限制性实例代表。
表1 IDX1Y1R1R1′R2R2′R3R3′AANH2OHHOHHHOHABNH2OHHOHHHIACNH2OHHOHHHClADNH2OHHOHHHBrAENH2OHHOHHHS-CN
ID X1Y1R1R1′R2R2′PR3R3′AF NH2O H H OH H HN3AG NH2O H H H Cl HOHAH NH2O H H H Br HOHAI NH2O H H H OH Br HAJ NH2O H H H OH HHAK NH2O H H H OH O-Ms HAL NH2O H H H OH O-Ts HAM NH2O H H O-Ms H HOHAN NH2O H H Cl H HOHAO NH2O D D OH H HOHAP NH2O F H OH H HOHAQ NH2O F H H OH HOHAR NH2O F H H OH HHAS NH2O F H H OH Cl HAT NH2O F H H OH Br HAU NH2O F H H Cl HOHAV NH2O F H H OH O-Ts HAW NH2O F H H OH O-Ms HAX NH2O Cl H H OH O-Ms H
ID X1Y1R1R1′R2R2′R3R3′AY NH2OBr HHOH O-Ms HAZ NH2OBr HHOH O-Ts HBA NH2OBr HHOH Cl HBB NH2OBr HHOH HOHBC NH2OBr HOH H HOHBD NH2OIHHOH O-Ms HBE NH2OIHHOH Br HBF NH2OIHHOH O-Ts HBG NH2OIHHCl HOHBH NH2OIHBr H HOHBI NH2OOH HOH H HOHBJ NH2ONH2HHOH HOHBK NH2OCH3HHOH Cl HBL NH2NH HH OH HHOHBM NH2SHHHSe-苯基 HHBN NH-(2-Ph-Et)OHHOHH HOHBO NH-COCH3OHHOHH HOHBP NH-NH2OHHOHH HOHBQ NH-NH2OFHOHH HOH
ID X1Y1R1R1′R2R2′R3R3′BR NH-NH2O CH3H H OH H OHBS NH-OH O H H H OH H OHBT NH-OH O F H H OH H OHBU NH-OH O Br H H OH H OHBV NH-OH O I H H OH H OHBW NH-OH O H H OH H H OHBX OH O OH H OH H H OHBY OH O NH2H H OH H OHBZ OH O F H OH H H OHCA OH O F H H O-TsH OHCB OH O F H H O-MsH O-MsCC OH O F H H OH H OHCD OH O F H H OH H O-TsCE OH O F H H H H OHCF O-Et O H H H O-BzH O-BzCG S-CH3O H H H F H OHCH SH O H H H OH H OHCI SH O F H H OH H OHCJ N3O H H H H H H
IDX1Y1R1R1′R2R2′R3R3′CKNH-(2-Ph-Et) OH H HOHHOHCLOHOOHH HOHHOHCMOHOH H HOHHH在优选的实施方案中，通式(I-b)和(III-b)的β-D和β-L核苷由表2提供的非限制性实例代表。
表2 IDX1X2W1R2R2′R3R3′DAOHNH2N H OH H OHDBOHNH2CH F H H OHDCNH-环己基 HCH H H H HDDNH2HCH H OH H FDENH2HCH H H H H
IDX1X2W1R2R2′R3R3′DFNH2NH2N HOHHOHDGNH2NH2CHHOHHOHDHCl H CHFH HHDICl I CHHO-Ac HO-AcDJCl H CHHOHHOHDKNH2H CHHOHHHDLCl H CHHOHHH在优选的实施方案中，通式(II-a)和(IV-a)的β-D和β-L核苷由表3提供的非限制性实例代表。
表3 IDX1Y1R1R1′R2R3EANH-Bz-(m-NO2) O F H HH
IDX1Y1R1R1′R2R3EBNH-Bz-(o-NO2) O F H HHECNH2O F H FH在优选的实施方案中，通式(II-b)和(IV-b)的β-D和β-L核苷由表4提供的非限制性实例代表。
表4 ID X1X2W1R2R3FA Cl H CHFHFB OH H CHHHFC NH2F CHHHFD NH2F CHFHFE NH2H CHHHFF OH NH2CHHH
IDX1X2W1R2R3FGOHH CHH H在优选的实施方案中，通式(V-a)和(VIII-a)的β-D和β-L核苷由表5提供的非限制性实例代表。
表5 IDX1Y1R1R1′R2R2′R3R3′GANH2O F H HOHHOHGBOH H CH3H HH HHGCOH O H H HH HHGDNH2O H H HOHHOHGENH2O H H HH HHGFOH O F H HOHHOHGGNH2O I H HH HH
ID X1Y1R1R1′R2R2′R3R3′GHNH2O I H H OH H OHGINH2O ClH H OH H OH在优选的实施方案中，通式(VII-a)和(X-a)的β-D和β-L核苷由表6提供的非限制性实例代表。
表6 ID X1Y1R1R1′R2R2′R3R3′HA NH2O H H H OHHOHHB NH2O F H H OHHOHHC NH-OHO H H H OHHOH在优选的实施方案中，通式(VII-b)和(X-b)的β-D和β-L核苷由表7提供的非限制性实例代表。
表7 IDX1X2W1R2R2′R3R3′IANH2H CHH OHHOH在优选的实施方案中，通式(XI-a)或(XII-a)的β-D或β-L核苷由表8提供的非限制性实例代表。
表8 IDX1Y1Z1Z2R1R1’JANH2OO O H HJBNH2OO S F HJCNH2OO O F H在优选的实施方案中，通式(XII-b)的β-L核苷由表9提供的非限制性实例代表。
表9 IDX1X2W1Z1Z2KACl H CHOSKBCl NH2CHOSKCNH2F CHOSKDOH H CHOO在优选的实施方案中，通式(XIII-a)的β-D核苷由表10提供的非限制性实例代表。
表10 IDY2Y3R1R1′R2R2′R3R3′LAOO F H H OH H OH
在优选的实施方案中，通式(XIII-c)的β-D核苷由表11提供的非限制性实例代表。
表11 IDY2Y3R1R1′R3R3′MAO O F H HOHMBO O F H HO-MsMCNHO H H HO-Ms IDY2Y3R1R1′R3R3′MAO O F H HOHMBO O F H HO-MsMCNHO H H HO-Ms在优选的实施方案中，通式(XIII-d)的β-D核苷由表12提供的非限制性实例代表。
表12 IDY2X3R1R1′R2R2′R3R3′NAO O-CH3H H H O-AcH O-Ac在优选的实施方案中，通式(XIV)的β-D核苷由表13提供的非限制性实例代表。
表13 IDX1Y1R1R1′R2R2′R3R3′L1L2OANH2ONH-OH OHOHH HOHH OHOBOHOO F H OHHOHClO-CH3OCOHOO H H OHHOHBrO-CH3ODOHOO F H OHHOHBrO-COCH3OEOHOO F H OHHOHBrO-CH3OFOHOO F H OHHOHBrO-EtOGOHOO ClH OHHOHBrO-CH3在优选的实施方案中，通式(XV-a)核苷由表14提供的非限制性实例代表。
表14 IDY1Z3R1R1′R2R2′R3R3′PAO O H H H OH HOH在优选的实施方案中，通式(XV-b)核苷由表15提供的非限制性实例代表。
表15 IDX1W1Z3R2R2′R3R3′QANH2CHO H OH H OH在优选的实施方案中，通式(XVI-a)核苷由表16提供的非限制性实例代表。
表16 IDW3Z4W5W4Z5R2R2′R3R3′RACH NCH3C-OH N C＝OHOHHO-TsRBCH NHC-NH2N C＝OHOHHOHRCCH NHC-NHAcN C＝OHOHHOHRDCH NHC-OH N C＝OHOHHOHRECH NCH3C-NH2N C＝OHOHHOHRFCH NHC-NHBzN C＝OHOHHOHRGCH C＝O C-NH2C-SH NH HOHHOHRHCH NHC-OH N C＝OHClHOHRICH NHC-NH2N C＝OHBrHOH在优选的实施方案中，通式(XVI-c)核苷由表17提供的非限制性实例代表。
表17 ID W3Z4Z5W4R2R2′R3R3′SA CHN-CH3C＝ON H OHH O-Ac在优选的实施方案中，通式(XVI-d)核苷由表18提供的非限制性实例代表。
表18 IDW3Z4Z5W4R3R3′TACHNC＝NHN H OH在优选的实施方案中，通式(XVI-f)核苷由表19提供的非限制性实例代表。
表19
ID X1X2W1R2R2′R3R3′UA NH2H N H OH H OH在优选的实施方案中，通式(XVII-d)核苷由表20提供的非限制性实例代表。
表20 IDX1X2W1X4X5VANH2FCHH OH在一个实施方案中，当在合适的基于细胞的测定中测试时，本发明核苷的EC50(达到50％病毒抑制的有效浓度)小于15μM，更特别地，小于10或5μM。在优选的实施方案中，核苷是对映体的富集。
II.立体异构现象和多晶现象具有手性中心的本发明化合物可以以旋光和外消旋形式存在以及被分离出来。某些化合物可表现出多晶现象。本发明包括具有本文所述有用性质的外消旋、旋光、多晶或立体异构体形式的本发明化合物或其混合物。旋光形式可通过例如下述方法制得通过重结晶技术拆分外消旋形式，由旋光性原料合成，手性合成，使用手性固定相进行色谱分离，或酶拆分。
如下所示，核苷含有至少两个关键的手性碳原子(*)。一般情况下，核苷手性碳上的取代基[具体来说是嘌呤或嘧啶碱基(当使用糖环中间体编号方式时，称为C1取代基)和CH2OH(称为C4中间体)]相对于糖环系可以呈顺式(在相同一侧)或反式(在相反侧)。顺式和反式外消旋体都由一对旋光异构体组成。因此，每个化合物具有4个独立的立体异构体。这4个立体异构体由下述构型代表(当在水平面中确定糖部分的方向时，-O-部分以黑色表示)(1)两个基团都“在上面”的顺式，称为β-D；(2)镜像，即两个基团都“在下面”的顺式，镜像称为β-L；(3)C4取代基“在上面”，且C1取代基“在下面”的反式(称为α-D)；和(4)C4取代基“在下面”，且C1取代基“在上面”的反式(称为α-L)。这两种顺式对映体一起称为β-对映体的外消旋混合物，这两种反式对映体一起称为α-对映体的外消旋混合物。
本发明化合物的4种可能的立体异构体如下所示。
顺式(β) 反式(α)III.定义除非另有说明，否则本文所用术语“烷基”是指饱和直链、支链或环状伯、仲或叔烃，包括但不限于C1-C16烃基，并具体包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、环己基甲基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。烷基可任选被一个或多个选自下列基团的部分取代烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、叠氮基、巯基、亚胺、磺酸、硫酸酯、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、hydrozine、氨基甲酸酯、膦酸、磷酸酯、膦酸酯，或不抑制该化合物药理活性的任何可使用的其它官能团，这些取代基是未保护或按照需要保护的，这种保护是本领域技术人员已知的，参见例如Greene，等人.，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wileyand Sons，Second Edition，1991，其引入本文以供参考。
除非另有说明，否则本文所用术语“低级烷基”是指C1-C4饱和直链、支链或如果适当的话环状(例如环丙基)烷基，包括取代和未取代的形式。
术语“亚烷基”或“链烯基”是指直链或支链构型的饱和烃二基，包括但不限于具有1-10个碳原子的那些。包括在该术语范围内的有亚甲基、1，2-乙烷-二基、1，1-乙烷-二基、1，3-丙烷-二基、1，2-丙烷-二基、1，3-丁烷-二基、1，4-丁烷-二基等。本文所公开的亚烷基或其它二价基团可任选被一个或多个选自下列的基团取代烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、叠氮基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、巯基、亚胺、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、hydrozine、氨基甲酸酯、膦酸、膦酸酯，或不抑制该化合物药理活性的任何可使用的其它官能团，这些取代基是未保护或按照需要保护的，这种保护是本领域技术人员已知的，参见例如Greene，等人.，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，Second Edition，1991，其引入本文以供参考。
除非另有说明，否则本文所用术语“芳基”是指苯基、联苯基或萘基，优选苯基。该术语包括取代和未取代的基团。芳基可被一个或多个选自下列的基团取代溴、氯、氟、碘、羟基、叠氮基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯、膦酸、磷酸酯或膦酸酯，这些取代基是未保护或按照需要保护的，这种保护是本领域技术人员已知的，参见例如Greene，等人.，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，Second Edition，1991。
除非另有说明，否则本文所用术语“芳烷基”是指经由如上所定义的烷基连接在分子上的如上所定义的芳基。除非另有说明，否则本文所用术语“烷芳基”或“烷基芳基”是指经由如上所定义的芳基连接在分子上的如上所定义的烷基。在每个这些基团中，烷基可任选如上所述被取代，且芳基可任选被一个或多个选自下列的基团取代烷基、卤素、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、叠氮基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、巯基、亚胺、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、氧膦基、磷酰基、膦、硫代酸酯、硫醚、酰卤、酸酐、肟、hydrozine、氨基甲酸酯、膦酸、膦酸酯，或不抑制该化合物药理活性的任何可使用的其它官能团，这些取代基是未保护或按照需要保护的，这种保护是本领域技术人员已知的，参见例如Greene，等人.，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley and Sons，Second Edition，1991，其引入本文以供参考。具体包括在术语芳基范围内的有苯基；萘基；苯基甲基；苯基乙基；3，4，5-三羟基苯基；3，4，5-三甲氧基苯基；3，4，5-三乙氧基苯基；4-氯苯基；4-甲基苯基；3，5-二叔丁基-4-羟基苯基；4-氟苯基；4-氯-1-萘基；2-甲基-1-萘基甲基；2-萘基甲基；4-氯苯基甲基；4-叔丁基苯基；4-叔丁基苯基甲基等。
术语“烷基氨基”或“芳基氨基”分别是指具有一个或两个烷基或芳基取代基的氨基。
本文所用术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中使用的术语“对映体富集的”描述的是包含至少约95％、优选至少96％、更优选至少97％、甚至更优选至少98％、甚至更优选至少约99％或更多的核苷的单一对映体的核苷。除非另有说明，当在本说明书中提及特定构型(D或L)的核苷时，假定该核苷是对映体富集的核苷。
本文所用术语“宿主”是指病毒可在其中复制的单细胞或多细胞生物体，包括细胞系和动物，优选人。或者，宿主可携带其复制或功能可被本发明化合物改变的一部分病毒基因组。术语宿主具体指感染的细胞，用所有或部分病毒基因组转染的细胞，和动物，特别是灵长目动物(包括黑猩猩)和人。当涉及异常细胞增殖时，术语“宿主”是指可在其中模拟异常细胞增殖的单细胞或多细胞生物体。术语宿主具体指由于自然原因或非自然原因(例如分别由于基因突变或基因工程)而异常增殖的细胞，和动物，特别是灵长目动物(包括黑猩猩)和人。在大多数本发明动物应用中，宿主是人患者。然而，对于某些适应症，可清楚地预见到本发明的兽医应用(例如在牛中的牛病毒性腹泻病毒、在猪中的猪霍乱病毒和在绵羊中的border病病毒)。
在本说明书中使用的术语“可药用盐或前药”是用于描述任何可药用形式(例如酯、磷酸酯、酯的盐或相关组)的化合物，当施用给患者后它们能提供活性化合物。可药用盐包括衍生自可药用无机或有机碱和酸的那些。合适的盐包括衍生自碱金属例如钾和钠，碱土金属例如钙和镁，以及药物领域众所周知的多种其它酸的那些。可药用前药是指在宿主中代谢例如水解或氧化以形成本发明化合物的化合物。前药的典型实例包括在活性化合物的官能团上具有生物不稳定保护基的化合物。前药包括可氧化、还原、胺化、脱氨基化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水、烷基化、脱烷基化、酰化、脱酰化、磷酸化、脱磷酸化以生成活性化合物的化合物。
IV.可药用盐和前药当化合物的碱性或酸性足以形成稳定的无毒酸或碱加成盐时，将化合物作为可药用盐给药可能是合适的。可药用盐包括衍生自可药用无机或有机碱和酸的那些。合适的盐包括衍生自碱金属例如钾和钠，碱土金属例如钙和镁，以及药物领域众所周知的多种其它酸的那些。特别是，可药用盐的实例是与形成生理可接受阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。还可以形成合适的无机盐，包括硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
可药用盐可用本领域众所周知的标准方法获得，例如通过将具有足够碱性的化合物例如胺与能给予生理可接受阴离子的合适的酸反应来获得。还可以制得羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
本文所述的任何核苷都可作为核苷酸前药施用以提高活性、生物利用度、稳定性或改变核苷的性质。已知有多种核苷酸前药配体。一般情况下，核苷的一磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯的烷基化、酰化或其它亲脂性修饰将提高核苷酸的稳定性。可代替磷酸酯基团上的一个或多个氢的取代基的实例是烷基、芳基、甾族化合物、碳水化合物，包括糖、1，2-二酰基甘油和醇。R.Jones和N.Bischofberger，Antiviral Research，27(1995)1-17中描述了多种取代基。任意这些取代基可以与本发明所公开的核苷联合使用以达到所需效果。
本发明活性核苷也可以作为如在下述文献中公开的5′-磷醚(phospho ether)脂质或5′-醚脂质提供，这些文献引入本文以供参考Kucera，L.S.，N.Iyer，E.Leake，A.Raben，Modest E.K.，D.L.W.，和C.Piantadosi.1990.“抑制感染性HIV-1生成和引起缺损病毒形成的新的膜相互作用醚脂质类似物.”AIDS Res.Hum.RetroViruses.6491-501；Piantadosi，C.，J.Marasco C.J.，S.L.Morris-Natschke，K.L.Meyer，F.Gumus，J.R.Surles，K.S.Ishaq，L.S.Kucera，N.Iyer，C.A.Wallen，S.Piantadosi，和E.J.Modest.1991.“合成和评价新的醚脂质核苷缀合物的抗-HIV活性.”J.Med.Chem.341408.1414；Hosteller，K.Y.，D.D.Richman，D.A.Carson，L.M.Stuhmiller，G.M.T.van Wijk，和H.van den Bosch.1992.“3′-脱氧胸苷二磷酸酯二肉豆蔻基甘油-3′-脱氧胸苷的一种脂质前药大大提高了对1型人免疫缺陷病毒在CEM和HT4-6C细胞种复制的抑制作用.”Antimicrob.Agents Chemother.362025.2029；Hosetler，K.Y.，L.M.Stuhmiller，H.B.Lenting，H.van den Bosch，和D.D.Richman，1990.“叠氮胸苷和其它抗病毒核苷的磷脂类似物的合成和抗逆转录病毒的活性.”J.Biol.Chem.26561127。
公开了可共价引入到核苷内、优选引入到核苷5′-OH位置上的合适的亲脂性取代基或亲脂性制剂的U.S.专利的非限制性实例包括U.S.专利5,149,794(1992年9月22日，Yatvin等人.)；5,194,654(1993年3月16日，Hostetler等人.)；5,223,263(1993年6月29日，Hostetler等人.)；5,256,641(1993年10月26日，Yatvin等人.)；5,411,947(1995年5月2日，Hostetler等人.)；5,463,092(1995年10月31日，Hostetler等人.)；5,543,389(1996年8月6日，Yatvin等人.)；5,543,390(1996年8月6日，Yatvin等人.)；5,543,391(1996年8月6日，Yatvin等人.)；和5,554,728(1996年9月10日；Basava等人.)，所有这些专利都引入本文以供参考。公开了可连接到本发明核苷上的亲脂性取代基或亲脂性制剂的国外专利申请包括WO89/02733、WO 90/00555、WO 91/16920、WO 91/18914、WO 93/00910、WO 94/26273、WO 96/15132、EP 0350287、EP 93917054.4和WO91/19721。
V.药物组合物基于式(I)-(XXIII)β-D或β-L化合物或其可药用盐或前药的药物组合物可以以治疗黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的治疗有效量制得，并任选联合使用可药用添加剂、载体或赋形剂。治疗有效量可随所治疗的感染或病症、其严重程度、所采用的治疗方案、所用活性剂的药动学特征以及所治疗的患者而变。
在本发明的一个方面，优选将本发明化合物与可药用载体混合。一般情况下，优选以口服给药形式施用药物组合物，但是制剂也可以通过非胃肠道、静脉内、肌内、透皮、颊、皮下、栓剂或其它途径给药。静脉内和肌内制剂优选在无菌盐水中给药。本领域技术人员可修饰在本说明书教导内的制剂以提供适于特定给药途径，同时不导致本发明组合物不稳定或不破坏其治疗活性的多种制剂。特别是，为了使其更溶于水或其它载体而对所需化合物作的修饰可通过例如常规修饰(成盐、酯化等)来容易地完成。
在一些药物剂型中，前药形式的化合物，尤其包括酰化(乙酰化或其它酰化)和醚衍生物、磷酸酯和各种盐形式的本发明化合物是优选的。本领域技术人员应当知道如何方便地将本发明化合物修饰成前药形式以有助于将活性化合物递送到宿主生物体或患者内的靶位点上。本领域技术人员还知道利用适用的前药形式的有利药动学参数以将所需化合物递送到宿主生物体或患者内的靶位点上，从而实现化合物治疗黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的最大预期作用。
包括在本发明治疗活性制剂中的化合物的量是治疗感染或病症的有效量，在优选的实施方案中，是治疗黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的有效量。一般情况下，根据所用的化合物、所治疗的病症或感染以及给药途径，本发明化合物在药物剂型中的治疗有效量通常为约0.1mg/kg-约100mg/kg或更多。对于本发明目的，本发明组合物的预防有效量在上述治疗有效量的相同浓度范围内，并且通常与治疗有效量相同。
本发明活性化合物的给药可以从连续给药(静脉内滴注)到每天口服给药数次(例如Q.I.D.、B.I.D.等)不等，并且可包括口服、局部、非胃肠道、肌内、静脉内、皮下、透皮(可包含渗透促进剂)、颊和栓剂给药以及其它给药途径。也可以使用肠包衣口服片剂来提高通过口服途径施用的化合物的生物利用度和稳定性。最有效的剂型将取决于所选特定治疗剂的药动学特征以及患者疾病的严重程度。由于便于给药和可预见的患者良好配合，口服剂型是特别优选的。
为了制备本发明药物组合物，优选依据常规药物混合技术将治疗有效量的一种或多种本发明化合物与可药用载体混合以制得剂型。根据给药例如口服或非胃肠道给药所需的制剂形式，载体可呈多种形式。在制备口服剂型形式的药物组合物时，可使用任何常规药物介质。因此，对于液体口服制剂例如悬浮液、酏剂和溶液，可使用合适的载体和添加剂，包括水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等。对于固体口服制剂例如粉剂、片剂、胶囊以及固体制剂例如栓剂，可使用合适的载体和添加剂，包括淀粉，糖载体例如葡萄糖、甘露醇、乳糖和相关载体，稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。如果需要的话，可通过标准技术给片剂或胶囊包上肠溶衣以持续释放。使用这些剂型可显著影响化合物在患者中的生物利用度。
对于非胃肠道给药制剂，载体通常包括无菌水或氯化钠水溶液，还可以包括其它组分，包括辅助分散的组分。当使用无菌水并且保持无菌状态时，组合物和载体必须也是无菌的。还可以制备可注射的悬浮液，其中可使用合适的液体载体、悬浮剂等。
还可以通过常规方法制备脂质体悬浮液(包括以病毒抗原为靶向的脂质体)以获得可药用载体。这可适于递送游离核苷、酰基核苷或磷酸酯前药形式的本发明核苷化合物。
在特别优选的本发明实施方案中，使用本发明化合物和组合物来治疗、预防或延迟黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的发作。优选地，为了治疗、预防或延迟所述感染或病症的发作，将组合物在口服剂型中以每天约250微克至最高达约1克或更高的量施用，每天给药至少一次，优选每天给药最高达4次。本发明化合物优选口服给药，但是可以非胃肠道给药、局部给药或以栓剂形式给药。
由于在一些情况下对宿主细胞的毒性很低，所以本发明化合物可有利地预防性地使用来预防黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症，或者预防出现与所述病毒感染或病症有关的临床症状。因此，本发明还包括预防性地治疗病毒感染，特别是黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的方法。在本发明的该方面中，使用本发明组合物来预防或延迟黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的发生。该预防方法包括给需要这样的治疗的患者或有发展成所述病毒感染或病症的危险性的患者施用减轻、预防或延迟所述病毒感染或病症发作有效量的本发明化合物。在依据本发明的预防性治疗中，所用的抗病毒或抗增殖化合物应当具有低的毒性，并优选对患者没有毒性。在本发明该方面中特别优选的是，所用的化合物应当最大有效地抗病毒或病症，并且应当对患者表现出最小毒性。对于黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症，可用于治疗这些疾病状态的本发明化合物可以以与作为预防剂预防黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染的增殖或与异常细胞增殖有关的病症，或延长自身表现出临床症状的黄病毒科(包括HCV)、正粘病毒科(包括甲型流感病毒和乙型流感病毒)、副粘病毒科(包括RSV)病毒感染或与异常细胞增殖有关的病症的发作所用治疗性治疗相同的剂量范围施用(即对于口服剂型，每天约250微克至最多1克或更多，每天给药1-4次)。
此外，本发明化合物可以与一种或多种抗病毒剂、抗HBV剂、抗HCV剂或抗疱疹剂或干扰素、抗癌剂或抗菌剂，包括其它本发明化合物联合或者交替施用。一些本发明化合物可通过降低其它化合物的代谢、异化或失活而有效地提高一些本发明活性剂的生物活性，因此对于该预期作用可联合给药。
在下述部分中进一步举例说明本发明。提供实验详述部分和包含在其中的实施例是为了帮助理解本发明。这部分不是为了，并且也不应当理解为以任何方式限制如在其后的权利要求书中所提出的本发明范围。
VI.治疗黄病毒科病毒感类的疗法已经认识到，用抗病毒剂长期治疗后，可出现抗药性病毒变种。抗药性最通常地是由于编码病毒复制周期所用酶-最通常地，对于HCV，是RNA-依赖性-RNA聚合酶-的基因发生突变所致。已经证实，通过与第二种、也许是第三种诱导与主要药物所引起的突变不同的突变的抗病毒化合物联合或交替施用本发明化合物，可延长、增强或恢复抗病毒感染药物的效力。或者，通过这样的联合或交替疗法可改变药物的药动学、生物分布或其它参数。一般情况下，与交替疗法相比，联合治疗是更优选的，因为其同时引起多种对病毒的抑制。
已经鉴定出具有抗丙型肝炎病毒活性，并因此可以与一种或多种通式(I)-(XXIII)核苷联合或交替使用的活性剂的实例包括(a)干扰素和利巴韦林(Battaglia，A.M.等人.Ann.Pharmacother.2000，34，487；Berenguer，M.等人.Antivir.Ther.1998，3(Suppl.3)，125)；(b)基于底物的NS3蛋白酶抑制剂(Attwood等人.PCT WO 98/22496，1998；Attwood等人.Antiviral Chemistry and Chemotherapy1999，10，259；Attwood等人.德国专利公开DE 19914474；Tung等人.PCT WO98/17679)，包括α-酮基酰胺类和肼基脲类，以及末端是亲电体例如硼酸或膦酸酯的抑制剂(Llinas Brunet等人.PCT WO 99/07734)；(c)非基于底物的抑制剂例如2，4，6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(Sudo K.等人.，Biochemical and Biophysical ResearchCommunications，1997，238，643和Sudo K.等人.Antiviral Chemistryand Chemotherapy1998，9，186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被具有14个碳的链取代，后者具有对苯氧基苯基；(d)在用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物进行的反相HPLC测定中表现出相关抑制作用的噻唑烷衍生物(Sudo K.等人，Antiviral Research1996，32，9)，尤其是具有被长烷基链取代的稠合肉桂酰基部分的化合物RD-1-6250、RD4 6205和RD4 6193；(e)在Kakiuchi N.等人.J.EBS Letters421，217和Takeshita N.等人.Analytical Biochemistry1997，247，242中确定的噻唑烷类化合物和苯甲酰基苯胺类化合物；(f)在SDS-PAGE和放射自显影测定中具有抗HCV蛋白酶活性的从链霉菌属发酵培养肉汤中分离出来的菲醌化合物Sch 68631(Chu M.等人.Tetrahedron Letters1996，37，72 29)，和在闪烁亲近测定中表现出活性的从真菌Penicillium griscofuluum中分离出来的Sch351633(Chu M.等人.，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters9，1949)；(g)基于大分子elgin c的从水蛭中分离出来的选择性NS3抑制剂(Qasim M.A.等人.Biochemistry 1997，36，1598)；(h)HCV解旋酶抑制剂(Diana G.D.等人.，U.S.专利5,633,358和DianaG.D.等人.PCT WO 97/36554)；(i)HCV聚合酶抑制剂例如核苷酸类似物、胶霉毒素(Ferrari R.等人.Journal of Virology1999，73，1649)和天然产物浅蓝菌素(LohmannV.等人.Virology1998，249，108)；(j)与下列序列互补的反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸(S-ODN)至少一部分HCV的序列(Anderson等人.U.S.专利6,174,868)，特别是在5′非编码区域(NCR)中延伸的序列(Alt M.等人.Hepatology 1995，22，707)，或包含NCR的3′末端的核苷酸326-348和位于HCV RNA的核编码区域中的核苷酸371-388(Alt M.等人.Archives of Virology1997，142，589和Galderisi U.等人.，Journal of Cellular Physiology1999，812151)；(k)IRES-依赖性翻译抑制剂(Ikeda N等人.日本专利公开JP-08268890；Kai Y.等人.日本专利公开JP-10101591)；(l)核酸酶-抗性核酶(Maccjak D.J.等人.，Hepatology 1999，30，abstract 995)；(m)金刚烷胺例如金刚乙胺(Smith，Abstract from Annual Meeting ofthe American Gastoenterological Association and AASLD，1996)；(n)喹诺酮类例如氧氟沙星、环丙沙星和左氟沙星(AASLD Abstracts，Hepatology，Oct.1994，Program Issue，20(4)，pt.2，abstractno.293)；(o)核苷类似物(Ismaili等人.WO 01/60315；Storer WO 01/32153)，包括2′-脱氧-L-核苷(Watanabe等人.WO 01/34618)和1-(β-L-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-甲酰胺(levovirinTM)(Tam WO 01/46212)；和
(p)其它各种化合物，包括1-氨基-烷基环己烷(Gold等人.U.S.专利6,034,134)、烷基脂类(Chojkier等人.U.S.专利5,922,757)、维生素E和其它抗氧化剂(Chojkier等人.U.S.专利5,922,757)、角鲨烯、胆汁酸(Ozeki等人.U.S.专利5,846,964)、N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸(Diana等人.U.S.专利5,830,905)、苯二甲酰胺类(Diana等人.U.S.专利5,633,388)、多聚腺苷酸衍生物(Wang等人.U.S.专利5,496,546)、2′，3′-二脱氧肌苷(Yarchoan等人.U.S.专利5,026,687)、苯并咪唑类(Colacino等人.U.S.专利5,891,874)、葡糖胺类(Mueller等人.WO 01/08672)、取代的-1，5-亚氨基-D-山梨醇(glucitol)化合物(Mueller等人.WO 00/47198)。
VII.治疗正粘病毒科病毒感染的疗法已经认识到，用抗病毒剂长期治疗后，可出现流感病毒的抗药性变种。抗药性最通常地是由于编码病毒复制周期所用酶的基因发生突变，导致抗原转变或漂移所致。已经证实，通过与第二种、也许是第三种诱导与主要药物所引起的突变不同的突变的抗病毒化合物联合或交替施用本发明化合物，可延长、增强或恢复抗流感病毒感染药物的效力。或者，通过这样的联合或交替疗法可改变药物的药动学、生物分布或其它参数。一般情况下，与交替治疗相比，联合治疗是更优选的，因为其同时引起多种对病毒的抑制。
已经鉴定出具有抗流感病毒活性，并因此可以与一种或多种通式(I)-(XXIII)核苷联合或交替使用的活性剂的实例包括(a)放线菌素D(Barry，R.D.等人.“脱氧核糖核酸参与流感病毒增殖”Nature，1962，194，1139-1140)；(b)金刚烷胺(Van Voris，L.P.等人.“用于化学预防和治疗流感的抗病毒剂”Semin Respir Infect，1992，7，61-70)；(c)4-氨基-或4-胍基-2-脱氧-2，3-二去氢-D-N-乙酰神经氨酸-4-氨基-或4-胍基-Neu 5 Ac2en(von Itzstein，M.等人.“流感病毒复制的基于唾液酸酶的有效抑制剂的合理设计”Nature，1993，363，418-423)；(d)利巴韦林(Van Voris，L.P.等人.“用于化学预防和治疗流感的抗病毒剂”Semin Respir Infect，1992，7，61-70)；(e)干扰素(Came，P.E.等人.“干扰素引起的合成聚合物的抗病毒活性”Proc Soc Exp Biol Med，1969，131，443-44 6；Gerone，P.J.等人.“用合成双链核糖核酸的气雾剂抑制小鼠的呼吸道病毒感染”Infect Immun，1971，3，323-327；Takano，K.等人.“小鼠流感中的被动干扰素保护”J Infect Dis，1991，164，969-972)；(f)灭活的甲型和乙型流感病毒疫苗(“流感疫苗的临床研究-1978”Rev Infect Dis，1983，5，721-764；Galasso，G.T.等人.“流感疫苗的临床研究-1976”J Infect Dis，1977，136(suppl)，S341-S746；Jennings，R.等人.“志愿者对灭活的流感病毒疫苗的反应”J Hyg，1981，86，1-16；Kilbourne，E.D.“灭活的流感疫苗”InPlothin SA，Mortimer EA，eds.VaccinesPhi1adelphiaSaunders，1988，420-434；Meyer，H.M.，Jr.等人.“现有流感疫苗综述”Am J ClinPathol，1978，70，146-152；“每周死亡率和发病率报告.预防和控制流感第I部分，疫苗.Recommendations of the Advisory Committeeon Immunication Practices(ACIP)”MMWR，1993，42(RR-6)，1-14；Palache，A.M.等人.“用不同剂量的疫苗进行流感免疫接种后的抗体反应在老年疗养院和年轻志愿者中进行的双盲、安慰剂对照、多中心、剂量反应实验”Vaccine，1993，11，3-9；Potter，C.W.“灭活的流感病毒疫苗”InBeare AS，ed.Basic and applied influezaresearch，Boca Raton，FLCRC Press，1982，119-158)。
VIII.治疗副粘病毒科病毒感染的疗法已经认识到，用抗病毒剂长期治疗后，可出现RSV的抗药性变种。抗药性最通常地是由于编码病毒复制周期所用酶的基因发生突变所致。已经证实，通过与第二种、也许是第三种诱导与主要药物所引起的突变不同的突变的抗病毒化合物联合或交替施用本发明化合物，可延长、增强或恢复抗RSV感染药物的效力。或者，通过这样的联合或交替疗法可改变药物的药动学、生物分布或其它参数。一般情况下，与交替疗法相比，联合治疗一般是更优选的，因为其同时引起多种对病毒的抑制。
已经鉴定出具有抗RSV活性，并因此可以与一种或多种通式(I)-(XXIII)核苷联合或交替使用的活性剂的实例包括(a)利巴韦林(Hruska，J.F.等人.“通过利巴韦林在体内抑制呼吸道合胞体病毒”Antimicrob Agents Chemother，1982，21，125-130)；和(b)纯化的人静脉内IgG-IVIG(Prince，G.A.等人.“在棉大鼠呼吸道合胞体病毒感染的实验免疫治疗中局部施用的中和性抗体的有效性”J Virol，1987，61，1851-1954；Prince，G.A.等人.“免疫预防和免疫治疗棉大鼠中的呼吸道合胞体病毒感染”Infect Immun，1982，42，81-87)。
IX.治疗异常细胞增殖的疗法已经鉴定出具有抗异常细胞增殖活性，并因此可以与一种或多种通式(I)-(XXIII)核苷联合或交替使用的活性剂的实例包括A.烷化剂氮芥类氮芥(霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤)、环磷酰胺、异环磷酰胺(急性和慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈、睾丸、软组织肉瘤)、马法兰(L-苯丙氨酸氮芥)(多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌)、瘤可宁(慢性淋巴细胞白血病、原发性巨球蛋白血症、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤)。
乙烯亚胺类和甲基蜜胺类六甲蜜胺(卵巢癌)、噻替哌(膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌)。
烷基磺酸酯类白消安(慢性粒细胞性白血病)。
亚硝基脲卡氮芥(BCNU)(霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、原发性脑肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性黑素瘤)、罗氮芥(CCNU)(霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、原发性脑肿瘤、小细胞肺癌)、甲环亚硝脲(甲基-CCNU)(原发性脑肿瘤、胃癌、结肠癌)、链脲霉素(STR)(恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌瘤)。
三氮烯属达卡巴嗪(DTIC；二甲基三氮烯基咪唑甲酰胺)(恶性黑素瘤、霍奇金病、软组织肉瘤)。
B.抗代谢物叶酸类似物甲氨蝶呤(氨甲蝶呤)(急性淋巴细胞白血病、绒膜癌、蕈样真菌病、乳腺癌、头颈癌、肺癌、骨原性肉瘤)。
嘧啶类似物氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶；5-FU)、氟尿苷(氟脱氧尿苷；FUdR)(乳腺癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、头颈癌、泌尿膀胱癌、恶化恶习前皮肤损害)(局部)、阿糖胞苷(阿糖胞苷)(急性粒细胞和急性淋巴细胞白血病)。
嘌呤类似物和相关抑制剂巯基嘌呤(6-巯基嘌呤；6-MP)(急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病和慢性粒细胞白血病)、硫鸟嘌呤(6-硫鸟嘌呤；TG)(急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病)、喷司他丁(2′-deoxycyoformycin)(多毛细胞白血病、蕈样真菌病、慢性淋巴细胞白血病)。
长春花属生物碱长春花碱(VLB)(霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、睾丸癌)、长春新碱(急性淋巴细胞白血病、成神经细胞瘤、维尔姆斯瘤、横纹肌肉瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌)。
表鬼臼毒素依托泊苷(睾丸癌、小细胞肺癌和其它肺癌、乳腺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性粒细胞白血病、卡波西肉瘤)、替尼泊苷(睾丸癌、小细胞肺癌和其它肺癌、乳腺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性粒细胞白血病、卡波西肉瘤)。
C.天然产物抗生素更生霉素(放线菌素D)(绒膜癌、维尔姆斯瘤、横纹肌肉瘤、睾丸癌、卡波西肉瘤)、柔红霉素(道诺霉素；正定霉素)(急性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病)、阿霉素(软组织肉瘤、骨原性肉瘤和其它肉瘤；霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、泌尿生殖器癌、甲状腺癌、肺癌、胃癌、成神经细胞瘤)、博莱霉素(睾丸癌、头颈癌、皮肤和食道癌、肺癌和泌尿生殖道癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤)、普卡霉素(光辉霉素)(睾丸癌、恶性高钙血)、丝裂霉素(自力霉素C)(胃癌、子宫颈癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、头颈癌)。
酶L-天冬酰胺酶(急性淋巴细胞白血病)。
生物反应调节剂α-干扰素(多毛细胞白血病、卡波西肉瘤、黑素瘤、类癌瘤、肾细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、蕈样真菌病，多发性骨髓瘤、慢性粒细胞白血病)。
D.各种治疗剂铂配位络合物顺铂(顺式-DDP)、卡铂(睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈癌、肺癌、甲状腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、成神经细胞瘤、骨原性肉瘤)。
蒽二酮类Mixtozantrone(急性粒细胞白血病、乳腺癌)。
取代的脲类羟基脲(慢性粒细胞白血病、红细胞增多症、特发性血小板增多症、恶性黑素瘤)。
甲基肼衍生物丙卡巴肼(N-甲基肼，MIH)(霍奇金病)。
肾上腺皮质抑制剂米托坦(o，p′-DDD)(肾上腺皮层癌)、氨鲁米特(乳腺癌)。
肾上腺类皮质激素类强的松(急性和慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、乳腺癌)。
孕激素类己酸羟孕酮、乙酸甲羟孕酮、乙酸甲地孕酮(子宫内膜癌、乳腺癌)。
E.抗血管生成剂Angiostatin、Endostatin。
F.激素和拮抗剂雌激素类己烯雌酚、乙炔雌二醇(乳腺癌、前列腺癌)。
抗雌激素类他莫昔芬(乳腺癌)。
雄激素类丙酸睾酮、氟甲睾酮(乳腺癌)。
抗雄激素类氟他胺(前列腺癌)。
促性腺素释放激素类似物亮丙瑞林(前列腺癌)。
X.合成方案式(I)-(XXIII)化合物可通过本领域已知的任何方法合成。特别是，这些化合物可通过3条不同途径制得(a)由预形成的核苷合成，(b)将修饰的糖或未修饰的核糖与嘌呤或嘧啶缩合，和(c)这两条途径的联合。因为在核苷类抗生素蛹虫草菌素中发现了3-脱氧-D-赤呋喃戊糖结构，所以在二十世纪六十年代报道了很多有关该抗生素的全合成(参见Lee，W.W.等人.J.Am.Chem.Soc.，1961，83，1906；Walton，E.等人.J.Am.Chem.Soc.，1964，86，2952；Suhadolnik，R.J.等人.Carbohydr.Res.，1968，61，545；Ikehara，M.等人.Chem.Pharm.Bull.，1967，15，94；Kaneko，M.等人.Chem.Pharm.Bull.1972，20，63)。在优选的本发明实施方案中，由预形成的核苷类制备3′-脱氧核苷是以下述方法进行的A.Ia-c和IIIa-c型化合物(i)由预形成的核苷类合成按照Marumoto，R等人，Chem.Pharm.Bull.1974，22，128的教导，该文献描述了用乙酰溴处理N4-乙酰基胞苷以生成2′，5′-二-O-乙酰基-3′-溴-3′-脱氧-β-D-呋喃木糖基-胞嘧啶(2，R＝Ac)，可如反应方案1所示将N4-保护的胞苷核苷类衍生化以形成嘧啶核苷类(I-a)。
反应方案1 可用酰卤例如乙酰溴处理N4-保护的-D-胞苷核苷1以生成相应的3′-卤代-木糖型-核苷2。将2去乙酰化以生成3，然后还原脱卤，获得了所需的3′-脱氧胞苷衍生物4。用酸，优选煮沸的乙酸水溶液处理2，生成了相应的保护的尿嘧啶核苷5，可将5容易地转化成游离3′-溴-木糖型核苷6a，通过还原脱溴可由6a获得3′-脱氧尿苷衍生物6b。按照类似方法，由N4-保护的-L-胞苷开始可合成4和6的L-对映体(III-a)。
在制备核苷类化合物I-a的另一个实施方案中，将核糖核苷进行2′，5′-二-O-三苯甲基化，生成了7(R2′＝R5′＝Tr)，将其转化成相应的3′-O-甲磺酸酯8(反应方案2)。用稀的氢氧化钾或氢氧化钠处理8，经由脱水核苷9生成了相应的木糖型衍生物10，将其去-O-三苯甲基化后，获得了12。将10甲磺酰化，然后去-O-三苯甲基化，生成了3′-O-甲磺酰基木糖型-核苷。用溴化锂或碘化钠处理8，经由9形成了相应的3′-脱氧-3′-卤代衍生物11，将其去-O-三苯甲基化，然后氢解，将11转化成了所需的3′-脱氧尿苷衍生物6b。按照类似方法，由L-核糖核苷开始，可合成4和6的L-核苷(III-a)对应物。
反应方案2 制备I-b型化合物-嘌呤核苷的一个实例是合成3′-脱氧嘌呤核苷类化合物(反应方案3)。用2-甲氧基异丁酰卤(X＝Cl或Br)处理核糖核苷13，生成了3′-卤代-呋喃木糖基和2′-卤代-阿拉伯呋喃糖基衍生物(14和15)的混合物。氢解，然后色谱分离，获得了相应的3′-脱氧核苷17和2′-脱氧核苷16。将17皂化，获得了获得了所需的3′-脱氧核苷20。用碱处理14与15的反应混合物，以定量产率生成了单环氧化物18，用碘化铵或碘化钠处理后，仅获得了3′-木糖型碘化物19。将19氢解，获得了20。用还原剂例如阮内镍、氢化锂铝或硼氢化钠将18还原，也生成20。
按照类似方法，由嘌呤L-核糖核苷开始，可合成属于III-b的20的L-核苷对应物。
反应方案3 为了合成式I-c化合物，原料是5-硝基嘧啶或吡啶核苷(反应方案4)。在溶剂例如醇或二甲基甲酰胺中于20℃-100℃、优选25℃-80℃温度范围下，用叠氮化物离子处理5-硝基尿苷(21，参见上文)。叠氮化物离子亲核攻击21的C-6，形成了酸式-硝基盐22，盐22环合生成23。将23中和，生成了二环核苷24。
反应方案4 (ii)通过将合适的糖与碱缩合来合成合适的糖衍生物必须通过与所选的碱缩合来制得。虽然有几种合成3-脱氧-D-赤呋喃戊糖(3-脱氧-D-呋喃核糖)衍生物的方法(参见Lee，W.W.等人.J.Am.Chem.Soc.，1961，83，1906；Walton，E.等人.J.Am.Chem.Soc.，1964，86，2952；Lin，T.S.等人.J.Med.Chem.，1991，34，693；Ozols，A.M.等人.Synthesis，1980，557)，但是本发明开发了如反应方案5所示的新方法。
反应方案5 将1，2-O-亚异丙基-5-O-甲氧基羰基-α-D-呋喃木糖(25)转化成相应的3-硫代羰基衍生物26，然后在自由基引发剂例如2，2′-偶氮二异丁腈存在下使用三烷基氢化锡进行自由基脱氧。用乙酸、乙酸酐和硫酸的混合物将脱氧产物27酰化，生成28，然后通过Vorbruggen′s方法(参见Niedballa，U.等人.J.Org.Chem.，1976，41，2084；Vorbruggen，H.等人.Chem.Ber.，1981，114，1234；Kazinierczuk，Z.等人.J.Am.Chem.Soc.，1984，106，6379)将其与甲硅烷化的碱缩合，获得了嘧啶核苷29(I-a型)或相关的嘌呤核苷(I-b型)。或者可用其它酰基例如苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、对氯苯甲酰基或对甲氧基苯甲酰基以及其它甲硅烷基例如叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基将5-OH保护。类似地，可将L-木糖转化成25的L-糖对应物，之后可将其进一步衍生化以获得30的L-核苷。
或者，如反应方案6所示，可在吡啶中用甲磺酰氯、甲苯磺酰氯或三氟乙磺酰氯将1，2-O-亚异丙基-5-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-α-D-呋喃木糖(31)磺酰化以获得32。将32进行甲醇分解后，可用碱例如甲醇钠的甲醇溶液处理甲基木糖苷33，以获得核糖-环氧化物34。用氢化锂铝打开环氧化物34，立体选择性地生成了3-脱氧糖36。在丙酮或2-丁酮中用溴化锂或碘化钠处理34，生成了3-卤代-3-脱氧木糖苷35。将35还原脱卤，获得了36。用氟离子源例如三正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液或三乙基氟化氢铵除去5′-甲硅烷基保护基，生成了37。在硫酸存在下用乙酸酐和乙酸将37酰化，生成了三-O-乙酰基-3-脱氧-D-呋喃核糖38。还可以通过氟化物处理将33转化成39，经过乙酰化后，获得了40。可使用Vorbrueggen′s方法将这些乙酰化的糖38和40与全三甲基甲硅烷基化的嘧啶或嘌呤碱缩合，以生成3′-修饰的核苷。叔丁基二苯基甲硅烷基保护基可用叔丁基二甲基甲硅烷基代替。
反应方案6 (iii)合成后修饰(1-6)(a)在嘧啶核苷的C-4上修饰(I-a和III-a)将28或38与尿嘧啶或5-取代的尿嘧啶缩合后，在吡啶中用五硫化磷或者在甲苯中用Lawesson′s试剂处理保护的3′-脱氧尿苷衍生物(29，R5′＝CH3OCO，R2′＝Ac或R5′＝R2′＝Ac)以生成4-硫尿嘧啶核苷41，通过用氨处理将41转化成3′-脱氧胞苷(43，R1＝R2＝H)。或者，在碱中用甲基碘或者硫酸二甲酯将41甲基化，生成了4-S-甲基衍生物42。用各种亲核试剂置换42的4-S-甲基，获得了相应的N4-取代的3′-脱氧胞苷43。还可以将29转化成4-(三唑-2-基)衍生物44，可将44与氨或各种胺反应以生成43。或者，用各种醇或苯酚处理44，以获得相应的4-O-取代的-3′-脱氧尿苷。
反应方案7 或者，将尿嘧啶核苷例如糖-保护的尿苷45(R＝H)转化成4-(甲基咪唑鎓)46(反应方案8)或4-O-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)中间体47，然后用亲核试剂例如羟基胺处理，以生成相应的C-4修饰的核苷，例如N4-羟基胞苷(48，R＝H)。
反应方案8 按照类似方法，由L-核苷对应物开始可制得相应的III-a核苷。(b)在嘧啶核苷的C-5上修饰(I-a和III-a)(i)卤化(反应方案9)可用氟化剂将3′-脱氧尿苷(6，R＝H)氟化，氟化剂的某些非限制性实例包括在乙酸中的氟、在一种或多种惰性溶剂例如四氢呋喃中的selectfluor或在醇中的氟磺酸(fluoroxisulfate)铯(参见Stovber，S.等人.J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1983，563)，以生成5-氟-3′-脱氧尿苷(49)。使用合适的N-卤代琥珀酰亚胺获得5-氯、5-溴和5-碘尿苷衍生物(50-52)。于氧化剂例如硝酸存在下在水中用溴或者在乙酸中用碘处理6，分别获得了5-溴-或5-碘-尿嘧啶核苷。还可以将胞嘧啶衍生物43(R＝H)转化成相应的5-卤代衍生物(44-56)。5-氟-3′-脱氧胞苷(53，R＝H)是通过将28或38与5-氟胞嘧啶缩合，然后皂化而制得的。
反应方案9 按照类似方法，由L-核苷对应物开始，可制得相应的III-a核苷。反应方案10描述了通过用碳酸氢钠溶液处理将溴化的化合物51转化成5-羟基-3′-脱氧尿苷(63)。用烷基碘和碱将55烷基化，获得了62。51与碱金属氰化物的延长反应生成了5-氰基-尿嘧啶衍生物57，可将其水合以生成5-羧酰胺58和5-羧酸59。将59转化成烷基酯60，然后用硼氢化钠还原，生成了5-羟基甲基衍生物61。或者，可用二氢吡喃和催化量的酸例如盐酸、硫酸或对甲苯磺酸处理化合物60，以获得2′，5′-二-O-保护的核苷64。用硼氢化钠将64还原，获得了65。由于65的烯丙型性质，用甲磺酰氯或甲苯磺酰氯处理生成了5-氯甲基-尿嘧啶衍生物66。用醇化物处理66，然后脱保护，生成了相应的5-烷氧基甲基-3′-脱氧尿苷(69)。类似地，用各种胺与66反应，获得了67，通过弱酸性水解将其转化成68。将66与硫脲反应，生成了相应的巯基甲基衍生物(70，R＝H)，用硫醇钠处理，生成了烷硫基衍生物70(R＝烷基)，可用过氧化氢将其氧化成相应的砜(71)。按照类似方法由L-核苷对应物开始，制得了相应的III-a核苷。
反应方案10 (ii)硝化(反应方案11)在环丁砜中用四氟硼酸硝鎓处理尿苷6(参见Huang，G.-F.等人.J.Org.Chem.，1977，42，3821；Huang，G.-F.等人.J.Carbohyd.NucleosidesNucleotides，1978，5，317)，获得了相应的5-硝基衍生物72。将硝基-核苷72催化氢化，生成了相应的5-氨基衍生物73。用亚硝酸将73重氮化，生成了5-重氮基-3′-脱氧尿苷(74)，通过水解可将其转化成1，2，3-三唑75。已报道过将5-氨基尿苷转化成核糖甲硅烷基三唑的类似转化(参见Roberts，M.等人.J.Am Chem.Soc.，1952，74，668；Thurber，T.C.等人.J.Am.Chem.Soc.，1973，95，3081；J.Org.Chem.，1976，41，1041)。将72与叠氮化钠在二甲基甲酰胺中反应，获得了三唑并嘧啶(8-氮杂嘌呤)核苷76。
按照类似方法，由L-核苷对应物开始，可制得相应的III-a核苷。
反应方案11 反应方案12显示了类似反应顺序，其中是由3′-脱氧胞苷4生成5-硝基-3′-脱氧胞苷(77)，然后获得5-氨基-3′-脱氧胞苷(78)。然而，用亚硝酸处理78导致形成另一8-氮杂嘌呤核苷79。该相同反应顺序可适用于相应的L-核苷III-a。
反应方案12
(iii)羟基甲基化如反应方案13所示，在碱例如氢氧化钾或氢氧化钠水溶液中用甲醛处理6(R＝H，R5′＝R3′＝R3″＝H)，生成了5-羟基甲基-3′-脱氧尿苷(80)，通过用氯化氢的乙醇溶液处理将其转化成5-乙氧基甲基-3′-脱氧尿苷(81，X＝OCH2CH3)。化合物80(R5′＝R3′＝TBDPS)还可以这样制得通过光化学溴化将胸腺嘧啶衍生物6(R＝CH3，R5′＝R3′＝TBDPS)转化成81(X＝Br)，然后水解(Matulic-Adamic，J.等人.Chem.Pharm.Bull.，1988，36，1554)。通过盐酸的作用将化合物80转化成5-氯甲基衍生物(81，X＝Cl)，或者通过用二乙基氨基三氟化硫(DAST)处理将化合物80转化成5-氟甲基衍生物(81，X＝F)。用二氧化锰将80(R5′＝R2′＝TBDPS，R3″＝H)氧化，获得5-甲酰基衍生物82，其是多种反应，包括Wittig、Wittig-Horner、Grignard或Reformatsky反应的良好反应物。例如，用乙氧基亚甲基三苯基正膦[EtOC(＝O)CH＝PPh3]处理82，生成了5-(2-乙氧基羰基)亚乙基-3′-脱氧尿苷衍生物(83)，可经由5-(亚乙基-2-羧酸)衍生物84将其转化成5-亚乙基-、5-(2-氯亚乙基)-或5-(2-溴亚乙基)-3′-脱氧尿苷衍生物(85)。通过用DAST处理82可获得5-二氟甲基衍生物86。这些合成途径如反应方案13所示。
该相同反应顺序可适用于相应的L-核苷III-a。
反应方案13
(iv)金属化在水缓冲液中，可用乙酸汞处理6或4，然后用氯化钠处理，分别以定量产率生成了相应的5-氯汞基衍生物87或91(反应方案14)。将87或91与碘在乙醇中反应，分别生成了5-碘衍生物52或56。通过在碘化亚铜和三乙胺存在下与1-炔烃和二(三苯基膦)氯化钯(Ph3P)2PdCl2反应可将化合物52转化成5-乙炔基衍生物88。另一方面，通过用三氟碘甲烷和铜粉处理，将52转化成5-三氟甲基-3′-脱氧尿苷89。用氯化锂钯(Li2PdCl4)和烯丙基氯处理87，获得了5-烯丙基-3′-脱氧尿苷(90)。在Li2PdCl2存在下将丙烯酸甲酯与87或91反应，以分别生成5-(E)-(2-甲氧基-羰基)乙烯基-3′-脱氧尿苷(83)或-胞苷(92)。将83皂化生成84，然后用N-卤代琥珀酰亚胺，生成了5-(E)-卤代乙烯基尿嘧啶核苷85(X＝Cl、Br或I)。将84热脱羧，生成了5-乙烯基尿嘧啶衍生物85(X＝H)。化合物85(X＝H)还可以通过在乙酸钯-三苯基膦络合物存在下用乙酸乙烯酯处理52来制得。类似地，可将91转化成相应的丙烯酸酯衍生物92，将其水解成93后，与N-卤代琥珀酰亚胺反应以生成5-(E)-(2-卤代乙烯基)-3′-脱氧胞苷(94)。应当注意，将5-乙烯基衍生物催化氢化可生成相应的5-乙基-嘧啶核苷。用稀硫酸将5-乙炔基-3′-脱氧尿苷(88，R＝H)水合，以高产率生成了5-乙酰基-3′-脱氧尿苷。
按照类似方法，但是由L-核苷对应物开始，制得了相应的III-a核苷。
反应方案14 (c)在嘧啶核苷的C-6上的修饰(I-a和III-a)在二甲基甲酰胺中于室温用氰化钠或氰化钾处理5-溴-3′-脱氧尿苷(51，反应方案15)，以高产率获得了6-氰基-3′-脱氧尿苷(95)。通过在高温下进一步处理将95转化成5-氰基异构体59。将95水解，获得了3′-脱氧乳清酸核苷96。将95进行甲醇分解，生成了甲酯97，通过氨解将其转化成98，其中R′是C1-C6低级烷基或苄基或苯基。用硼氢化钠将97还原，获得了6-羟基甲基衍生物99，通过盐酸的作用将其转化成6-氯甲基尿嘧啶核苷100。通过与各种胺反应，将100转化成相应的6-氨基甲基-3′-脱氧尿苷(101)。采用类似反应顺序，经由6-氰基中间体102由3′-脱氧胞苷(55)开始生成3′-脱氧胞苷-6-基-羧酸(103)或其甲酯104。各种6-羧酰氨基胞嘧啶核苷105可通过用相应的胺处理104来获得。使用氢硼化物将104还原，获得了6-羟基甲基衍生物104，可通过盐酸的作用将其转化成6-氯甲基-3′-脱氧胞苷107。通过与各种胺反应可将化合物107转化成相应的6-氨基甲基-3′-脱氧胞苷(108)。该相同反应顺序可适用于相应的L-核苷III-a。
反应方案15 反应方案16显示了另外的衍生化。在尿嘧啶和胞嘧啶核苷的C-6位上锂化(参见Tanaka，H.等人.Tetrahedron Lett.，1979，4755；Sergueeva，Z.A.等人.Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids，2000，19，275)。因此，在-45℃用正丁基锂处理全三甲基甲硅烷基化的3′-脱氧胞苷(109，R3′＝R3″＝H)，然后用甲基碘或二氧化碳处理，分别生成了6-甲基-3′-脱氧胞苷(110)或3′-脱氧胞苷-6-甲酸(103)。按照类似方法，但是由L-核苷对应物开始，制得了相应的III-a核苷。
反应方案16 在四氢呋喃中于-78℃用二异丙基氨基锂处理2′，5′-二-O-(四氢吡喃-2-基)-3′-脱氧尿苷(6，R2′＝R5′＝THP，R3′＝R3″＝H)，然后与烷基卤反应，形成了6-烷基-3′-脱氧尿苷(111)。用二氧化硒将111(n＝0)氧化，生成了3′-脱氧尿苷-6-甲醛(112)，在碱存在下用硝基甲烷处理后生成了硝基烯烃113。将化合物112与各种Wittig试剂反应以生成相应的烯烃114-117。用格氏试剂处理112，生成6-羟基烷基衍生物121。将121氧化，获得了相应的6-酰基衍生物120(R＝烷基)。另一方面，将锂化的6(R5′＝R2′＝THP，R3′＝R3″＝H)与苯甲醛反应，生成了6-羟基苄基衍生物119，通过弱氧化将其转化成6-苯甲酰基-3′-脱氧尿苷(120，R＝Ph)。如反应方案17所示，还将锂化的6与二苯基二硫化物反应，获得了6-苯硫基-3′-脱氧尿苷118。
按照类似方法，但是由L-核苷对应物开始，制得了相应的III-a核苷。
反应方案17
(d)在嘌呤核苷的C-6上修饰(I-b和III-b)通过用氯化氢或溴化氢在乙酸中处理或者用溴化氢在二氯甲烷中处理将化合物28或38转化成卤化物(halogenase)122(反应方案18)，并通过钠方法在乙腈中与6-氯嘌呤缩合，获得了3′-脱氧核苷123。用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液处理123，生成了3′-脱氧肌苷(124)。用甲醇钠的甲醇溶液处理123，获得了6-O-甲基-3′-脱氧肌苷(125)。进行弱皂化，然后将123催化氢解，生成了3′-脱氧水松蕈素(126)。将硫脲与123反应，生成了6-硫嘌呤核苷127，将其S-烷基化以生成128。化合物123、127和128易于与各种胺、羟基胺、肼和氨基醇反应以生成3′-脱氧腺苷类似物129-133。用叠氮化钠处理123，生成了6-叠氮基嘌呤核苷134。
该相同反应顺序可适用于相应的L-核苷III-b。
反应方案18
这些化合物还可以通过用亚硝酸处理6-酰肼基嘌呤核苷130来合成。将129、130或134还原，生成了3′-脱氧腺苷(即蛹虫草菌素)。预计在体内通过腺苷脱氨基酶的作用化合物125或蛹虫草菌素可转化成124。在体内可将6-未取代的嘌呤核苷126氧化成124。
将122与2-取代的-6-氯嘌呤缩合，生成了123的2-取代的类似物。通过亲核取代反应可将6-氯官能团转化成各种官能团。因此，将2-氨基-6-氯嘌呤转化成135(反应方案19)，可将135转化成各种2-氨基嘌呤核苷(136-147)。应当注意，2，6-二氨基-(141)和2-氨基-嘌呤(138)核苷是3′-脱氧-鸟苷(136)的可能前体。按照类似方法，但是由L-核苷对应物开始，可制得相应的III-b核苷。
反应方案19 按照类似方法可合成2-氧代-、2-甲氧基-、2-硫代-、2-烷基巯基-、2-甲基-、2-甲基-氨基-或2-二甲基氨基-嘌呤核苷(148-154)(反应方案20)。而且，按照类似方法，但是由相应的L-核苷开始，可制得III-b类型的化合物。
反应方案20
(e)在嘌呤核苷的C-2上修饰(I-b和III-b)可通过用各种链烷酰氯或芳酰氯酰化将135-147的2-氨基修饰以获得155(反应方案21)。然后，通过用硼烷-胺络合物还原将155进一步衍生化成相应的2-烷基氨基或2-芳基氨基衍生物156(Sergueeva，Z.A.等人.Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids，2000，19，275)。或者，通过Schiemann反应，在氟硼酸盐存在下重氮化，可将化合物135的2-氨基取代，然后通过热分解，以生成2-氟-6-氯嘌呤核苷157。此外，可用各种如上所述的亲核试剂置换这些核苷的6-氯取代基。应当注意，存在的2-氟取代基保护了6-氨基不被腺苷脱氨基酶攻击。
反应方案21
(f)在嘌呤核苷的C-8上修饰(I-b)应当注意，在嘌呤核苷的8-位上修饰特别重要，因为在该位置的取代将核苷的优选构象改变为顺式。
通过在乙酸钠存在下用溴在乙酸中处理，可将蛹虫草菌素(158，R3′＝R3″＝H)、3′-脱氧肌苷(124，R3′＝R3″＝H)和3′-脱氧鸟苷(136，R3′＝R3″＝H)在C-8位溴化，以生成159-161(反应方案22)。通过硫脲的作用，用硫置换159-161中的C-8溴取代基，以获得162-164，可在碱例如碳酸钠或碳酸钾存在下，在极性溶剂例如水、醇或二甲基甲酰胺中用烷基卤或芳烷基卤将其烷基化或芳烷基化，以生成165-167。可将甲基巯基衍生物165-167(R＝甲基)氧化成相应的砜168-170。通过用各种胺处理这些砜，可获得相应的8-氨基衍生物171-173。通过用胺处理可直接由159-161获得多种8-氨基衍生物。而且，通过在乙酸酐中用乙酸钠处理，然后水解，可将159转化成8-氧代衍生物174。用氟硼酸三乙基氧鎓将174 O-烷基化，生成了8-乙氧基蛹虫草菌素175。
反应方案22
8-烷基衍生物176(反应方案23)是这样制得的在四氢呋喃中于-70℃以下用二异丙基氨基锂处理123(R5′＝R2′＝THP)，然后用烷基卤处理。该方法被成功地用于其它核糖核苷(Tanaka，H.等人.Chem.Pharm.Bull.，1983，31，787)，但是从来没有应用于3′-脱氧核苷。当使用二氧化碳来代替烷基卤时，获得了嘌呤核苷8-羧酸177。将其酯化成178，然后氨解，获得了酰胺181，将其脱水以生成8-氰基嘌呤核苷182。用硼烷-二甲基硫醚将178还原，获得了醇179。用二甲亚砜和草酸进行弱氧化，获得醛180。化合物179和180是用于各种修饰的多用途中间体。
反应方案23 B.IIa-c和IVa-c型化合物(i)由由预形成的核苷合成可使用几种方法以给预形成的核苷引入2′，3′-不饱和。反应方案24中显示了一个实例。
在碱中、优选在吡啶中，在0℃-80℃、优选在室温，优选用叔丁基二甲基甲硅烷基卤或叔丁基二苯基甲硅烷基卤将核苷7选择性地O-甲硅烷化，然后在碱中、优选在吡啶中，在0℃-80℃、优选在室温，优选用甲磺酰氯或甲苯磺酰氯磺酰化，以高产率生成了8，可通过用碱处理将8容易地转化成来苏糖酸环氧化物183。将183与卤离子、优选碘离子反应，例如用碘化钠在丙酮或甲基乙基酮中处理，仅生成了反式-碘代醇184，X＝I)。将184甲磺酰化，经由185以高产率生成了烯烃186。经过短的反应时间后，可以以不佳的产率分离到化合物185。用氟化物例如四丁基氟化铵将186去-O-甲硅烷化，以高产率获得了所需烯烃187，II-a型核苷。
反应方案24 由2′-脱氧核苷例如188(反应方案25)开始也可以制得II-a型烯属糖核苷。在吡啶中，在-10℃-80℃温度范围下、优选在室温，优选用甲磺酰氯将188磺酰化，生成了二-O-甲磺酸酯189，通过用碱水溶液例如氢氧化钠水溶液处理，生成了3′，5′-脱水糖核苷190。通过用无水强碱例如叔丁醇钾的二甲亚砜溶液在-10℃-80℃温度下、优选在室温处理10分钟至过夜、优选1.5-3小时，可容易地将核苷190以高产率转化成所需的187。
反应方案25 反应方案26显示了制备II-a型2′-取代的烯属糖核苷的一个实例。在吡啶中，优选用三苯甲基氯或叔丁基二甲基甲硅烷基氯或叔丁基二苯基甲硅烷基氯将1-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶(191)选择性地脱保护以生成192。在吡啶中，优选用甲磺酰氯将192磺酰化，生成了甲磺酸酯193，通过在无水惰性溶剂例如二氯甲烷中用非亲核性碱例如DBU或DBN处理，获得了2，3′-脱水核苷194。通过用叔丁醇钾的二甲亚砜溶液处理，可容易地将该化合物转化成2′-氟-烯属糖核苷195。将195脱保护，生成了所需的2′-氟化II-a型核苷196。5′-O-甲硅烷基保护可获得比三苯甲基保护更好的总产率。
反应方案26 所有这些反应都可适用于相应的嘧啶L-核苷以制备IV-a型核苷。
II-b型核苷可易于由197制得(反应方案27)。用例如叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基将197在5′-位上选择性地保护，获得了198。在碱中例如在吡啶中用甲苯磺酰卤或甲磺酰卤将其磺酰化，获得了保护的烯属核苷199。用氟化物例如四丁基氟化铵将199去-O-甲硅烷化，以高产率获得了所需烯烃200，II-b型核苷。
或者，用乙酸铬处理15(参见反应方案3)，用碱脱保护后，以良好产率生成了200。
反应方案27 通过相同方法，但是使用嘌呤L-核苷，可获得相应的IV-b型烯属糖L-核苷。
(ii)通过碱和不饱和糖衍生物的缩合来合成在碱、优选在吡啶中，优选用叔丁基二甲基甲硅烷基卤将市售4-羟基甲基-2-戊烯酮(201，反应方案28)甲硅烷化，以生成202，用硼氢化物将其还原，以获得203。乙酰化后，将产物204与甲硅烷化的碱例如5-取代的尿嘧啶缩合。获得了复杂的混合物，其中正位异构核苷(205)是主要组分。通过色谱法分离出正位异构体206和207，然后将每种正位异构体去甲硅烷基化，分别获得β-核苷208(II-a型)和α-核苷209(XVIII-c型)。
反应方案28 反应方案29显示了另一实例。通过醛210与Ph3P＝CFCO2Et的Wittig缩合可制得2-氟-内酯212。用甲硅烷基保护，并用DIBAH还原，然后将产物乙酰化，获得了213。在惰性溶剂例如二氯甲烷或二氯乙烷中，在路易斯酸例如三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯或四氯化锡存在下，用甲硅烷基化的嘌呤例如6-氯嘌呤与213缩合，获得了正位异构体混合物214。使用硅胶柱分离这些正位异构体。将各种正位异构体去甲硅烷基化后，可获得相应的β-核苷215(II-b型)和α-核苷216(XVIII-d型)。
反应方案29
C.合成carba-糖核苷(V-X)迄今为止在自然界中发现的carba-核苷仅有腺嘌呤核苷，即aristeromycin和neplanocins，并且它们非常昂贵或者不能通过商购获得。因此，由零开始来化学合成这些类型的核苷。首先制备carba-糖衍生物，然后在糖上构建杂环糖苷配基以制备carba-糖核苷，或者对于嘌呤核苷，直接将该碱与carba-糖缩合。
反应方案30举例说明了5-氟-carba-胞苷(227，V-a型)的合成。carba-糖中间体219可通过本领域已知的任何方法合成。Ali等人.(Tetrahedron Letters，1990，31，1509)公开了将D-核糖酸内酯(ribonolactone)217转化成戊烯酮中间体218。然后可通过任何已知的还原剂，优选硼氢化钠在甲醇中于0℃将酮218还原1小时，以获得醇219。在二氯甲烷中，在三乙胺存在下，于0℃优选用甲磺酰氯将219磺酰化2小时，以生成220，然后在DMF中于140℃用叠氮化钠将其处理过夜，以生成221。然后可通过任何已知的还原剂例如Ph3P(Staudinger法)或催化氢解、优选用披钯炭催化氢解将叠氮化物221容易地还原。将所得胺222与β-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯在DMF中进行Warrener-Shaw反应，然后用氢氧化铵处理，以经由直链中间体223形成保护的carba-尿苷224。通过用任何氟化剂将224氟化可获得保护的5-氟-carba-尿苷(225)。氟化剂优选是在乙酸中的氟。用碱、优选三乙胺中止反应后，可按照类似于反应方案7中描述的方法将尿嘧啶核苷225转化成保护的carba-5-氟胞苷(226)。用酸，优选用三氟乙酸/水(2∶1 v/v)于5 0℃处理3小时来除去226的保护基，以生成227。
在三乙胺存在下，在二氯甲烷中用三氟甲磺酰氯将219磺酰化，生成了三氟甲磺酸酯，与嘌呤碱例如腺嘌呤和氢化钠在惰性溶剂例如乙腈或DMF中反应后，直接获得了相应的嘌呤核苷(V-b型)。
通过使用相同方法，但是由L-核糖酸内酯开始，可获得相应的L-核苷对应物(VIII型核苷)。
反应方案30 或者，通过用四氧化锇氧化将市售(1R)-(-)-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(228，反应方案31)转化成2，3-二羟基-内酰胺229。将氯化氢的甲醇溶液将229进行甲醇分解后，用2，2-二甲氧基丙烷在丙酮中或者用1，1-二甲氧基环己烷在环己醇中处理产物230，生成了酮缩醇例如231，用硼氢化钠将其还原成232。通过与β-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯反应，然后用氨处理，将氨基醇232转化成2′，3′-O-亚环己基-carba-尿苷。用酸处理，优选用三氟乙酸在甲醇中处理，生成了carba-尿苷(233)。carba-5-氟胞苷(227)可通过本领域众所周知的方法由233容易地获得。
反应方案31 按照类似方法，但是由另一旋光异构体(1R)-(+)-氮杂二环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮开始，可获得相应的L-核苷类似物(VIII型)。
VI型核苷是由V型核苷制得的。反应方案32中显示了另一个实例。通过用二甲基甲酰胺酮缩二甲醇在DMF中处理，然后三苯甲基化，将Aristeromycin(234)或任何carba-核糖核苷转化成相应的N-[(二甲基氨基)亚甲基]-5′-O-三苯甲基衍生物235。将235与硫代羰基二咪唑反应，生成了2′，3′-O-硫代碳酸酯236，在2，2′-氮杂二(2-甲基丙腈)存在下用三正丁基氢化锡进行自由基还原后，分别获得了烯烃237以及3′-脱氧-和2′-脱氧-aristeromycine衍生物238和239。可在硅胶柱上将这些产物容易地分离。用酸处理后，每一这些产物分别生成了相应的游离核苷，240、241和242。该方法特别适于在短时间内制备用于筛选的少量几种核苷。
通过相同方法，但是用VIII型核苷代替V型核苷，可获得相应的L-核苷，IX型。
反应方案32 如反应方案33所示，将V型立体选择性地转化成VI型也是可能的。将5-氟-carba-尿苷(233)转化成5′-O-三苯甲基-2′，3′-二-O-甲磺酰基衍生物243。用碱的水溶液处理243，经由2，2′-脱水核苷中间体244获得了来苏糖环氧化物245。用碘化钠在丙酮或丁酮中将环氧化物的环打开，生成了反式-碘代醇246，进行甲磺酰化，经由247获得了烯烃248。将247去-O-三苯甲基化，获得了249。还可以使用叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基保护的甲硅烷基保护来代替5′-O-三苯甲基保护。还可以用通过试剂例如甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐进行的其它磺酰化来代替甲磺酰化。
通过相同方法，但是使用VIII型核苷代替V型核苷，可获得相应的IX型L-核苷。
反应方案33 VI-b型核苷还可以由2-环戊烯-1-酮(250，反应方案34)合成。将叔丁氧基甲基铜酸锂[(t-BuOCH2)2CuLi]与250进行迈克尔加成，生成了加合物251。依据Wilson等人的方法(Synthesis，1995，1465)将251进行苯基硒化，该苯基硒化主要在相对于叔丁氧基甲基呈反式的位置上发生，生成了252。DIBAH还原以立体选择方式将羰基还原成羟基，生成了253。在碱中优选用三氟甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐将其磺酰化，生成了254，在惰性溶剂例如乙腈中，与钠-嘌呤(由例如腺嘌呤和NaH制得的)缩合，以立体选择方式获得了255。用过氧化氢在吡啶中将硒化物255氧化，结果顺利地将255转化成了烯烃256。用弱酸处理256，生成了游离核苷240。
或者，将253乙酰化，然后在三氟甲基磺酸三甲基甲硅烷基酯存在下与甲硅烷化的嘧啶例如三(三甲基甲硅烷基)-5-氟胞嘧啶缩合，以高产率生成了相应的嘧啶核苷，通过氧化并用酸除去产物的叔丁基可由其容易地制得VI-a型核苷。
使用相同方法，但是用VIII型核苷代替V型核苷，可获得相应的IX型L-核苷。
反应方案34 此外，2′，3′-不饱和核苷的外消旋carba类似物可通过Shi等人的方法(J.Med.Chem.，1999，42，859)制得，其中在Shi等人的方法中，是由环戊烯-4-羧酸乙酯经过多个步骤制得外消旋顺式-3，4-环氧-环戊烷甲醇257(反应方案35)。用二苯基联硒化物打开环氧化物后，获得了258，将其乙酰化，然后用过氧化物处理，生成了二乙酸酯259。在Pd(PPh3)4存在下，在惰性溶剂例如四氢呋喃中，用钠嘧啶(通过将尿嘧啶或胞嘧啶衍生物与NaH在二甲亚砜中反应而制得的)处理259，将产物脱乙酰化后，以10-70％的产率获得了260。
反应方案35 反应方案36显示了由Wolfe等人(J.Org.Chem.，1990，55，4712)用D-核糖酸内酯制得的261来合成VII型3，4-不饱和carba核苷。用亚磺酰氯中止叔丁氧基甲基对261(261，反应方案36)的迈克尔加成，然后将产物与碳酸钙一起加热，生成了环戊烯酮262。用DIBAH将262还原，然后磺酰化，获得了263。如上文所述用NaH将263(优选R＝CF3)与嘌呤碱缩合，生成了嘌呤核苷VII-b例如neplanocin A(264)。用NaN3处理263(优选R＝Me)，生成了265，通过反应方案30中已描述的方法可将265容易地转化成包括266在内的各种嘧啶核苷(VII-a)。
由L-核糖酸内酯开始，可容易地制得相应的L-核苷对应物(X-a和X-b)。
反应方案36 D.合成XI和XII型核苷有几种可用于合成这些类型核苷的方法。用于本发明的一些核苷主要是以下述方式制得的。将2，2-二甲氧基乙酸的1-薄荷基酯(267，反应方案37)与巯基乙酸缩合以获得非对映体混合物268，268可易于在硅胶柱上分离。用NaBH4在乙醇中将268还原，然后乙酰化，获得了269，在四氯化锡存在下将其与甲硅烷化的碱缩合。主要获得了所需的保护的β-核苷，通过色谱法纯化。进行去-O-乙酰化，获得了相应的未保护的核苷270。由N-t-Boc-L-脯氨酸的2，2-二甲氧基乙酯也获得了270。在MgSO4和CAS存在下，用3当量的巯基乙酸在二氯甲烷中处理该化合物，获得了作为非对映体混合物的271，通过色谱法将其分离。用Li(t-BuO)3AlH在四氢呋喃中将271的每种非对映体还原，然后乙酰化，获得了272，将其与甲硅烷化的碱缩合，然后对产物脱保护，生成了270。
反应方案37 用于本发明的XIII型核苷是用本领域已知的方法制得的。在优选的实施方案中，XIII-a型核苷是按照所报道的一步或两步合成(Nucleic Acid Chem，1978，1，272和343)，通过磺酰化将5′-OH活化，然后用碱处理或用Ph3P和重氮二甲酸二乙酯直接处理未保护的核苷。
用于本发明的XIV型核苷的制备是通过有几分类似于Duschinsky等人的合成相应的5-氟脱氧尿苷加合物的方法(J.Med.Chem.，1967，10，47)来进行合成的。反应方案38中显示了使用5-氟尿苷(273)的几个实例。在C-5位含有强吸电子取代基的任何嘧啶核苷经历类似加合物形成。用溴在甲醇中处理273，生成了加合物274，可通过催化氢化将其还原成275。在水中处理，生成了溴代醇277，在乙酸酐存在下在乙酸中通过溴的作用获得了276。相应的其它加合物可通过使用其它次卤酸盐例如次氯酸盐来制得，生成了278。每一这些加合物都是非对映体混合物，并且以这样的形式用于筛选。
反应方案38 E.XV-XVIII型核苷用于本发明的核苷是通过依据本领域众所周知的方法将4-硫尿苷和6-硫肌苷衍生物氧化而制得的。XVI型化合物是C-核苷。XVI-a核苷是通过本领域已知方法由ψ-尿苷合成的(Watanabe，“C-核苷化学”，Townsend，L.B.，Ed.，In“Chemistry of Nucleosides andNucleotides”，Plenum，Publ.，New York，Vol.，3，421，1994)，或者通过将芳族化合物与保护的核糖酸内酯缩合，然后构建产物来合成(例如Kabat等人.，J.Med.Chem.，1987，30，924)。核苷XVI-b和XVI-c是依据Pankiewicz等人开发的改进方法来制备的(Carbohydr.Res.，1984，127，227；Nucleosides Nucleotides，1991，10，1333)。嘌呤-型XVI-d C-核苷是依据Chu等人报道的方法合成的(J.Heterocycl.Chem.，1980，17，1435)。用于本发明的XVII型核苷是通过4′-甲酰基核苷与甲醛的交叉-醛醇反应或者预形成的糖与碱的缩合来合成的。某些XVIII类型的核苷的制备已经在前面描述过。
提供下述实施例是为了更好地理解本发明方法。这些实施例仅是举例说明，并不是限制本发明的范围。在不背离本发明方法的一般范围的情况下，可用同等的、类似的或合适的溶剂、试剂或反应条件来代替所述这些特定的溶剂、试剂或反应条件。
实施例熔点是在开口毛细管中在Electrothermal数字式熔点仪上测定的，并且没有校正。UV吸收光谱是在Uvikon 931(KONTRON)分光光度计上在乙醇中记录的。1H-NMR光谱是在室温用Varian Unity Plus 400光谱计测定的。化学位移是以相对于作为参照的内标四甲基硅烷的低场的ppm给出的。进行氘交换、去耦实验或2D-COSY以确定质子赋值。信号多重性是以s(单峰)、d(双峰)、dd(双双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、br(宽的)、m(多重峰)表示的。所有J-值是Hz给出的。FAB质谱是以正-(FAB＞0)或负-(FAB＜0)离子模式在JEOL DX 300质谱仪上记录的。基质是3-硝基苄醇(NBA)或甘油与硫代甘油(GT)的混合物(50∶50，v/v)。比旋度是在Perkin-Elmer 241分光偏振计(路径长度1cm)上测定的，并且以10-1deg cm2g-1为单位给出。元素分析是通过Atlantic Microlab Inc.(Norcross，GA)进行的。用元素或官能团的符号表示的分析在理论值的±0.4％范围内。薄层色谱是在Whatman PK5F硅胶板上进行的，通过UV吸收，然后用10％的硫酸乙醇溶液炭化并加热来实现产物的显形。柱色谱法是在Silica Gel(Fisher，S733-1)上于常压下进行的。
实施例11-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-乙酰基胞嘧啶(2，R＝H)在回流状态下用30分钟向N4-乙酰基胞苷(5.7g，0.02mol)在乙腈(300mL)内的悬浮液中加入乙酰溴(15mL，0.2mol)。将该混合物回流4小时，然后真空浓缩至干。将残余物溶解在二氯甲烷(150mL)中，并用水(150mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，蒸发，将残余物从乙醇中结晶，获得了1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-乙酰基胞嘧啶(2，R＝H，3.4g，40％)，mp179-180℃。
1H NMR(CDCl3)δ10.2(bs，1H，NHAc)，8.1(d，1H，H-6，J5，6＝7.5Hz)，7.5(d，1H，H-5，J5，6＝7.5Hz)，6.0(d，1H，H-1’，J1’，2’＜1Hz)，5.5(d，1H，H-2’，J1’，2’＜1，J2’，3’＝0Hz)，4.2-4.7(m，4H，H-3’，4’，5’，5”)，2.0-2.4(3s，9H，3Ac).
按照类似方法，但是使用相应的N-乙酰化胞苷，制得了下列核苷及其L-对应物1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-乙酰基-5-氟胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-乙酰基-5-氯胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-乙酰基-5-溴胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-乙酰基-5-碘胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-乙酰基-5-甲基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-乙酰基-5-乙基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-乙酰基-5-正丙基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-乙酰基-5-异丙基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-乙酰基-5-乙烯基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-乙酰基-5-(2-氯乙烯基)胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-乙酰基-5-(2-溴乙烯基)胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-乙酰基-5-(2-碘乙烯基)胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-乙酰基-5-(2-甲氧基羰基-乙烯基)-胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-乙酰基-5-(2-羟基羰基-乙烯基)-胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-乙酰基-5-苯基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-乙酰基-5-苄基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-苯甲酰基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-苯甲酰基-5-氟胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-苯甲酰基-5-氯胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-苯甲酰基-5-溴胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-苯甲酰基-5-碘胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-苯甲酰基-5-甲基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-苯甲酰基-5-乙基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-苯甲酰基-5-正丙基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-苯甲酰基-5-异丙基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-苯甲酰基-5-乙烯基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-苯甲酰基-5-(2-氯乙烯基)胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-苯甲酰基-5-(2-溴乙烯基)胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-苯甲酰基-5-(2-碘乙烯基)胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-苯甲酰基-5-(2-甲氧基羰基-乙烯基)胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-苯甲酰基-5-(2-羟基羰基-乙烯基)胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-苯甲酰基-5-苯基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-苯甲酰基-5-苄基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-茴香酰基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-茴香酰基-5-氟胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-茴香酰基-5-氯胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-茴香酰基-5-溴胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-茴香酰基-5-碘胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-茴香酰基-5-甲基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-茴香酰基-5-乙基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4茴香酰基-5-正丙基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-茴香酰基-5-异丙基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-茴香酰基-5-乙烯基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-茴香酰基-5-(2-氯乙烯基)胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-茴香酰基-5-(2-溴乙烯基)胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-茴香酰基-5-(2-碘乙烯基)胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-茴香酰基-5-(2-甲氧基羰基乙烯基)-胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-茴香酰基-5-(2-羟基羰基-乙烯基)-胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-茴香酰基-5-苯基胞嘧啶，和1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-茴香酰基-5-苄基胞嘧啶。
实施例21-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-N4-乙酰基胞嘧啶在Parr装置内，在碳酸钙粉末(1g)和Pd-BaSO4催化剂(0.5g)存在下，将1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-乙酰基胞嘧啶(2.15g，5mmol)在50％的甲醇水溶液(100mL)中于45psi的初始压力下氢化。通过过滤除去催化剂，将滤液真空浓缩。将残余物从乙醇中结晶，生成了1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-N4-乙酰基胞嘧啶(3，R＝H，1.06g，60％)，mp174-177℃。
1HNMR(CDCl3)δ10.30(bs，1H，NHAc)，8.05(d，1H，H-6，J5，6＝7.5Hz)，7.43(d，1H，H-5，J5，6＝7.5Hz)，5.90(d，1H，H-1’，J1’，2’＝1.0Hz)，5.46(m，1H，H-2’)，4.30-4.80(3H，m，H-4’，5’，5”)，2.10，2.27(2s，9H，3Ac)，1.60-2.00(m，2H，H-3’，3”).
按照类似方法，但是使用相应的3′-溴-木糖核苷，制得了下列核苷及其L-对应物1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-N4-苯甲酰基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-N4-苯甲酰基-5-甲基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-N4-苯甲酰基-5-乙基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-N4-苯甲酰基-5-正丙基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-N4-苯甲酰基-5-异丙基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-N4-苯甲酰基-5-苯基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-N4-苯甲酰基-5-苄基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-N4-茴香酰基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-N4-茴香酰基-5-甲基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-N4-茴香酰基-5-乙基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-N4-茴香酰基-5-正丙基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-N4-茴香酰基-5-异丙基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-N4-茴香酰基-5-苯基胞嘧啶，和1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-N4-茴香酰基-5-苄基胞嘧啶。
实施例31-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)胞嘧啶(3，R＝H)在0℃将1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-乙酰基胞嘧啶(4.31g，0.01mol)用氨的饱和甲醇溶液(100mL)处理30分钟，然后在35℃以下真空浓缩。从甲醇中结晶残余物，获得了1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)胞嘧啶(3，R＝H)。UV和1H NMR(D2O)与木糖型结构一致。
按照类似方法，但是使用相应的N-酰化胞苷，制得了下列核苷及其L-对应物1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-氟胞嘧啶，1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-氯胞嘧啶，1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-溴胞嘧啶，1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-碘胞嘧啶，1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-甲基胞嘧啶，1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-乙基胞嘧啶，1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-正丙基胞嘧啶，1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-异丙基胞嘧啶，1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-乙烯基胞嘧啶，1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-氯乙烯基)胞嘧啶，1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-溴乙烯基)胞嘧啶，1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-碘乙烯基)胞嘧啶，1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-氨基羰基乙烯基)胞嘧啶，1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-羟基羰基乙烯基)胞嘧啶，1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-苯基胞嘧啶，和1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-苄基胞嘧啶。
实施例43′-脱氧胞苷(4，R＝H)将1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-N4-乙酰基胞嘧啶(3，R＝H，700mg，2mmol)溶解在氨的甲醇溶液(20mL，在0℃饱和的)中，将该溶液在室温保持过夜。通过真空蒸发除去溶剂，将残余物溶解在乙醇(20mL)中，用2N硫酸将该溶液的pH调节至3。收集沉淀，从水-乙醇中结晶，获得了作为半硫酸盐的3′-脱氧胞苷(4)(408mg，74％)。Mp202-203℃(分解)。
1H NMR(D2O)δ8.23(d，1H，H-6，J5，6＝8.0Hz)，6.27(d，1H，H-5，J5，6＝8.0Hz)，5.84(d，1H，H-1’，J1’，2’＝1.0Hz)，4.6(m，1H，H-2’)，3.9(m，3H，H-4’，5’，5”)，1.95-2.15(m，2H，H-2’，2”).
按照类似方法，但是使用相应的酰化3′-脱氧核苷，制得了下列核苷及其L-对应物3′-脱氧-5-甲基胞苷，3′-脱氧-5-乙基胞苷，3′-脱氧-5-正丙基胞苷，3′-脱氧-5-异丙基胞苷，3′-脱氧-5-苯基胞苷和3′-脱氧-5-苄基胞苷。
实施例52′，5′-二-O-乙酰基-3′-脱氧尿苷将2′，5′-二-O-乙酰基-3-脱氧-N4-乙酰基胞苷(1.06g，3mol)溶解在70％乙酸中，将该溶液轻微回流过夜。将该化合物真空浓缩后，从乙醇中结晶残余物，获得了2′，5′-二-O-乙酰基-3′-脱氧尿苷(660mg，96％)。1H NMR光谱表明其含有两个乙酰基、两个亚甲基和两个烯属质子。
按照类似方法，但是使用相应的3′-脱氧胞苷(4)，制得了下列2′，5′-二-O-乙酰基-3′-脱氧尿苷及其L-对应物2′，5′-二-O-乙酰基-3-脱氧-5-甲基尿苷，2′，5′-二-O-乙酰基-3-脱氧-5-乙基尿苷，2′，5′-二-O-乙酰基-3-脱氧-5-正丙基尿苷，2′，5′-二-O-乙酰基-3-脱氧-5-异丙基尿苷，2′，5′-二-O-乙酰基-3-脱氧-5-苯基尿苷和2′，5′-二-O-乙酰基-3-脱氧-5-苄基尿苷。
按照类似方法，但是使用相应的3′-脱氧胞嘧啶核苷(2)，制得了下列尿嘧啶核苷及其L-对应物2′，5′-二-O-乙酰基-3-脱氧5-氟尿苷，2′，5′-二-O-乙酰基-3-脱氧-5-氯尿苷，2′，5′-二-O-乙酰基-3-脱氧-5-溴尿苷，2′，5′-二-O-乙酰基-3-脱氧-5-碘尿苷，2′，5′-二-O-乙酰基-3-脱氧-5-甲基尿苷，2′，5′-二-O-乙酰基-3-脱氧-5-乙基尿苷，2′，5′-二-O-乙酰基-3-脱氧-5-正丙基尿苷，2′，5′-二-O-乙酰基-3-脱氧-5-异丙基尿苷，2′，5′-二-O-乙酰基-3-脱氧-5-乙烯基尿苷，2′，5′-二-O-乙酰基-3-脱氧-5-(2-氯乙烯基)尿苷，2′，5′-二-O-乙酰基-3-脱氧-5-(2-溴乙烯基)尿苷，2′，5′-二-O-乙酰基-3-脱氧-5-(2-碘乙烯基)尿苷，
2′，5′-二-O-乙酰基-3-脱氧-5-(2-甲氧基羰基乙烯基)尿苷，2′，5′-二-O-乙酰基-3-脱氧-5-(2-羟基羰基乙烯基)尿苷，2′，5′-二-O-乙酰基-3-脱氧-5-苯基尿苷，和2′，5′-二-O-乙酰基-3-脱氧-5-苄基尿苷。
实施例61-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)尿嘧啶(5，R＝H)将1-(2，5-二-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-N4-乙酰基胞嘧啶(2，R＝H，R′＝CH3)(4.31g，0.01mol)溶解在70％乙酸中，将该溶液轻微回流4小时。将该混合物真空浓缩后，将残余物从乙醇中结晶，获得了2′，5′-二-O-乙酰基-3′-溴-3′-脱氧尿苷(5，2.80g，91％)。1H NMR光谱表明其含有两个乙酰基、两个亚甲基和两个烯属质子。
按照类似方法，但是使用相应的2′，5′-二-O-乙酰基-3′-溴-3′-脱氧-N4-酰基胞苷(2)，制得了下列1，5-二-O-乙酰基-3′-溴-3′-脱氧尿苷及其L-对应物1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-氟尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-氯尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-溴尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-碘尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-甲基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-乙基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-正丙基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-异丙基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-乙烯基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-氯乙烯基)尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-碘乙烯基)尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-甲氧基羰基乙烯基)尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-羟基羰基乙烯基)尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-苯基尿嘧啶，和1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-苄基尿嘧啶。
实施例73′-脱氧尿苷(6b，R＝H)将2′，5′-二-O-乙酰基-3′-脱氧尿苷(1.06g，3mol)溶解在氨的甲醇溶液(10mL，在0℃饱和的)中，并保持过夜。将该混合物真空浓缩后，将残余物从乙醇中结晶，获得了3′-脱氧尿苷(6b，660mg，96％)。
按照类似方法，但是使用相应的酰化3′-脱氧-尿嘧啶核苷(6b)或其L-对应物，制得了下列核苷3-脱氧-5-甲基尿苷，3-脱氧-5-乙基尿苷，3-脱氧-5-正丙基尿苷，3-脱氧-5-异丙基尿苷，3-脱氧-5-苯基尿苷和3-脱氧-5-苄基尿苷。
实施例81-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)尿嘧啶(6a，R＝H)将1-(2′，5′-二-O-乙酰基-3′-溴-3′-脱氧-β-D-呋喃木糖基)尿嘧啶(5，R＝H)溶解在氨的甲醇溶液(10mL，在0℃饱和的)中。在0℃保持1小时后，将该混合物真空浓缩，从乙醇中结晶残余物，获得了3′-溴-3′-脱氧尿苷(6a，660mg，9 6％)。UV和1H NMR与结构一致。
按照类似方法，但是使用相应的酰化的3′-溴-木糖基尿嘧啶，制得了下列核苷及其L-对应物1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-氟尿嘧啶，1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-氯尿嘧啶，1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-溴尿嘧啶，1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-碘尿嘧啶，1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-甲基尿嘧啶，1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-乙基尿嘧啶，1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-正丙基尿嘧啶，
1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-异丙基尿嘧啶，1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-乙烯基尿嘧啶，1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-氯乙烯基)尿嘧啶，1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶，1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-碘乙烯基)尿嘧啶，1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-氨基羰基乙烯基)尿嘧啶，1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-羟基羰基乙烯基)尿嘧啶，1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-苯基尿嘧啶，和1-(3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-5-苄基尿嘧啶。
实施例92′，5′-二-O-三苯基甲基尿苷(7，R＝H)将尿苷(24.4g，0.1mol)和三苯基氯甲烷(83.5g，0.3mol)在无水吡啶(250mL)中的混合物于室温搅拌过夜，然后回流4小时。冷却至室温后，在剧烈搅拌下将该混合物倒入水中。通过倾析除去水，用水处理该树胶状残余物，搅拌并倾析出水。将该操作重复数次，然后用热水(500mL)处理残余物，搅拌并倾析出水。将该操作重复2次。将残余物溶解在二氯甲烷中，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将残余物溶解在最小必需量的苯中，用乙醚将该溶液稀释至浑浊，将该混合物在15℃放置过夜。收集沉淀，从苯-乙醚中重结晶，获得了7(R＝H)(22.8g，31％)，mp224-225℃。将合并的滤液浓缩，将残余物溶解在二氯甲烷中，通过硅胶柱进行色谱纯化，使用二氯甲烷-乙醇(99∶1v/v)、(98∶2 v/v)和(97∶3 v/v)洗脱。首先洗脱出了化合物7(10g，14％)，之后洗脱出了3′，5′-二-O-三苯基甲基尿苷(31.0g，42.5％)。
按照类似方法，但是使用相应的核苷，制得了下列2′，5′-二-O-保护的和3′，5′-二-O-保护的核苷及其L-对应物2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-氟尿苷，2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-氯尿苷，2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-溴尿苷，2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-碘尿苷，2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-甲基尿苷，2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-乙基尿苷，
2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-正丙基尿苷，2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-异丙基尿苷，2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-乙烯基尿苷，2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-乙炔基尿苷，2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-氯乙烯基)尿苷，2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-溴乙烯基)尿苷，2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-碘乙烯基)尿苷，2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-甲氧基羰基乙烯基)尿苷，2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-羟基羰基乙烯基)尿苷，2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-苯基尿苷，2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-苄基尿苷，3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-氟尿苷，3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-氯尿苷，3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-溴尿苷，3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-碘尿苷，3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-甲基尿苷，3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-乙基尿苷，3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-正丙基尿苷，3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-异丙基尿苷，3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-乙烯基尿苷，3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-乙炔基尿苷，3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-氯乙烯基)尿苷，3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-溴乙烯基)尿苷，3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-碘乙烯基)尿苷，3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-甲氧基羰基乙烯基)尿苷，3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-羟基羰基乙烯基)尿苷，3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-苯基尿苷，和3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-苄基尿苷。
实施例103′-O-甲磺酰基-2′，5′-二-O-三苯基甲基尿苷(8，R＝H)向2′，5′-二-O-三苯基甲基尿苷(7，R＝H，7.28g，1mmol)在吡啶(100mL)内的冷却溶液中滴加甲磺酰氯(1mL)，并将该反应在4℃保持过夜。通过加入乙醇(5mL)来中止该反应。在室温搅拌2小时后，将该混合物真空浓缩。将残余物用乙醇(250mL)研制，收集固体，从乙醇中重结晶，获得了8(R＝H)(7.45g，92％)，mp225-226℃。
按照类似方法，但是使用相应的核苷，制得了下列2′，5′-二-O-三苯基甲基化和3′，5′-二-O-三苯基甲基化的核苷及其L-对应物3′-O-甲磺酰基-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-氟尿苷，3′-O-甲磺酰基-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-氯尿苷，3′-O-甲磺酰基-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-溴尿苷，3′-O-甲磺酰基-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-碘尿苷，3′-O-甲磺酰基-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-甲基尿苷，3′-O-甲磺酰基-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-乙基尿苷，3′-O-甲磺酰基-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-正丙基尿苷，3′-O-甲磺酰基-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-异丙基尿苷，3′-O-甲磺酰基-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-乙烯基尿苷，3′-O-甲磺酰基-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-乙炔基尿苷，3′-O-甲磺酰基-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-氯乙烯基)尿苷，3′-O-甲磺酰基-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-溴乙烯基)尿苷，3′-O-甲磺酰基-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-碘乙烯基)尿苷，3′-O-甲磺酰基-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-甲氧基羰基乙烯基)尿苷，3′-O-甲磺酰基-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-羟基羰基乙烯基)尿苷，3′-O-甲磺酰基-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-苯基尿苷，3′-O-甲磺酰基-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-苄基尿苷，2′-O-甲磺酰基-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-氟尿苷，2′-O-甲磺酰基-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-氯尿苷，2′-O-甲磺酰基-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-溴尿苷，2′-O-甲磺酰基-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-碘尿苷，2′-O-甲磺酰基-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-甲基尿苷，2′-O-甲磺酰基-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-乙基尿苷，2′-O-甲磺酰基-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-正丙基尿苷，
2′-O-甲磺酰基-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-异丙基尿苷，2′-O-甲磺酰基-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-乙烯基尿苷，2′-O-甲磺酰基-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-乙炔基尿苷，2′-O-甲磺酰基-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-氯乙烯基)尿苷，2′-O-甲磺酰基-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-溴乙烯基)尿苷，2′-O-甲磺酰基-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-碘乙烯基)尿苷，2′-O-甲磺酰基-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-甲氧基羰基乙烯基)尿苷，2′-O-甲磺酰基-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-羟基羰基乙烯基)尿苷，2′-O-甲磺酰基-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-苯基尿苷，和2′-O-甲磺酰基-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-苄基尿苷。
实施例112，3′-脱水-1-(2，5-二-O-三苯基甲基-β-D-呋喃木糖基)尿嘧啶(9，R＝H，X′＝OH)将3′-O-甲磺酰基-2′，5′-二-O-三苯基甲基尿苷(806mg，1mmol)、苯甲酸钠(2g)在二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物在130-140℃加热过夜。将该混合物冷却至室温，在搅拌下倒入1升水中。通过倾析收集沉淀，并用乙醇(100mL)研制，获得了3′-脱水-1-(2，5-二-O-三苯基甲基-β-D-呋喃木糖基)尿嘧啶(9，R＝H，X′＝OH)(500mg，75％)，mp237℃。
按照类似方法，但是使用相应的5-取代的3′-O-甲磺酰基-2′，5′-二-O-三苯基甲基尿苷(8)，制得了下列2，3′-脱水-二-O-三苯基甲基化的核苷及其L-对应物2，3′-脱水-1-(2，5-二-O-三苯基甲基-β-D-呋喃木糖基)-5-氟尿嘧啶，2，3′-脱水-1-(2，5-二-O-三苯基甲基-β-D-呋喃木糖基)-5-氯尿苷，2，3′-脱水-1-(2，5-二-O-三苯基甲基-β-D-呋喃木糖基)-5-溴尿苷，2，3′-脱水-1-(2，5-二-O-三苯基甲基-β-D-呋喃木糖基)-5-碘尿苷，2，3′-脱水-1-(2，5-二-O-三苯基甲基-β-D-呋喃木糖基)-5-甲基尿苷，
2，3′-脱水-1-(2，5-二-O-三苯基甲基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙基尿苷，2，3′-脱水-1-(2，5-二-O-三苯基甲基-β-D-呋喃木糖基)-5-正丙基尿苷，2，3′-脱水-1-(2，5-二-O-三苯基甲基-β-D-呋喃木糖基)-5-异丙基尿苷，2，3′-脱水-1-(2，5-二-O-三苯基甲基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙烯基尿苷，2，3′-脱水-1-(2，5-二-O-三苯基甲基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙炔基尿苷，2，3′-脱水-1-(2，5-二-O-三苯基甲基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-氯乙烯基)尿苷，2，3′-脱水-1-(2，5-二-O-三苯基甲基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-溴乙烯基)尿苷，2，3′-脱水-1-(2，5-二-O-三苯基甲基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-碘乙烯基)尿苷，2，3′-脱水-1-(2，5-二-O-三苯基甲基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-甲氧基羰基乙烯基)-尿苷，2，3′-脱水-1-(2，5-二-O-三苯基甲基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-羟基羰基乙烯基)-尿苷，2，3′-脱水-1-(2，5-二-O-三苯基甲基-β-D-呋喃木糖基)-5-苯基尿苷，和2，3′-脱水-1-(2，5-二-O-三苯基甲基-β-D-呋喃木糖基)-5-苄基尿苷。
按照类似方法，但是使用相应的5-取代的2′-O-甲磺酰基-3′，5′-二-O-三苯基甲基尿苷，制得了下列2，2′-脱水-3′，5′-二-O-三苯基甲基化的核苷及其L-对应物2，2′-脱水-1-(3，5-二-O-三苯基甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-氟尿嘧啶，2，2′-脱水-1-(3，5-二-O-三苯基甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-氯尿苷，2，2′-脱水-1-(3，5-二-O-三苯基甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-溴尿苷，2，2′-脱水-1-(3，5-二-O-三苯基甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-碘尿苷，2，2′-脱水-1-(3，5-二-O-三苯基甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿苷，2，2′-脱水-1-(3，5-二-O-三苯基甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-乙基尿苷，2，2′-脱水-1-(3，5-二-O-三苯基甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-正丙基尿苷，2，2′-脱水-1-(3，5-二-O-三苯基甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-异丙基尿苷，2，2′-脱水-1-(3，5-二-O-三苯基甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-乙烯基尿苷，2，2′-脱水-1-(3，5-二-O-三苯基甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-乙炔基尿苷，2，2′-脱水-1-(3，5-二-O-三苯基甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-(2-氯乙烯基)尿苷，2，2′-脱水-1-(3，5-二-O-三苯基甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-(2-溴乙烯基)尿苷，2，2′-脱水-1-(3，5-二-O-三苯基甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-(2-碘乙烯基)尿苷，2，2′-脱水-1-(3，5-二-O-三苯基甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-(2-甲氧基羰基乙烯基)-尿苷，2，2′-脱水-1-(3，5-二-O-三苯基甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-(2-羟基羰基乙烯基)-尿苷，2，2′-脱水-1-(3，5-二-O-三苯基甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-苯基尿苷，和2，2′-脱水-1-(3，5-二-O-三苯基甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-苄基尿苷。
实施例123′-脱氧-3′-碘-2′，5′-二-O-三苯基甲基尿苷(11，R＝H，X＝I，X′＝OH)将3′-O-甲磺酰基-2′，5′-二-O-三苯基甲基尿苷(8，1.61g，2mmol)、碘化钠(3g，20mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(40mL)中的混合物加热回流过夜。通过真空蒸发除去溶剂，将残余物溶解在二氯甲烷中。将该溶液依次用5％硫代硫酸钠和水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩至干。用硅胶柱对残余物进行色谱纯化，使用二氯甲烷-乙醚(3∶1v/v)洗脱，获得了703mg(42％)3′-脱氧-3′-碘-2′，5′-二-O-三苯基甲基尿苷(11，R＝H，X＝I，X′＝OH)。
按照类似方法，但是使用相应的5-取代的3′-O-甲磺酰基-2′，5′-二-O-三苯基甲基尿苷(8)，制得了下列3′-碘衍生物及其L-对应物3′-脱氧-3′-碘-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-氟尿苷，3′-脱氧-3′-碘-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-氯尿苷，3′-脱氧-3′-碘-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-溴尿苷，3′-脱氧-3′-碘-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-碘尿苷，3′-脱氧-3′-碘-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-甲基尿苷，3′-脱氧-3′-碘-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-乙基尿苷，3′-脱氧-3′-碘-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-正丙基尿苷，3′-脱氧-3′-碘-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-异丙基尿苷，3′-脱氧-3′-碘-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-乙烯基尿苷，3′-脱氧-3′-碘-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-乙炔基尿苷，3′-脱氧-3′-碘-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-氯乙烯基)尿苷，3′-脱氧-3′-碘-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-溴乙烯基)尿苷，3′-脱氧-3′-碘-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-碘乙烯基)尿苷，3′-脱氧-3′-碘-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-甲氧基羰基乙烯基)尿苷，3′-脱氧-3′-碘-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-羟基羰基乙烯基)尿苷，3′-脱氧-3′-碘-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-苯基尿苷，和3′-脱氧-3′-碘-2′，5′-二-O-三苯基甲基-5-苄基尿苷。
按照类似方法，但是使用相应的5-取代的2′-O-甲磺酰基-3′，5′-二-O-三苯基甲基尿苷，制得了下列2′-碘衍生物及其L-对应物2′-脱氧-2′-碘-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-氟尿苷，
2′-脱氧-2′-碘-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-氯尿苷，2′-脱氧-2′-碘-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-溴尿苷，2′-脱氧-2′-碘-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-碘尿苷，2′-脱氧-2′-碘-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-甲基尿苷，2′-脱氧-2′-碘-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-乙基尿苷，2′-脱氧-2′-碘-3′，5′-二-三苯基甲基-5-正丙基尿苷，2′-脱氧-2′-碘-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-异丙基尿苷，2′-脱氧-2′-碘-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-乙烯基尿苷，2′-脱氧-2′-碘-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-乙炔基尿苷，2′-脱氧-2′-碘-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-氯乙烯基)尿苷，2′-脱氧-2′-碘-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-溴乙烯基)尿苷，2′-脱氧-2′-碘-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-碘乙烯基)尿苷，2′-脱氧-2′-碘-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-甲氧基羰基乙烯基)尿苷，2′-脱氧-2′-碘-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-(2-羟基羰基乙烯基)尿苷，2′-脱氧-2′-碘-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-苯基尿苷，和2′-脱氧-2′-碘-3′，5′-二-O-三苯基甲基-5-苄基尿苷。实施例133′碘-3′-脱氧尿苷将3′-脱氧-3′-碘-2′，5′-二-O-三苯基甲基尿苷(840mg，1mmol)(11，R＝H，X＝I，X′＝OH)溶解在二氯甲烷与三氟乙酸的10∶1混合物(20mL)中，并将该混合物保持在室温。真空除去溶剂，用乙醚(15mL×2)研制残余物。将不溶于醚的残余物从甲醇-乙醚中结晶，获得了3′-碘-3′-脱氧尿苷(312mg，88.1％)。
按照类似方法，但是使用相应的5-取代的3′-脱氧-3′-碘-2′，5′-二-O-三苯基甲基尿苷，制得了下列3′-碘尿苷衍生物及其L-对应物3′-脱氧-3′-碘-5-氟尿苷，3′-脱氧-3′-碘-5-氯尿苷，3′-脱氧-3′-碘-5-溴-尿苷，3′-脱氧-3′-碘-5-碘尿苷，3′-脱氧-3′-碘-5-甲基-尿苷，3′-脱氧-3′-碘-5-乙基尿苷，3′-脱氧-3′-碘-5-正丙基尿苷，3′-脱氧-3′-碘-5-异丙基尿苷，3′-脱氧-3′-碘-5-乙烯基尿苷，3′-脱氧-3′-碘-5-乙炔基尿苷，3′-脱氧-3′-碘-5-(2-氯-乙烯基)-尿苷，3′-脱氧-3′-碘-5-(2-溴乙烯基)尿苷，3′-脱氧-3′-碘-5-(2-碘乙烯基)尿苷，3′-脱氧-3′-碘-5-(2-甲氧基羰基-乙烯基)尿苷，3′-脱氧-3′-碘-5-(2-羟基-羰基-乙烯基)尿苷，3′-脱氧-3′-碘-5-苯基尿苷和3′-脱氧-3′-碘-5-苄基-尿苷。
按照类似方法，但是使用相应的5-取代的2′-脱氧-2′-碘-3′，5′-二-O-三苯基甲基尿苷，制得了下列2′-碘尿苷衍生物及其L-对应物2′-脱氧-2′-碘-5-氟尿苷，2′-脱氧-2′-碘-5-氯尿苷，2′-脱氧-2′-碘-5-溴-尿苷，2′-脱氧-2′-碘-5-碘尿苷，2′-脱氧-2′-碘-5-甲基尿苷，2′-脱氧-2′-碘-5-乙基尿苷，2′-脱氧-2′-碘-5-正丙基尿苷，2′-脱氧-2′-碘-5-异丙基-尿苷，2′-脱氧-2′-碘-5-乙烯基尿苷，2′-脱氧-2′-碘-5-乙炔基尿苷，2′-脱氧-2′-碘-5-(2-氯乙烯基)-尿苷，2′-脱氧-2′-碘-5-(2-溴乙烯基)尿苷，2′-脱氧-2′-碘-5-(2-碘乙烯基)尿苷，2′-脱氧-2′-碘-5-(2-甲氧基羰基乙烯基)尿苷，2′-脱氧-2′-碘-5-(2-羟基羰基-乙烯基)-尿苷，2′-脱氧-2′-碘-5-苯基尿苷和2′-脱氧-2′-碘-5-苄基尿苷。
实施例149-(2-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)腺嘌呤(14，R＝H，X＝Br，Y＝NH2，Z＝H)将化合物14(R＝2，5，5-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-酮-2-基，X＝Br，Y＝NH2，Z＝H，500mg，1mmol)溶解在氯化氢的甲醇溶液(通过将3滴乙酰氯加到10mL甲醇中制得的)中。在室温保持30分钟后，加入3mL饱和碳酸氢钠溶液，将该混合物真空浓缩至干。用乙醇研制残余物直至上清液在260nm不表现出显著的UV吸收。将乙醇提取物浓缩，从甲醇中结晶残余物，获得了所需的14(R＝H，X＝Br，Y＝NH2，Z＝H)，325g(87％)。
1H NMR(D6-DMSO)δ8.16，8.32(2s，H-2 and H-8)，6.10(d，1H，H-1’，J1’，2’＝3.9Hz)，5.91(dd，1H，H-2’，J1’，2’＝3.9，J2’，3’＝4.1Hz)，5.85(dd，1H，H-3’，J2’，3’＝4.1，J3’，4’＝5.1Hz)，4.38(dt，1H，H-4’，J3’，4’＝5.1，J4’，5’＝J4，5”＝5.0Hz)，3.79(dd，2H，H-5’，5”)，2.09(s，3H，Ac).
按照类似方法，但是使用相应的嘌呤核苷，制得了下列2′-O-乙酰基-3′-溴-3′-脱氧-D-木糖核苷(14)及其L-对应物9-(2-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)鸟嘌呤，9-(2-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-6-氯嘌呤，9-(2-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-2，6-二氯嘌呤，9-(2-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-2-氨基-6-氯嘌呤，9-(2-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基)-6-甲基硫嘌呤，和9-(2-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-β-D-呋喃木糖基]-6-甲氧基嘌呤。
实施例159-[2-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-5-O-(2，5，5-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-酮-2-基)-β-D-呋喃木糖基]腺嘌呤(14，R＝2，5，5-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-酮-2-基，X＝Br，Y＝NH2，Z＝H)将腺苷(13，Y＝NH2，Z＝H，10g，0.037mol)与α-乙酰氧基-异丁酰溴(24g，0.117mol)在乙腈(120mL)中的混合物于室温搅拌45分钟。真空除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氢钠溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。从甲醇中结晶出残余物，获得了6.5g(35％)14(X＝Br，Y＝NH2，Z＝H)，mp169-170℃。
1H NMR(D6-DMSO)δ8.17，8.26(2s，各1H，H-2和H-6)，6.16(d，1H，H-1’，J1’，2’＝3.5Hz)，5.94(dd，1H，H-2’，J1’，2’＝3.5Hz，J2’3’＝3.0Hz)，4.92(dd，1H，H-3’，J2’，3’＝3.0Hz，J3’，4’＝4.8Hz)，4.54(m，1H，H-4’)，3.94(m，2H，H-5’，5”)，2.10(s，3H，Ac)，1.73，1.58，1.47(3s，各3H，在5′上的CH3).如通过1H NMR所确定的那样，14结晶的母液含有2′-溴-2′-脱氧-D-阿拉伯糖基异构体15的混合物。
按照类似方法，但是使用相应的嘌呤核苷，制得了下列3′-溴-3′-脱氧衍生物(14)及其L-对应物9-[2-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-5-O-(2，5，5-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-酮-2-基)-β-D-呋喃木糖基]-鸟嘌呤，9-[2-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-5-O-(2，5，5-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-酮-2-基)-β-D-呋喃木糖基]-6-氯嘌呤，
9-[2-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-5-O-(2，5，5-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-酮-2-基)-β-D-呋喃木糖基]-2，6-二氯嘌呤，9-[2-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-5-O-(2，5，5-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-酮-2-基)-β-D-呋喃木糖基]-2-氨基-6-氯嘌呤，9-[2-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-5-O-(2，5，5-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-酮-2-基)-β-D-呋喃木糖基]-6-甲基硫嘌呤，9-[2-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-5-O-(2，5，5-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-酮-2-基)-β-D-呋喃木糖基]-6-甲氧基嘌呤，9-[3-O-乙酰基-2-溴-2-脱氧-5-O-(2，5，5-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-酮-2-基)-β-D-阿拉伯呋喃糖基]鸟嘌呤，9-[3-O-乙酰基-2-溴-2-脱氧-5-O-(2，5，5-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-酮-2-基)-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-6-氯嘌呤，9-[3-O-乙酰基-2-溴-2-脱氧-5-O-(2，5，5-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-酮-2-基)-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-2，6-二氯嘌呤，9-[3-O-乙酰基-2-溴-2-脱氧-5-O-(2，5，5-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-酮-2-基)-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-2-氨基-6-氯嘌呤，9-[3-O-乙酰基-2-溴-2-脱氧-5-O-(2，5，5-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-酮-2-基)-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-6-甲基硫嘌呤，和(i)9-[3-O-乙酰基-2-溴-2-脱氧-5-O-(2，5，5-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-酮-2-基)-β-D-阿拉伯呋喃糖基]-6-甲氧基嘌呤。
实施例162′，3′-脱水腺苷(18，Y＝NH2，Z＝H)在室温将9-[2-O-乙酰基-3-溴-3-脱氧-5-O-(2，5，5-三甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-酮-2-基)-β-D-呋喃木糖基]腺嘌呤14(5.0g，0.01mol)用1M甲醇钠的甲醇溶液(20mL)处理1小时。用冰醋酸将该混合物中和，并在冰箱中保持过夜。通过过滤收集沉积的结晶18，2.1g(84％)。该样本的1H NMR光谱与通过Mendez，E.等人.J.Virol.1998，72，4737的方法制得的样本相同。
按照类似方法，但是使用相应的嘌呤核苷，制得了下列2′，3′-脱水-D-核糖衍生物(18)及其L-对应物2′，3′-脱水鸟苷，9-(2，3-脱水-β-D-呋喃核糖基]-6-甲基巯基嘌呤和9-(2，3-脱水-β-D-呋喃核糖基]-2-氨基-6-甲氧基嘌呤。
实施例179-(3-脱氧-3-碘-β-D-呋喃木糖基)腺嘌呤(19，X＝I，Y＝NH2，Z＝H)将18(Y＝NH2，Z＝H，1g，4mmol)、碘化钠(1.5g，10mmol)、乙酸钠(100mg)和乙酸(5mL)在丁酮(30mL)中的混合物轻微回流3小时。将溶剂真空蒸发，用水研制残余物，获得了19(X＝I，Y＝NH2，Z＝H)，1.2g(80％)。
1H NMR(D6-DMSO)δ8.24，8.34(2s，1H each，H-2 and H-8)，5.90(d，1H，H-1’，J1’，2’＝4.7Hz)，4.96(dd，1H，H-2’，J1’，2’＝4.7，J2’，3’＝4.9Hz)，4.60(dd，1H，H-3’，J2’，3’＝4.9，J3’，4’＝4.7Hz)，4.80，(d，2H，H-5’，5”)，4.40(m，1H，H-4’).
按照类似方法，但是使用相应的2′，3′-脱水-D-核糖嘌呤核苷(14)，制得了下列3′-脱氧-3′-碘-D-木糖核苷及其L-对应物9-(3-脱氧-3-碘-β-D-呋喃木糖基)鸟嘌呤，9-(3-脱氧-3-碘-β-D-呋喃木糖基)-6-甲基巯基嘌呤，9-(3-脱氧-3-碘-β-D-呋喃木糖基)-6-甲氧基嘌呤，9-(3-脱氧-3-碘-β-D-呋喃木糖基)-2-氨基-6-甲基巯基嘌呤，和9-(3-脱氧-3-碘-β-D-呋喃木糖基)-2-氨基-6-甲氧基嘌呤。
实施例183′-脱氧腺苷(20，Y＝NH2，Z＝H)在5％Pd/BaSO4催化剂(100mg)和三乙胺(1mL)存在下，将19(Y＝NH2，Z＝H，380mg，1mmol)在甲醇(75mL)中的溶液以3atm的初始压力在氢气氛下振摇过夜。除去催化剂之后，将溶剂真空蒸发，将残余物从甲醇中结晶，获得了3′-脱氧腺苷20(Y＝NH2，Z＝H)，200mg(80％)。该样本的1H NMR光谱与蛹虫草菌素的相同。
按照类似方法，但是使用相应的3′-碘-D-木糖嘌呤核苷(19)，制得了下列3′-脱氧-核苷及其L-对应物9-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)鸟嘌呤，9-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-嘌呤，9-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-6-甲氧基嘌呤，9-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-2-氨基-嘌呤和9-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-2-氨基-6-甲氧基嘌呤。
实施例193-(β-D-呋喃核糖基)-8-氮杂黄嘌呤(24，X＝OH，Y＝N)向5-硝基尿苷(300mg)在DMF(60mL)内的溶液中加入叠氮化钠(100mg)，将该混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物溶解在最小必需量的热水中，用稀盐酸将pH调节至3-4。将沉淀从水中重结晶，164-166℃(分解)。元素分析C9H11N5O6H2O的计算值C，35.64；H，4.29；N，23.1。实测值C，35.96；H，4.01；N，23.43。
实施例201，2-O-亚异丙基-5-O-甲氧基羰基-3-O-苯氧基硫代羰基-α-D-呋喃木糖(26，R＝Ph)向1，2-O-亚异丙基-5-O-甲氧基羰基-α-D-呋喃木糖(25，25.0g，0.1mol)和4-二甲基氨基吡啶(25g，0.2mol)在无水吡啶(250mL)内的溶液中滴加氯硫代甲酸苯酯(50g，0.3mol)在乙腈(100mL)中的溶液，并将该反应混合物在50-60℃搅拌24小时。将该溶液真空浓缩，将残余物在二氯甲烷与水之间分配。将有机层依次用水、0.1N氢氧化钠、水、0.1N盐酸和水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，以定量产率获得了26(R＝Ph)，为浆状物(38.2g)。将该浆状物直接用于下一步骤。
实施例213-脱氧-1，2-O-亚异丙基-5-O-甲氧基羰基-α-D-赤呋喃戊糖(27)用3小时将三正丁基氢化锡(58g，0.2mol)在甲苯(300mL)中的溶液加到上述化合物26(R＝Ph)(19.2g，50mmol)和2，2′-偶氮二异丁腈(2.5g，15mmol)在甲苯(400mL)内的回流溶液中。将该混合物真空浓缩，将残余物溶解在乙腈(300mL)中，用石油醚(4×100mL)萃取该该溶液以除去三正丁基锡衍生物。将乙腈层浓缩。残余物的薄层色谱显示了一个主要点，1H NMR光谱表明存在3个甲基，没有任何芳族质子，但是掺杂有少量丁基锡衍生物。该产物不用进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例221，2-二-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-D-赤呋喃戊糖(28)在冷却下以将温度保持在15-25℃的速度向23(2.32g，0.01mol)在乙酸(60mL)与乙酸酐(6mL)的混合物内的搅拌溶液中滴加浓硫酸(3mL)。在室温静置过夜后，向该溶液中加入冰(250g)，然后用二氯甲烷(3×50mL)萃取该混合物。用饱和碳酸氢钠溶液(3×30mL)洗涤合并的萃取液，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，获得了28(2.8g，100％)，为正位异构体混合物。该化合物的纯度足以不用进一步纯化而用于下一步骤。
实施例231-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-氟尿嘧啶(29，X＝OH，Z＝F)将5-氟尿嘧啶(2.6g，0.02mol)、硫酸铵(约30mg)在六甲基乙硅氮烷(15mL)中的混合物回流直至获得澄清溶液。真空除去溶剂，将残余物溶解在1，2-二氯乙烷(20mL)中，加入在1，2-二氯乙烷(20mL)中的1，2-二-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-D-赤呋喃戊糖(28，5.5g，0.02mol)。向该溶液中加入四氯化锡(5.2g，0.02mol)，并将该混合物在室温搅拌过夜，然后在40-50℃加热3小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(40mL)，搅拌直至不再有二氧化碳释放出来。经由硅藻土垫过滤该混合物。分离出有机层，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL×2)和水(20mL×2)小心地洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩至干。将残余物从乙醇中结晶，获得了29(4.3g，62％)。
按照类似方法，但是使用相应的嘧啶碱，制得了下列2′，5′-保护的3′-脱氧-核苷及其L-对应物1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-氯尿嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-溴尿嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-碘尿嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-氰基尿嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙氧基羰基-尿嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-氨基羰基-尿嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙酰基尿嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-甲基尿嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙基尿嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-正丙基尿嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-异丙基尿嘧啶，1-2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙烯基尿嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-烯丙基尿嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙炔基尿嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-氯乙烯基)-尿嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-溴乙烯基)-尿嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-碘乙烯基)-尿嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-甲氧基羰基-乙烯基)尿嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-羟基羰基-乙烯基)尿嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-苯基尿嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-苄基尿嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-氟胞嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-氯胞嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-溴胞嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-碘胞嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-氰基胞嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙氧基羰基-胞嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-氨基羰基-胞嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙酰基胞嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-甲基胞嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙基胞嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-正丙基胞嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-异丙基胞嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙烯基胞嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-烯丙基胞嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙炔基胞嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-氯乙烯基)-胞嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-溴乙烯基)-胞嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-碘乙烯基)-胞嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-甲氧基-羰基乙烯基)胞嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-羟基羰基乙烯基)胞嘧啶，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-苯基胞嘧啶，和1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-苄基胞嘧啶。
按照类似方法，但是使用相应的嘧啶和嘌呤碱，制得了下列2′，5′-二-O-乙酰基3′-脱氧-核苷及其L-对应物1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-氯尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-溴尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-碘尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-氰基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙氧基羰基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-氨基羰基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙酰基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-甲基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-正丙基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-异丙基尿嘧啶，
1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙烯基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-烯丙基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙炔基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-氯乙烯基)尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-碘乙烯基)尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-甲氧基羰基乙烯基)尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-羟基羰基乙烯基)尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-苯基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-苄基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-氟胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-氯胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-溴胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-碘胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-氰基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙氧基羰基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-氨基羰基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙酰基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-甲基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-正丙基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-异丙基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙烯基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-烯丙基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙炔基胞嘧啶，
1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-氯乙烯基)胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-溴乙烯基)胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-碘乙烯基)胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-甲氧基羰基乙烯基)胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-羟基羰基乙烯基)胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-苯基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-苄基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-N6-苯甲酰基腺嘌呤，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-6-氯嘌呤，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-2，6-二氯嘌呤，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-2-乙酰氨基-6-氯嘌呤，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-2-乙酰氨基-6-甲氧基嘌呤，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-6-甲氧基嘌呤，和1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-6-甲基巯基嘌呤。
实施例241-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-6-氯嘌呤(30，X＝Cl，Y＝H)将6-氯嘌呤(3.1g，0.02mol)、硫酸铵(约30mg)在六甲基乙硅氮烷(25mL)中的混合物回流直至获得澄清溶液。真空除去溶剂，将残余物溶解在1，2-二氯乙烷(30mL)中，加入在1，2-二氯乙烷(20mL)中的1，2-二-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-D-赤呋喃戊糖(28，5.5g，0.02mol)。向该溶液中加入四氯化锡(5.2g，0.02mol)，并将该混合物在室温搅拌过夜，然后在40-50℃加热3小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，搅拌直至不再有二氧化碳释放出来。经由硅藻土垫过滤该混合物。分离出有机层，用饱和碳酸氢钠溶液(30mL×2)和水(30mL×2)小心地洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩至干。将残余物从乙醇中结晶，获得了30(4.3g，62％)。
按照类似方法，但是使用相应的嘌呤碱，制得了下列2′，5′-保护的3′-脱氧-核苷及其L-对应物1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-N6-苯甲酰基腺嘌呤，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-6-氯嘌呤，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-2，6-二氯嘌呤，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-2-乙酰氨基-6-氯嘌呤，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-2-乙酰氨基-6-甲氧基嘌呤，1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-6-甲氧基嘌呤，和1-(2-O-乙酰基-3-脱氧-5-O-甲氧基羰基-β-D-赤呋喃戊糖基)-6-甲基巯基-嘌呤。
实施例251，2-O-亚异丙基-5-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-α-D-呋喃木糖(31)将1，2-O-亚异丙基-α-D-呋喃木糖(38.0g，0.2mol)、叔丁基二苯基氯甲硅烷(70g，0.25mol)和咪唑(21.5g，0.4mol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物于室温搅拌1小时。真空除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯(1L)中，用水(300mL×2)和盐水(300mL)萃取，用硫酸钠干燥，真空浓缩至干，获得了粗产物31(86g，100％)，其不用进一步纯化直接用于下一步骤。
实施例26
1，2-O-亚异丙基-3-O-甲磺酰基-5-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-α-D-呋喃木糖(32，R＝Ms)将甲磺酰氯(17g，0.15mol)滴加到粗产物31(43g，0.1mol)在吡啶(100mL)内的溶液中，将该混合物在室温静置过夜。向该混合物中加入碎冰(1L)，用二氯甲烷(300mL×3)萃取该产物。将萃取液合并，用水(300mL×2)和盐水(300mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩至干。通过与甲苯反复共沸蒸馏除去微量吡啶。将残余物溶解在二氯甲烷(500mL)中，用0.1N盐酸(250mL×2)和水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩至干，获得了粗产物32(R＝Ms)，50.1g(9 9％)。该物质的1H NMR光谱表明其纯度足以直接用于下一步骤。
实施例27甲基3-O-甲磺酰基-5-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-D-呋喃木糖苷(33，R＝Ms)将粗产物32(50g，0.1mol)在1％氯化氢的无水甲醇溶液(1L)中的溶液在室温保持过夜，然后真空蒸发至获得了浆状物，将其在水(100mL)与二氯甲烷(150mL)之间分配。分离出有机层，用水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，获得了粗产物33，为浆状物，重量为48g(100％)。该产物不用进一步纯化而直接用于下一步骤。
实施例28甲基2，3-脱水-5-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-D-呋喃核糖苷(34)将粗产物33(48g，0.1mol)溶解在二氯甲烷(100mL)中，并用2M甲醇钠的甲醇溶液(60mL)处理，并回流2小时。通过过滤除去不溶性盐，将滤液真空浓缩至干。将残余物溶解在二氯甲烷(150mL)中，用水(100mL×2)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩至干，获得了粗产物30(38g，100％)，该产物可不用纯化直接用于下一步骤。
实施例29甲基3-脱氧-3-碘-5-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-D-呋喃核糖苷(35，X＝I)将34(38g，0.1mol)、碘化钠(60g，0.4mol)、乙酸钠(0.6g)和乙酸(70mL)在丙酮(500mL)中的混合物加热回流8小时。真空除去丙酮，将残余物在二氯甲烷(500mL)与水(250mL)之间分配。分离出有机层，用分别是250mL的水、0.1M硫代硫酸钠溶液和水洗涤，并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，将残余物从乙醇中结晶，获得了31g(60.5％)35(X＝I)。
实施例30甲基3-脱氧-5-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-D-赤呋喃戊糖苷(37，由35制得)用5％披钯炭(2g)将化合物35(X＝I，25.6g，0.05mol)在乙酸乙酯(250mL)中氢化。不再消耗氢气后，将该混合物过滤，将滤液用水(150mL×2)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩至干，获得了粗产物37(19g，定量产率)，其纯度足以直接用于下一步骤。
实施例31甲基3-脱氧-5-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-D-赤呋喃戊糖苷(36，由34制得)将氢化锂铝(8.4g，0.2mol)在无水乙醚(220mL)中的悬浮液于氮气氛下搅拌，并在冰浴中冷却。以使得温度保持25℃以下的速度向该悬浮液中滴加34(19g，0.05mol)在无水四氢呋喃(250mL)中的溶液。2小时后，再加入1g氢化锂铝，将该混合物在室温搅拌过夜。将该搅拌的混合物在冰浴中冷却，滴加异丙醇(100mL)，然后加入丙酮(50mL)。将该混合物真空浓缩，将残余物在乙醚(250mL)与水(150mL)之间分配。经由硅藻土垫过滤除去不溶物，用乙醚洗涤。分离出乙醚层，依次用0.2N盐酸(150mL×2)和水(150mL×2)洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩至干，获得了粗产物36(16.5g，87％)。
实施例32甲基3-脱氧-D-赤呋喃戊糖苷(38)向粗产物36(13g，0.03mol)在四氢呋喃(320mL)内的溶液中滴加1M三乙基氟化氢铵溶液(100mL)，将该混合物搅拌24小时。将该混合物真空浓缩，将残余物溶解在水(200mL)中。加入碳酸钙粉末(20g)，将该混合物在室温搅拌过夜，然后过滤。将滤液真空浓缩至浆状物，将其溶解在氯仿(200mL)中，过滤，真空蒸发，获得了粗产物38(4.5g，100％)。
实施例331，2，5-三-O-乙酰基-3-脱氧-D-赤呋喃戊糖(38)向粗产物甲基3-脱氧-D-赤呋喃戊糖苷37(4.5g，0.03mol)和乙酸(80mL)的剧烈搅拌着的混合物中加入乙酸酐(40mL)，然后加入硫酸(4mL)，将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物在二氯甲烷(150mL)与冰-水(400mL)之间分配。用二氯甲烷(100mL×2)萃取水层。将合并的有机层用等体积的饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，用水洗涤一次，用硫酸钠干燥，并真空浓缩至干。通过与甲苯共沸蒸馏数次来除去微量乙酸，获得了粗产物38(5.1g，66％)。1H NMR光谱表明产物的主要成分含有3个乙酰基，并且是β-正位异构体。
实施例341-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-氟尿嘧啶(3′-脱氧-5-氟尿苷，6b，X＝OH，R＝F)将39的乙酰基衍生物(X＝OH，Z＝F，3.3g，0.01mol)与三乙胺(3mL)在甲醇(100mL)中的混合物于室温搅拌过夜。将该混合物真空浓缩至干，将残余物从乙醇中结晶，获得了3′-脱氧-5-氟尿苷(2.0g，83％)，mp169-171℃。
1H NMR(D6-DMSO)δ11.7(bs，1H，N3-H，可交换的)，8.44(d，1H，H-6，J6，F＝7.1Hz)，5.7(d，1H，2’-OH，可交换的)，5.5(窄m，1H，H-1’)，5.3(t，1H，5’-OH，可交换的)，4.1-4.5(m，2H，H-2’和H-4’)，3.5-3.9(m，2H，H-5’，5”)，1.6-2.2(m，2H，H-3’，3”).
按照类似方法，但是使用相应的2′，5′-二-O-乙酰基嘧啶和嘌呤核苷，制得了下列3′-脱氧-核苷及其L-对应物1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-氯尿嘧啶，
1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-溴尿嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-碘尿嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-氰基尿嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙氧基羰基尿嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-氨基羰基尿嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙酰基尿嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-甲基尿嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙基尿嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-正丙基尿嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-异丙基尿嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙烯基尿嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-烯丙基尿嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙炔基尿嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-氯乙烯基)尿嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-碘乙烯基)尿嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-甲氧基羰基乙烯基)尿嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-羟基羰基乙烯基)尿嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-苯基尿嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-苄基尿嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)胞嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-氟胞嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-氯胞嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-溴胞嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-碘胞嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-氰基胞嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙氧基羰基胞嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-氨基羰基胞嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙酰基胞嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-甲基胞嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙基胞嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-正丙基胞嘧啶，
1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-异丙基胞嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙烯基胞嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-烯丙基胞嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙炔基胞嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-氯乙烯基)胞嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-溴乙烯基)胞嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-碘乙烯基)胞嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-甲氧基羰基乙烯基)胞嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-羟基羰基乙烯基)胞嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-苯基胞嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-苄基胞嘧啶，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-2-氯腺嘌呤，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-6-氯嘌呤，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-2，6-二氯嘌呤，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-2-乙酰氨基-6-氯嘌呤，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-2-乙酰氨基-6-甲氧基嘌呤，1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-6-甲氧基嘌呤，和1-(3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-6-甲基巯基嘌呤。
实施例351-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氟尿嘧啶将5-氟尿嘧啶(0.02mol)、硫酸铵(约30mg)在六甲基乙硅氮烷(15mL)中的混合物回流直至获得澄清溶液。真空除去溶剂，将残余物溶解在1，2-二氯乙烷(20mL)中，加入在1，2-二氯乙烷(20mL)中的1，2，5-三-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-D-呋喃木糖(5.5g，0.02mol)。向该溶液中加入四氯化锡(5.2g，0.02mol)，并将该混合物在室温搅拌过夜，然后在40-50℃加热3小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(40mL)，搅拌直至不再有二氧化碳释放出来。经由硅藻土垫过滤该混合物。分离出有机层，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL×2)和水(20mL×2)小心地洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩至干。将残余物从乙醇中结晶，获得了标题产物(62％)。该样本的1H NMR光谱与所指出的结构一致。
按照类似方法，但是使用相应的嘧啶和嘌呤碱，制得了下列2′，5′-二-O-乙酰基3′-取代的木糖核苷及其L-对应物1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氯尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-溴尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-碘尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氰基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙氧基羰基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氨基羰基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙酰基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-甲基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-正丙基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-异丙基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙烯基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-烯丙基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙炔基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-氯乙烯基)尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-碘乙烯基)尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-甲氧基羰基乙烯基)尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-羟基羰基乙烯基)尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-苯基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-苄基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氟胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氯胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-溴胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-碘胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氰基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙氧基羰基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氨基羰基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙酰基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-甲基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-正丙基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-异丙基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙烯基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-烯丙基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙炔基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-氯乙烯基)胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-溴乙烯基)胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-碘乙烯基)胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-甲氧基羰基乙烯基)胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-羟基羰基乙烯基)胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-苯基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-苄基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-N6-苯甲酰基腺嘌呤，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-6-氯嘌呤，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-2，6-二氯嘌呤，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-2-乙酰氨基-6-氯嘌呤，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-2-乙酰氨基-6-甲氧基嘌呤，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-6-甲氧基嘌呤，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-6-甲基巯基嘌呤，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氯尿嘧啶，
1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-溴尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-碘尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氰基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙氧基羰基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氨基羰基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙酰基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-甲基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-正丙基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-异丙基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙烯基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-烯丙基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙炔基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-氯乙烯基)尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-碘乙烯基)尿嘧啶，
1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-甲氧基羰基乙烯基)尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-羟基羰基乙烯基)尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-苯基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-苄基尿嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氟胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氯胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-溴胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-碘胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氰基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙氧基羰基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氨基羰基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙酰基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-甲基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-正丙基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-异丙基胞嘧啶，
1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙烯基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-烯丙基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙炔基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-氯乙烯基)胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-溴乙烯基)胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-碘乙烯基)胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-甲氧基羰基乙烯基)胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-羟基羰基乙烯基)胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-苯基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-苄基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-N6-苯甲酰基腺嘌呤，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-6-氯嘌呤，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-2，6-二氯嘌呤，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-2-乙酰氨基-6-氯嘌呤，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-木糖型呋喃戊糖基)-2-乙酰氨基-6-甲氧基嘌呤，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-木糖型呋喃戊糖基)-6-甲氧基嘌呤，和1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲苯磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-6-甲基巯基嘌呤。
实施例361-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)胸腺嘧啶将胸腺嘧啶(0.02mol)、硫酸铵(约30mg)在六甲基乙硅氮烷(15mL)中的混合物回流直至获得澄清溶液。真空除去溶剂，将残余物溶解在1，2-二氯乙烷(20mL)中，加入在1，2-二氯乙烷(20mL)中的1，2，3，5-三-O-乙酰基-D-呋喃木糖(5.5g，0.02mol)。向该溶液中加入四氯化锡(5.2g，0.02mol)，并将该混合物在室温搅拌过夜，然后在40-50℃加热3小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(40mL)，搅拌直至不再有二氧化碳释放出来。经由硅藻土垫过滤该混合物。分离出有机层，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL×2)和水(20mL×2)小心地洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩至干。将残余物从乙醇中结晶，获得了产物(4.3g，62％)。该样本的1H NMR光谱与所指出的结构一致。
按照类似方法，但是使用相应的嘧啶和嘌呤碱，制得了下列2′，5′-二-O-乙酰基3′-取代的木糖型核苷及其L-对应物1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氟尿嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氯尿嘧啶，1-(2 3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-溴尿嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-碘尿嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氰基尿嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙氧基羰基尿嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氨基羰基尿嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙酰基尿嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-甲基尿嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙基尿嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-正丙基尿嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-异丙基尿嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙烯基尿嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-烯丙基尿嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙炔基尿嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-氯乙烯基)尿嘧啶，
1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-碘乙烯基)尿嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-甲氧基羰基乙烯基)尿嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-羟基羰基乙烯基)尿嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-苯基尿嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-苄基尿嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氟胞嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氯胞嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-溴胞嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-碘胞嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氰基胞嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙氧基羰基胞嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氨基羰基胞嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙酰基胞嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-甲基胞嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙基胞嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-正丙基胞嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-异丙基胞嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙烯基胞嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-烯丙基胞嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙炔基胞嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-氯乙烯基)胞嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-溴乙烯基)胞嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-碘乙烯基)胞嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-甲氧基羰基乙烯基)胞嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-苯基胞嘧啶，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-N6-苯甲酰基腺嘌呤，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-6-氯嘌呤，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-2，6-二氯嘌呤，
1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-2-乙酰氨基-6-氯嘌呤，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-木糖型呋喃戊糖基)-2-乙酰氨基-6-甲氧基嘌呤，1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-木糖型呋喃戊糖基)-6-甲氧基嘌呤，和1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-6-甲基巯基嘌呤。
实施例371-(3-脱氧-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氟尿嘧啶将1-(2，5-二-O-乙酰基-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氟尿嘧啶(4.24g，0.01mol)在氨的甲醇溶液(100mL)中的混合物在0℃搅拌30分钟，真空浓缩至干，将残余物从乙醇中结晶，获得了1-(3-脱氧-3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氟尿嘧啶(2.82g，83％)。1HNMR(D6-DMSO)表明分子中没有任何乙酰基，但是有一个甲磺酰基。
按照类似方法，但是使用相应的2′，5′-二-O-乙酰基嘧啶和嘌呤核苷，制得了下列3′-O-甲磺酰基-核苷及其L-对应物1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氯尿嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-溴尿嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-碘尿嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氰基尿嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙氧基羰基尿嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氨基羰基尿嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙酰基尿嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-甲基尿嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙基尿嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-正丙基尿嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-异丙基尿嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙烯基尿嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-烯丙基尿嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙炔基尿嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-氯乙烯基)尿嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-碘乙烯基)尿嘧啶，
1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-甲氧基羰基乙烯基)尿嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-羟基羰基乙烯基)尿嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-苯基尿嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-苄基尿嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)胞嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氟胞嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氯胞嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-溴胞嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-碘胞嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氰基胞嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙氧基羰基胞嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氨基羰基胞嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙酰基胞嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-甲基胞嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙基胞嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-正丙基胞嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-异丙基胞嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙烯基胞嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-烯丙基胞嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-乙炔基胞嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-氯乙烯基)胞嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-溴乙烯基)胞嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-碘乙烯基)胞嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-甲氧基羰基乙烯基)胞嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-(2-羟基羰基乙烯基)胞嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-苯基胞嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-苄基胞嘧啶，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-2-氯腺嘌呤，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-6-氯嘌呤，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-2，6-二氯嘌呤，
1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-2-乙酰氨基-6-氯嘌呤，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-2-乙酰氨基-6-甲氧基嘌呤，1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-6-甲氧基嘌呤，和1-(3-O-甲磺酰基-β-D-呋喃木糖基)-6-甲基巯基嘌呤。
实施例381-(β-D-呋喃木糖基)-5-氟尿嘧啶将1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃木糖基)-5-氟尿嘧啶(3.88g，0.01mol)与三乙胺(3mL)在甲醇(100mL)中的混合物于室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩至干，从乙醇中结晶残余物，获得了1-(β-D-呋喃木糖基)-5-氟尿嘧啶(2.0g，76％)。该样本的UV和1H NMR(Me2SO-d6)光谱与产物结构一致。
按照类似方法，但是使用相应的2′，5′-二-O-乙酰基嘧啶和嘌呤碱，制得了下列木糖型-核苷及其L-对应物1-(β-D-呋喃木糖基)-5-氯尿嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-溴尿嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-碘尿嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-氰基尿嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-乙氧基羰基尿嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-氨基羰基尿嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-乙酰基尿嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-甲基尿嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-乙基尿嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-正丙基尿嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-异丙基尿嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-乙烯基尿嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-烯丙基尿嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-乙炔基尿嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-(2-氯乙烯基)尿嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-(2-碘乙烯基)尿嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-(2-甲氧基羰基乙烯基)尿嘧啶，
1-(β-D-呋喃木糖基)-5-(2-羟基羰基乙烯基)尿嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-苯基尿嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-苄基尿嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)胞嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-氟胞嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-氯胞嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-溴胞嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-碘胞嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-氰基胞嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-乙氧基羰基胞嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-氨基羰基胞嘧啶，1-β-D-呋喃木糖基)-5-乙酰基胞嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-甲基胞嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-乙基胞嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-正丙基胞嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-异丙基胞嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-乙烯基胞嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-烯丙基胞嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-乙炔基胞嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-(2-氯乙烯基)胞嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-(2-溴乙烯基)胞嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-(2-碘乙烯基)胞嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-(2-甲氧基羰基乙烯基)胞嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-(2-羟基羰基乙烯基)胞嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-苯基胞嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-5-苄基胞嘧啶，1-(β-D-呋喃木糖基)-2-氯腺嘌呤，1-(β-D-呋喃木糖基)-6-氯嘌呤，1-(β-D-呋喃木糖基)-2，6-二氯嘌呤，1-(β-D-呋喃木糖基)-2-乙酰氨基-6-氯嘌呤，1-(β-D-呋喃木糖基)-2-乙酰氨基-6-甲氧基嘌呤，1-(β-D-呋喃木糖基)-6-甲氧基嘌呤，和
1-(β-D-呋喃木糖基)-6-甲基巯基嘌呤。
实施例392′，3′-O-亚异丙基-5′-O-三苯基甲基-N4-羟基胞苷在0℃，向2′，3′-O-亚异丙基-5-O-三苯基甲基尿苷(1g)在50mL无水乙腈和三乙胺(0.76g)内的搅拌着的溶液中加入2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(1.15g)和DMAP(232mg)，将该反应混合物在室温搅拌1天。然后加入羟基胺盐酸盐(263mg)，并将该混合物在室温再搅拌1天。通过加入水来中止该反应，用氯仿(200mL)萃取产物。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(5％MeOH在CHCl3中的混合物)，获得了2′，3′-O-亚异丙基-5′-O-三苯甲基-N4-羟基-胞苷(723mg，70％)，为白色固体。Mp99-101℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.34(s，3H)，1.56(s，3H)，3.40-3.73(m，2H)，4.26(br s，1H)，4.79-4.81(m，2H)，5.34(d，J＝8.12Hz，1H)，5.88(br s，1H)，6.88m(d，J＝8.12Hz，1H)，7.22-7.41(m，15H).
按照类似方法，但是使用相应的5-取代的尿嘧啶核苷，合成了下列N4-羟基-2′，3′-O-亚异丙基-5′-O-三苯基甲基胞苷衍生物2′，3′-O-亚异丙基-5′-O-三苯基甲基-5-氟-N4-羟基胞苷，2′，3′-O-亚异丙基-5′-O-三苯基甲基-5-氯-N4-羟基胞苷，2′，3′-O-亚异丙基-5′-O-三苯基甲基-5-溴-N4-羟基胞苷，2′，3′-O-亚异丙基-5′-O-三苯基甲基-5-碘-N4-羟基胞苷，2′，3′-O-亚异丙基-5′-O-三苯基甲基-5-甲基-N4-羟基胞苷，2′，3′-O-亚异丙基-5′-O-三苯基甲基-5-乙基-N4-羟基胞苷，2′，3′-O-亚异丙基-5′-O-三苯基甲基-5-正丙基-N4-羟基胞苷，2′，3′-O-亚异丙基-5′-O-三苯基甲基-5-异丙基-N4-羟基胞苷，2′，3′-O-亚异丙基-5′-O-三苯基甲基-5-乙烯基-N4-羟基胞苷，2′，3′-O-亚异丙基-5′-O-三苯基甲基-5-乙炔基-N4-羟基胞苷，2′，3′-O-亚异丙基-5′-O-三苯基甲基-5-(2-氯乙烯基)-N4-羟基胞苷，2′，3′-O-亚异丙基-5′-O-三苯基甲基-5-(2-溴乙烯基)-N4-羟基胞苷，2′，3′-O-亚异丙基-5′-O-三苯基甲基-5-(2-碘乙烯基)-N4-羟基胞苷，
2′，3′-O-亚异丙基-5′-O-三苯基甲基-5-(2-甲氧基羰基乙烯基)-N4-羟基胞苷，2′，3′-O-亚异丙基-5′-O-三苯基甲基-5-(2-羟基羰基乙烯基)-N4-羟基胞苷，2′，3′-O-亚异丙基-5′-O-三苯基甲基-5-苯基-N4-羟基胞苷，和2′，3′-O-亚异丙基-5′-O-三苯基甲基-5-苄基-N4-羟基胞苷。
按照类似方法，但是使用相应的5-取代的2′，5′-二-O-乙酰基-3′-脱氧尿苷，合成了下列N4-羟基-2′，5′-二-O-乙酰基-3′-脱氧胞苷衍生物1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-N4-羟基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-氟-N4-羟基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-氯-N4-羟基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-溴-N4-羟基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-碘-N4-羟基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-氰基-N4-羟基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙氧基羰基-N4-羟基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-氨基羰基-N4-羟基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙酰基-N4-羟基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-甲基-N4-羟基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙基-N4-羟基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-正丙基-N4-羟基胞嘧啶，
1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-异丙基-N4-羟基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙烯基-N4-羟基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-烯丙基-N4-羟基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-乙炔基-N4-羟基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-氯乙烯基)-N4-羟基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-溴乙烯基)-N4-羟基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-碘乙烯基)-N4-羟基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-甲氧基羰基乙烯基)-N4-羟基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-(2-羟基羰基乙烯基)-N4-羟基胞嘧啶，1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-苯基-N4-羟基胞嘧啶，和1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-5-苄基-N4-羟基胞嘧啶，按照类似方法，但是使用相应的5-取代的3′，5′-二-O-乙酰基-2′-脱氧尿苷，合成了下列N4-羟基-3′，5′-二-O-乙酰基-N4-羟基-2′-脱氧胞苷衍生物3′，5′-二-O-乙酰基-2′-脱氧-N4-羟基胞苷，3′，5′-二-O-乙酰基-2′-脱氧-5-氟-N4-羟基胞苷，3′，5′-二-O-乙酰基-2′-脱氧-5-氯-N4-羟基胞苷，3′，5′-二-O-乙酰基-2′-脱氧-5-溴-N4-羟基胞苷，3′，5′-二-O-乙酰基-2′-脱氧-5-碘-N4-羟基胞嘧啶，3′，5′-二-O-乙酰基-2′-脱氧-5-氰基-N4-羟基胞苷，3′，5′-二-O-乙酰基-2′-脱氧-5-乙氧基羰基-N4-羟基胞苷，
3′，5′-二-O-乙酰基-2′-脱氧-5-氨基羰基-N4-羟基胞苷，3′，5′-二-O-乙酰基-2′-脱氧-5-乙酰基-N4-羟基胞苷，3′，5′-二-O-乙酰基-2′-脱氧-5-甲基-N4-羟基胞苷，3′，5′-二-O-乙酰基-2′-脱氧-5-乙基-N4-羟基胞嘧啶，3′，5′-二-O-乙酰基-2′-脱氧-5-正丙基-N4-羟基胞苷，3′，5′-二-O-乙酰基-2′-脱氧-5-异丙基-N4-羟基胞苷，3′，5′-二-O-乙酰基-2′-脱氧-5-乙烯基-N4-羟基胞苷，3′，5′-二-O-乙酰基-2′-脱氧-5-烯丙基-N4-羟基胞苷，3′，5′-二-O-乙酰基-2′-脱氧-5-乙炔基-N4-羟基胞苷，3′，5′-二-O-乙酰基-2′-脱氧-5-(2-氯乙烯基)-N4-羟基胞苷，3′，5′-二-O-乙酰基-2′-脱氧-5-(2-溴乙烯基)-N4-羟基胞苷，3′，5′-二-O-乙酰基-2′-脱氧-5-(2-碘乙烯基)-N4-羟基胞苷，3′，5′-二-O-乙酰基-2′-脱氧-5-(2-甲氧基羰基乙烯基)-N4-羟基胞苷，3′，5′-二-O-乙酰基-2′-脱氧-5-(2-羟基羰基乙烯基)-N4-羟基胞嘧啶，3′，5′-二-O-乙酰基-2′-脱氧-5-苯基-N4-羟基胞苷，和3′，5′-二-O-乙酰基-2′-脱氧-5-苄基-N4-羟基胞苷。
实施例40N4-羟基胞苷将2′，3′-O-亚异丙基-5′-O-三苯甲基-N4-羟基胞苷(500mg，0.92mmol)溶解在50mL三氟乙酸与水(2∶1，v/v)的混合物中，将该溶液在50℃搅拌3小时。冷却至室温后，通过蒸发除去溶剂，与乙醇(3×20mL)共蒸发。通过硅胶色谱柱纯化残余物(20％MeOH在CHCl3中的混合物)，获得了N4-羟基胞苷(215mg)，为白色固体，将其从热的乙醇中重结晶；mp.173-176℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.66-3.71(m，2H)，3.93(br s，1H)，4.08-4.15(m，2H)，5.17-5.23(m，2H，D2O可交换的)，5.43(d，J＝6.00Hz，1H，D2O可交换的)，5.73(d，J＝8.16Hz，1H)，5.90(d，J＝8.12Hz，1H)，7.28(d，J＝8.40Hz，1H)，9.65(s，1H，D2O可交换的)，10.15(s，1H，D2O可交换的).
元素分析C9H13N3O6的计算值C，41.70；H，5.05；N，16.21.实测值C，41.85；H，5.14；N，16.34。
按照类似方法，但是使用相应的5-取代的2′，3′-O-亚异丙基-5-O-三苯基甲基-N4-羟基胞苷核苷，合成了下列N4-羟基-5-取代的胞苷5-氟-N4-羟基胞苷，5-氯-N4-羟基胞苷，5-溴-N4-羟基胞苷，5-碘-N4-羟基胞苷，5-甲基-N4-羟基胞苷，5-乙基-N4-羟基胞苷，5-正丙基-N4-羟基胞苷，5-异丙基-N4-羟基胞苷，5-乙烯基-N4-羟基胞苷，5-乙炔基-N4-羟基胞苷，5-(2-氯乙烯基)-N4-羟基胞苷，5-(2-溴乙烯基)-N4-羟基胞苷，5-(2-碘乙烯基)-N4-羟基胞苷，5-(2-甲氧基羰基乙烯基)-N4-羟基胞苷，5-(2-羟基羰基乙烯基)-N4-羟基胞苷，5-苯基-N4-羟基胞苷，和5-苄基-N4-羟基胞苷。
按照类似方法，但是使用氨的甲醇溶液代替三氟乙酸，并使用相应的5-取代的1-(2，5-二-O-乙酰基-3-脱氧-β-D-赤呋喃戊糖基)-N4-羟基胞嘧啶核苷，合成了下列N4-羟基-5-取代的3′-脱氧胞苷5-氟-3′-脱氧-N4-羟基胞苷，5-氯-3′-脱氧-N4-羟基胞苷，5-溴-3′-脱氧-N4-羟基胞苷，5-碘-3′-脱氧-N4-羟基胞苷，5-甲基-3′-脱氧-N4-羟基胞苷，5-乙基-3′-脱氧-N4-羟基胞苷，5-正丙基-3′-脱氧-N4-羟基胞苷，5-异丙基-3′-脱氧-N4-羟基胞苷，
5-乙烯基-3′-脱氧-N4-羟基胞苷，5-乙炔基-3′-脱氧-N4-羟基胞苷，5-(2-氯乙烯基)-3′-脱氧-N4-羟基胞苷，5-(2-溴乙烯基)-3′-脱氧-N4-羟基胞苷，5-(2-碘乙烯基)-3′-脱氧-N4-羟基胞苷，5-(2-甲氧基羰基乙烯基)-3′-脱氧-N4-羟基胞苷，5-(2-羟基羰基乙烯基)-3′-脱氧-N4-羟基胞苷，5-苯基-3′-脱氧-N4-羟基胞苷，和5-苄基-3′-脱氧-N4羟基胞苷。
按照类似方法，但是使用氨的甲醇溶液代替三氟乙酸，并使用相应的5-取代的3′，5′-二-O-乙酰基-2′-脱氧-N4-羟基胞嘧啶核苷，合成了下列N4-羟基-5-取代的2′-脱氧胞苷5-氟-2′-脱氧-N4-羟基胞苷，5-氯-2′-脱氧-N4-羟基胞苷，5-溴-2′-脱氧-N4-羟基胞苷，5-碘-2′-脱氧-N4-羟基胞苷，5-甲基-2′-脱氧-N4-羟基胞苷，5-乙基-2′-脱氧-N4-羟基胞苷，5-正丙基-2′-脱氧-N4-羟基胞苷，5-异丙基-2′-脱氧-N4-羟基胞苷，5-乙烯基-2′-脱氧-N4-羟基胞苷，5-乙炔基-2′-脱氧-N4-羟基胞苷，5-(2-氯乙烯基)-2′-脱氧-N4-羟基胞苷，5-(2-溴乙烯基)-2′-脱氧-N4-羟基胞苷，5-(2-碘乙烯基)-2′-脱氧-N4-羟基胞苷，5-(2-甲氧基羰基乙烯基)-2′-脱氧-N4-羟基胞苷，5-(2-羟基羰基乙烯基)-2′-脱氧-N4-羟基胞苷，5-苯基-2′-脱氧-N4-羟基胞苷，和5-苄基-2′-脱氧-N4-羟基胞苷。
实施例412，3′-脱水-1-(2-脱氧-2-氟-5-O-三苯甲基-β-D-呋喃来苏糖基)胸腺嘧啶(194，R＝Tr)将1-(2-脱氧-2-氟-3-O-甲磺酰基-5-O-三苯基甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶(193，R＝Tr，6.0g)和DBU(3.0mL)在二氯甲烷(50mL)中的溶液加热回流16小时。将该混合物真空浓缩后，在硅胶柱上对残余物进行色谱纯化，用氯仿洗脱，从甲醇中重结晶后，获得了4.4g 2，3′-脱水-1-(2′-脱氧-2′-氟-5-O-三苯甲基-β-D-呋喃来苏糖基)胸腺嘧啶(194，R＝Tr)，mp252-255℃。
1H NMR(DMSO-d6)；δ1.80(s，3H，Me)，4.61(1H，m)，5.40(dm，1H)，5.89(1H，ddd)，5.96(1H，dd，H-1’)，7.30(15H，Tr)，7.66(s，1H，H-6).
实施例421-(2，3-二脱氧-2′-氟-5′-O-三苯甲基-β-D-甘油(glycero)-戊(pento)-2-烯呋喃糖基(enofuranosyl))-胸腺嘧啶(195，R＝Tr)将194(646mg)和t-BuOK(270mg)在DMSO(10mL)中的悬浮液于室温搅拌2小时，然后过滤。将滤液真空浓缩，在硅胶柱上对残余物进行色谱纯化(CHCl3/MeOH，49∶1 v/v)，获得了600mg 195，mp.176-180℃(从EtOH中结晶)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.27(s，3H，Me)，3.21(m，2H，H-5，5”)，4.98(m，1H，H-4’)，6.17(t，1H，H-1’，J1’，2’＝J1’，F＝1.5Hz)，6.81(m，1H，H-3’)，7.32(m，16H，H-6，Tr)，11.52(s，1H，NH可交换的)，实施例431-(2，3-二脱氧-2-氟-β-D-甘油-2-烯呋喃糖基)胸腺嘧啶(196)将195(600mg)在80％乙酸水溶液(10mL)中的溶液加热回流20分钟，然后真空浓缩至干。在硅胶柱上对残余物进行色谱纯化(CHCl3/MeOH，9∶1v/v)，获得了100mg 196，mp154-159℃(从EtOH-H2O中结晶)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.76(s，3H，Me)，3.61(m，2H，H-5’，5”)，4.79(m，1H，H-4’)，5.15(t，1H，5’-OH，可交换的)，5.99(m，1H，H-1’)，6.76(m，1H，H-3’)，7.88(s，1H，H-6)，11.43(s，1H，NH，可交换的).
实施例44(1S，2S，3R，4R)-4-(叔丁氧基甲基)-2，3-(亚异丙二氧基)环戊-1-醇(219)在0℃，向4-(叔丁氧基甲基)环戊烷-2，3-二醇(218，5g)和CeCl3·7H2O(7.69g)在甲醇(80mL)内的溶液中加入NaBH4(1.01g)，并将该混合物在0℃搅拌1小时。通过加入冷水来中止该反应，用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤(2×200mL)，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。在硅胶柱上对残余物进行色谱纯化(30％乙酸乙酯在正己烷中的混合物)，获得了219(4.8g，95％)，为浆状物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.13(s，9H，t-Bu)，1.34(s，3H，Me)，1.48(s，3H，Me)，1.83(m，2H，5a，b-H)，2.19(m，1H，4-H)，2.44(d，OH，可交换的)，3.20(dd，J＝4.5，8.8Hz，1H，6a-H)，3.31(dd，J＝4.5，8.8Hz，1H，6b-H)，4.23(m，1H，1-H)，4.44(m，2H，2-H，3-H).
元素分析C13H24O4的计算值C，63.91；H，9.90。实测值C，64.09；H，9.87。
实施例45(1S，2S，3R，4R)-4-(叔丁氧基甲基)-2，3-(亚异丙二氧基)-1-甲磺酰氧基环戊烷(220)在0℃，向219(6.50g)和三乙胺(7.3g)在二氯甲烷(170mL)内的溶液中滴加甲磺酰氯(4.73g)。45分钟后，加入水(270mL)。用二氯甲烷(3×200mL)萃取水层。合并有机相，用盐水(2×200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，获得了粗产物220，其纯度足以直接用于下一步骤。
实施例46(1R，2S，3R，4R)-1-叠氮基-4-(叔丁氧基甲基)-2，3-(亚异丙二氧基)环戊烷(221)将上面获得的220与叠氮化钠(17.3g)在DMF(300mL)中的混合物在140℃搅拌下加热过夜。将该混合物过滤，将滤液真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯(150mL)与水(50mL)之间分配。用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩，在硅胶柱上对残余物进行色谱纯化(1-4％梯度的乙酸乙酯在正己烷中的混合物)，获得了221(5.9g)，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(s，9H，t-Bu)，1.30(s，3H，Me)，1.46(s，3H，Me)，1.71(m，1H，5a-H)，2.29(m，2H，4-H，5b-H)，3.29(dd，J＝6.7，8.8Hz，1H，6a-H)，3.37(dd，J＝7.0，8.8Hz，1H，6b-H)，3.96(m，1H，1-H)，4.40(dd，J＝2.3，6.1Hz，1H，3-H)，4.48(dd，J＝2.0，6.1Hz，1H，2-H).
元素分析C13H23N3O3·0.13EtOAc的计算值C，57.95；H，8.65，N，14.99.实测值C，58.25；H，8.71；N，14.76。
实施例47(1R，2S，3R，4R)-4-(叔丁氧基甲基)-2，3-(亚异丙二氧基)-1-环戊基胺(222)将221(4.0g)与10％Pd/C(1.0g)在无水乙醇(140mL)中的悬浮液于20psi的H2下振摇5小时。将该混合物过滤，将滤液真空浓缩，获得了粗产物222(3.6g，定量产率)，其不用进一步纯化直接用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3)δ1.18(s，9H，t-Bu)，1.28(s，3H，Me)，1.36(m，1H，5a-H)，1.45(s，3H，Me)，1.89(br s，2H，NH2)，2.24-2.36(m，2H，4-H，5b-H)，3.34-3.43(m，3H，1-H，6a，b-H)，4.21(dd，J＝2.6，6.2Hz，1H，3-H)，4.48(dd，J＝2.8，6.2Hz，1H，2-H).
元素分析C13H26NO3·0.16H2O的计算值C，63.41；H，10.37，N，5.69.实测值C，63.09；H，10.16；N，5.59。
实施例48
N-{[1R，2S，3R，4R)-4-(叔丁氧基甲基)-2，3-(亚异丙二氧基)环戊基]氨基羰基]-3-甲氧基-2-丙烯酰胺(223)将氰酸银(7.60g，用五氧化二磷在黑暗中于100℃真空干燥3小时)、β-甲氧基丙烯酰氯(2.64g)在无水苯(30mL)中的混合物加热回流30分钟，然后冷却至室温。沉淀沉降后，在-15至-20℃、氮气氛下，用15分钟将含有β-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯的22.5mL上清液加到222(3.0g)在无水DMF(50mL)内的溶液中。在氮气氛下，将该混合物在-15℃搅拌2小时，然后在室温搅拌10小时以上。真空浓缩并与甲苯(2×20mL)共蒸发，产物223固化(4.0g)。
1HNMR(CDCl3)δ1.17(s，9H，t-Bu)，1.28(s，3H，Me)，1.47(s，3H，Me)，1.58(m，1H，5’a-H)，2.28(m，1H，4-H)，2.36-2.43(m，1H，5’b-H)，3.33-3.42(m，2H，6’a，b-H)，3.73(s，3H，OMe)，4.20(m，1H，3’-H)，4.45(m，2H，1’-H，2’-H)，5.35(d，J＝12.3Hz，1H，5-H)，7.67(d，J＝12.3Hz，1H，6-H)，8.72(br s，1H，NH)，9.35(br s，1H，NH).
元素分析C18H30N2O6的计算值C，58.36；H，8.16，N，7.56.实测值C，58.28；H，8.16；N，7.60。
实施例49(1′R，2′S，3′R，4′R)-1-[4-(叔丁氧基甲基)-2，3-亚异丙二氧基)环戊-1-基]尿嘧啶(5′-叔丁基-2′，3′-O-亚异丙基-carba-尿苷，224)将223(4.2g)在乙醇(25mL)和氢氧化铵(30％，11mL)中的溶液在不锈钢弹中于100℃加热1 2小时。除去溶剂后，在硅胶柱上对残余物进行色谱纯化(乙酸乙酯-正己烷，1∶1v/v)，获得了224(3.21g)，为白色泡沫状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.19(s，9H，t-Bu)，1.30(s，3H，Me)，1.54(s，3H，Me)，1.97(m，1H，5’a-H)，2.32-2.41(m，2H，4’-H，5’b-H)，3.43-3.50(m，2H，6’a，b-H)，4.48(dd，J＝4.1，6.5Hz，1H，3’-H)，4.65-4.75(m，2H，1’-H，2’-H)，5.72(d，J＝8.0Hz，1H，5-H)，7.35(d， J＝8.0Hz，1H，6-H)，8.63(br s，1H，NH).
元素分析C17H26N2O5的计算值C，60.34；H，7.74，N，8.28.实测值C，60.06；H，7.70；N，8.14。
实施例50(1′R，2′S，3′R，4′R)-1-[4-(叔丁氧基甲基)-2，3-亚异丙二氧基)环戊-1-基]-5-氟尿嘧啶(5′-O-叔丁基-2′，3′-O-亚异丙基-carba-5-氟尿苷，225)在室温向224(2.50g)在乙酸(600mL)内的溶液中小心地鼓入含有5％氟的氟-氮混合物30分钟。将该混合物搅拌直至在TLC板上不能检测到任何UV吸收。真空除去溶剂，将残余物与乙酸(20mL)共蒸发至干燥。在50℃用三乙胺将残余物处理1.5小时，然后真空浓缩至干。通过硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯-正己烷，1∶1v/v)，获得了225(1.31g)，为白色泡沫状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.22(s，9H，t-Bu)，1.31(s，3H，Me)，1.55(s，3H，Me)，1.85(m，1H，5’a-H)，2.38-2.51(m，2H，4’-H，5’b-H)，3.44-3.52(m，2H，6’a，b-H)，4.47(dd，J＝3.4，6.2Hz，1H，3’-H)，4.58(t，J＝6.0Hz，1H，1’-H)，4.87(dd，J＝8.9，14.5Hz，1H，2’-H)，7.61(d，J＝6.1Hz，1H，6-H)，8.77(br s，1H，NH).
元素分析C17H25FN2O5·0.25H2O的计算值C，56.58；H，7.12，N，7.76.实测值C，56.20；H，7.02；N，7.50。
实施例51(1′R，2′S，3′R，4′R)-1-[4-(叔丁氧基甲基)-2，3-亚异丙二氧基)环戊-1-基]-5-氟胞嘧啶(226).(5′-O-叔丁基-2′，3′-O-亚异丙基-carba-5-氟胞苷)将225(350mg)、三乙胺(190mg)、2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(590mg)和DMAP(230mg)在乙腈(50mL)中的混合物在室温搅拌1天。加入氢氧化铵溶液(30％，15mL)，将该混合物再搅拌5小时。通过加入氯仿(250mL)和水(10mL)来中止该反应。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物(5％MeOH在CHCl3中的混合物，v/v)，获得了226(205mg)，mp128-130℃。UV(MeOH)λmax286.5 nm.1H NMR(CDCl3)δ1.19(s，9H，t-Bu)，1.29(s，3H，Me)，1.53(s，3H，Me)，2.02(dt，J＝10.2，12.8Hz，1H，5’a-H)，2.32(m，1H，4’-H)，2.42(dt，J＝8.0，12.7Hz，1H，5’b-H)，3.42(dd，J＝6.1，8.7Hz，1H，6’a-H)，3.52(dd，J＝4.1，8.8Hz，1H，6’b-H)，4.49(dd，J＝5.1，6.3Hz，1H，3’-H)，4.60(m，1H，1’-H)，4.79(dd，J＝5.0，6.4Hz，1H，2’-H)，7.49(d，J＝6.1Hz，1H，6-H).HR-FAB MS Obsd；m/z 356.1981.Calcdfor C17H26FN3O4m/z 356.1986(M+1)+.
实施例52(1′R，2′S，3′R，4′R)-1-[2，3-二羟基-4-(羟基甲基)环戊-1-基]-5-氟胞嘧啶(carba-5-氟胞苷，227)将226(180mg)在三氟乙酸与水的混合物2∶1(v/v)(40mL)中的溶液在50℃搅拌3小时。真空除去溶剂，将残余物与乙醇(2×30mL)共蒸发，在硅胶柱上纯化(MeOH-CHCl3，1∶5v/v)，获得了227(47.5mg)，为泡沫状物。
UV(H2O)λmax284nm(ε5,876，pH7)，293.5nm(ε7,440，pH2)，2845nm(ε5,883，pH11).1H NMR(DMSO-d6)δ1.19(m，1H，5’a-H)，1.92(m，1H，4’a-H)，2.00(ddd，J＝8.3，8.7，12.5Hz，1H，5’b-H)，3.42(m，2H，6’ab-H)，3.70(dd，J＝2.9，5.3Hz，1H，3’b-H)，3.98(dd，J＝5.2，9.0Hz，1H，2’-H)，4.10(d，J＝4.5，1H，OH，可交换的)，4.51(br s，1H，OH，可交换的)，4.60(dd，J＝9.0，18.2 Hz，1H，1’-H)，4.73(d，J＝6.1Hz，1H，OH，可交换的)，7.33(bs，1H，可交换的)，7.55(bs，1H，可交换的)，7.98(d，J＝7.3Hz，1H，6-H).HR-FAB MSObsd；m/z 260.1054.Calcd for C17H26FN3O4m/z 260.1047(M+1)+.
按照类似方法，但是使用相应的5-取代的衍生物，制得了下列5-取代的carba-核苷5-氯-carba-尿苷，5-溴-carba-尿苷，5-碘-carba-尿苷，5-氰基-carba-尿苷，cara-尿苷-5-甲酸，5-乙氧基羰基-carba-尿苷，
carba-尿苷-5-甲酰胺，5-羟基甲基-carba-尿苷，5-硝基-carba-尿苷，5-氨基-carba-尿苷，5-氯-carba-胞苷，5-溴-carba-胞苷，5-碘-carba-胞苷，5-氰基-carba-胞苷，cara-胞苷-5-甲酸，5-乙氧基羰基-carba-胞苷，carba-胞苷-5-甲酰胺，5-羟基甲基-carba-胞苷，5-硝基-carba-胞苷，和5-氨基-carba-胞苷。
XI.生物学方法本发明还提供了使用实时逆转录聚合酶链反应(“Q-RT-PCR”)来定量测定宿主中病毒负载量的一种有效方法。该方法包括使用可杂交到靶病毒DNA或RNA上的猝灭荧光探针分子。经过核酸外切降解，可监测可检测的荧光信号。因此，使用该技术，通过监测荧光信号的存在可实时探测RT-PCR扩增的DNA或RNA。
在一个具体的本发明实施方案中，提供了RT-PCR在定量测定黄病毒科病毒的病毒负载量中的应用。
在一个更具体的本发明实施方案中，提供了RT-PCR在定量测定MDBK细胞系或宿主样本中BVDV的病毒负载量中的应用。
在另一个本发明实施方案中，提供了设计成经过核酸外切降解发出荧光并与BVDV NADL NS5B区域互补的探针分子。
在一个更具体的本发明实施方案中，提供了探针分子，所述探针分子具有序列5′6-fam-AAATCCTCCTAACAAGCGGGTTCCAGG-tamara-3′(Sequence ID No 1)，和引物，所述引物具有正义序列5′-AGCCTTCAGTTTCTTGCTGATGT-3′(Sequence ID No 2)和反义序列5′-TGTTGCGAAAGCACCAACAG-3′(Sequence ID No 3)。
在一个具体的本发明实施方案中，提供了RT-PCR在实时定量测定宿主衍生样本或细胞系中的HCV的病毒负载量中的应用。
在一个具体的本发明实施方案中，提供了RT-PCR的应用，设计成经过核酸外切降解发出荧光并与HCV基因组互补的探针分子。
在一个更具体的本发明实施方案中，提供了RT-PCR的应用，设计成经过核酸外切降解发出荧光并与HCV 5′-未翻译区域互补的探针分子。
在一个更具体的本发明实施方案中，提供了探针分子，所述探针分子具有序列5′6-fam-CCTCCAGGACCCCCCCTCCC-tamara-3′(SequenceID No 4)，和引物，所述引物具有正义序列5′-AGCCATGGCGTTAGTA(T/C)GAGTGT-3′(Sequence ID No 5)和反义序列5′-TTCCGCAGACCACTATGG-3′(Sequence ID No 6)。
A.RNA分离和定量RT-PCR分析本发明提供了称为实时聚合酶链反应(“RT-PCR”)的定量测定宿主中病毒负载量的有效方法。该方法包括使用可杂交到病毒DNA或RNA上的猝灭荧光探针分子。因此，经过核酸外切降解，可监测可检测的荧光信号。因此，通过监测荧光信号的存在可实时探测RT-PCR扩增的DNA或RNA。
作为该方法的一个实例，对于MDBK细胞中的BVDV，在第一个步骤中，通过市售柱(Viral RNA extraction kit，QiaGen，CA)从140μL细胞培养物上清液中分离出病毒RNA。然后将病毒RNA从柱上洗脱下来以获得60μL的总体积，然后通过使用适于BVDV NADL株的引物的定量RT-PCR方法扩增。将猝灭荧光探针分子杂交到BVDV DNA上，之后经过核酸外切降解，生成可检测到的荧光信号。因此，通过监测荧光信号的存在来实时探测RT-PCR扩增的DNA。借助于来Primer Express软件(PE-Applied Biosystems)来设计TaqMan探针分子(5′-6-fam-AAATCCTCCTAACAAGCGGGTTCCAGG-tamara 3′[Sequence ID No 1]和引物(正义5′-AGCCTTCAGTTTCTTGCTGATGT-3′[Sequence ID No 2]；和反义5′-TGTTGCGAAAGCACCAACAG-3′[Sequence ID No 3])以与BVDVNADL NS5B区域互补。在50μL RT-PCR混合物中分析总共10μL RNA。用于定量测定PCR的试剂和条件购自PE Applied Biosystems。使用浓度为6000噬斑形成单位(PFU)-0.6 PFU/份RT-PCR混合物的未稀释接种病毒来产生标准曲线。通常获得超过4-log的线性范围。
可采用比较方法来测定其它黄病毒科病毒(主要是HCV、YFV、登革热病毒、西尼罗河病毒等)在临床样本或组织培养样本中的量。例如，HCV RNA纯化与使用下述引物(5′-TTCCGCAGACCACTATGG-3′[Sequence ID No.4]和5′-AGCCATGGCGTTAGTATGAGTGT-3′[SequenceID No.5])和探针(5′-6-fam-CCTCCAGGACCCCCCCTCCC-tamara-3′[Sequence ID No.6])的实时RT-PCR的组合可获得7-log线性范围的病毒负载量检测。
B.细胞/病毒材料其特征被最好地确定的一个瘟病毒属成员是BVDV。BVDV与HCV具有至少3个下列所述的共有特征(1)它们都经历IRES-介导的翻译；(2)NS4A辅因子是其NS3丝氨酸蛋白酶所必需的；(3)它们经历在非结构区域，尤其是在NS5A和NS5B接合位点的类似多蛋白加工。
使用BVDV复制系统来发现抗黄病毒科化合物。本发明所述化合物具有抗瘟病毒属、Hepaciviruse和/或黄病毒属的活性。
将Maldin-Darby牛肾(MDBK)细胞在补充10％热灭活马血清的改进的eagle培养基(DMEM/F12；GibcoBRL)中于37℃在湿润的5％CO2培养箱中生长和保持。
牛病毒性腹泻病毒(BVDV)株NADL在感染这些细胞后引起致细胞病变作用(CPE)。
C.抗病毒测定使用胰蛋白酶-EDTA，通过标准技术分离出在DMEM/F12-10％马血清(HS)中生长的MDBK细胞。将细胞以5×104个细胞/孔的浓度与测试化合物(20微摩尔(μM)浓度)接种到96-孔平板中以给出100微升(μL)的总体积。1小时后，除去培养基，将细胞在50μL的总体积中以0.02或0.002的感染复数(MOI)感染45分钟。然后除去病毒，并用100μL测定培养基洗涤2次。最后，将感染的细胞以含有浓度为10、40或100μM的测试化合物的100μL总体积接种。22小时后，通过经由低速离心除去细胞碎屑来收集细胞上清液，然后以定量方式测定病毒的存在。
D.测试抗黄病毒科化合物的细胞毒性该实施例所进行的细胞毒性测试是标准技术。简言之，在递增浓度的测试化合物(0、1、3、10、33和100μM)存在下，将细胞以不同浓度(取决于细胞类型、测定持续时间)，典型地是以5×103个细胞/孔的浓度接种到96-孔平板中。培养3天后，通过加入MTS-染料(Promega)，然后培养3小时来测定细胞存活力和线粒体活动。然后在490nm读取含有染料的平板。制造商(Promega)很好地描述并提供了这样的操作方法。
实施例53BVDV RT-PCR定量标准曲线如通过常规噬斑分析(Mendez，E.等人.J.Virol.1998，72，4737)所测定的那样，标准BVDV病毒贮备液含有2×106PFU/mL。从140μL该接种材料中提取病毒RNA，使用60μL洗脱缓冲液洗脱。然后将该纯化的RNA材料从10-1逐步稀释到10-5。使用实时RT-PCR扩增技术，测试10μL每一稀释液。该连续稀释的结果在附图1中绘图表示，该图将PFU与标准物的浓度联系起来。从该实验可以清楚地看出，该技术给出了超过4-log的病毒可靠定量测定(在扩增混合物中从6000至0.6PFU/输入)。在该实验中，检测的下限是0.6PFU或-0.22log PFU。因此，低于该检测限的测试样本的实时RT-PCR定量测定值视为不可靠。
实施例54MDBK细胞中的BVDV复制周期为了测定MDBK细胞中的BVDV产生以及测定在一定时间内的最近收获时间，将细胞以5×104个细胞/孔的浓度接种，并以MOI＝0.02或MOI＝0.002接种。感染后，除去接种物，并用培养基将细胞洗涤2次。在不同时间点收获细胞上清液；测定病毒的量，并与初始接种物和细胞洗涤液比较。如附图2所示，至少需要2个洗涤步骤来除去接种的病毒。感染22小时后所产生的病毒的量大约等于接种细胞所用的病毒的量。根据这些结果，MDBK细胞中一个BVDV复制周期为22小时。注意，在这些实验中设定的检测水平是基于通过标准曲线确定的检测下限。
实施例55使用RT-PCR评价抗病毒化合物将MDBK细胞以5×104个细胞/孔的浓度接种，用BVDV以0.02的感染复数(MOI)感染，并在测试化合物存在下生长22小时。将未用测试化合物处理的细胞作为阴性对照，利巴韦林用作阳性对照。提取病毒RNA，并通过实时RT-PCR进行分析。附图3所示的典型实验证实了阴性对照和大部分处理的细胞产生了相差不大的病毒(1.5-2logPFU/输入)，这有效地表明了测试化合物是没有活性的。然而，用阳性对照利巴韦林(RIB)或用5-羟基尿苷(β-D-CL)处理的细胞表现出几乎完全不存在病毒RNA。在22小时的繁殖期间，RIB和β-D-CL将病毒产量减少了大约2log PFU或99％。从该种实验中不能推断出这些化合物的精确效力，因为该实验中的检测限设定为-0.22log PFU，并且在所述实验条件下仅进行了一个病毒复制周期。
在一组类似实验中，加大测试化合物的浓度范围(0、1、3、10、33、100μM)，来测定抗BVDV化合物的效力或者将病毒产量抑制50％或90％时化合物的有效浓度(分别是EC50或EC90值)。EC90值是指在22小时期间内获得病毒产量的1-log减少所必需的浓度。表21列出了表现出有效抗病毒活性的化合物。该表给出了在感染22小时后以给定浓度观察到的最大病毒负载量减少。
表21感染22小时后的BVDV病毒负载量
实施例56测定抗病毒活性的另一细胞培养系统可通过改变细胞系统和病毒病原体来使上述测定适于黄病毒科的其它成员。测定这些抗病毒化合物的效力的方法包括如在下列文献中描述的标准技术的改进形式Holbrook，MR等人.Virus Res.2000，69(1)，31；Markland，W等人.Antimicrob.Agents.Chemother.2000，44(4)，859；Diamond，MS等人，J.Virol.2000，74(17)，7814；Jordan，I.等人，J.Infect.Dis.2000，182，1214；Sreenivasan，V.等人.J.Virol.Methods1993，45(1)，1；或Baginski，SG等人.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2000，97(14)，7981，或实时RT-PCR技术。具体来说，可使用在HuH7细胞中的HCV复制子系统(Lohmann，V等人Science，1999，285(5424)，110)或其改进形式(Rice等人.2000，abstract Xth International Symposium for ViralHepatitis and Liver Disease，Atlanta，GA)。
实施例57测试候选化合物的细胞毒性该实施例所进行的细胞毒性测试是标准技术。简言之，在递增浓度的测试化合物(0、1、3、10、33和100μM)存在下，将细胞以不同浓度(取决于细胞类型、测定持续时间)，典型地是以5×103个细胞/孔的浓度接种到96-孔平板中。培养3天(Vero细胞)、4天(CEM细胞)或5天(PBM细胞)后，通过加入MTT-染料(Promega)，然后培养8小时来测定细胞存活力和线粒体活性。之后通过加入停止溶液后再进行8小时培养，来固定含有涂料的诸板。最后在570nm读取吸收度。制造商(Promega)很好地描述并提供了这样的操作方法。
表22中列出了在该方法中测试的化合物的相关目录。虽然测试化合物一般没有细胞毒性，但是化合物β-D-GA表现出对CEM细胞的选择性细胞毒害作用。
表22V-a和VIIIa的细胞毒性*
*IC50μM(在100μM的％抑制)实施例58测试候选化合物对呼吸系统病毒的抗病毒作用在这些实验期间，测试了通式(I)化合物抗感染上呼吸道的一组病毒的抗病毒活性。用于这些目的的方法已很好地描述过。下列方案是得自Virology Branch，Division of Microbiology and InfectiousDiseases，NIAID，NIH的标准操作方法。
A.用于初次筛选的病毒和细胞系(i)甲型和乙型流感病毒病毒株A/Beijing/262/95(H1N1)(Source CDC)；A/Sydney/05/97(H3N2)(source CDC)；B/Beijing/184/93(sourceCDC)。
细胞系Maldin Darby Canine Kidney(MDCK)(ii)呼吸道合胞体病毒(RSV)病毒株A2(sourceATCC)。
细胞系African Green Monkey kidney(MA-104)细胞(iii)3型副流感病毒病毒株14702(sourceisolate 5/95 Boivin，Montreal Canada)细胞系African Green Monkey kidney(MA-104)细胞B.测定抗病毒活性的方法(i)抑制病毒致细胞病变作用(CPE)该测试是在96-孔微量滴定板中进行的。在该CPE抑制测试中，将每一测试化合物的4log10稀释液加到3个含有单层细胞的杯子中，在5分钟内，加入病毒并将平板密封，在37℃培养，当未处理的感染对照达到3-4+CPE时(约72-120小时)，用显微镜读取CPE。在各个测试中，以与测试药物平行的方式评价已知的阳性对照药物。对于流感病毒、麻疹病毒、RSV和副流感病毒，该药物是利巴韦林。
(ii)增加中性红(NR)染料摄取进行该测试是为了确认在初始测试中观察到的CPE抑制，并且在CPE已经变为红色后使用同一96-孔微平板。将中性红加到培养基中；没有被病毒破坏的细胞摄取更大量的染料，在使电脑化微平板读数器上读取。使用McManus描述的方法(Appl.Environment.Microbiol.3135-38，1976)。从该染料摄取中确定EC50。
(iii)证实测试CPE-视觉和病毒产量测定使用CPE抑制和减少病毒产量作用的试验再测试通过CPE抑制和NR染料摄取证实有活性的化合物。通过系列稀释到单层易感细胞上来测定从初始测试中收集的洗脱物的病毒效价。CPE在这些细胞中的发展是存在感染性病毒的指示。由这些数据确定EC90，EC90是将病毒产量抑制1-log的药物浓度。
表23总结了部分抗病毒测试的结果。β-D-BS具有有效的抗黄病毒科活性，并且具有抗甲型和乙型流感病毒的有效体外抗病毒能力，以及抗RSV的某些活性。没有抗3型副流感病毒的活性，这表明该化合物具有抗一些种类但不是全部RNA病毒的特异性抗病毒作用。
此外，化合物β-D-CL是有效的体外抗RSV化合物，选择性指数为150。
表23对呼吸系统病毒的抗病毒作用初始测试，通过CPE抑制(视觉观察)用呼吸系统病毒进行抗病毒筛选
初始测试，通过中性红用呼吸系统病毒进行抗病毒筛选β-D-AJ β-D-BSβ-D-CL β-D-DJ甲型流感病毒EC50(μM)150 1.2 8 ＞500(H1N1)初始测试，通过中性红用呼吸系统病毒进行抗病毒筛选
β-D-AJβ-D-BSβ-D-CLβ-D-DJSI**＞3.3 1161.1 0甲型流感病毒EC50(μM) ＞500 4 ＞5 ＞500(H3N2)SI**0 20 0 0EC50(μM) 1501.2＞5 110乙型流感病毒SI**＞3.3 1330 4.5EC50(μM) ＞500 ＜0.5 ＜0.5 ＞500RSV*SI**0 ＞30 ＞170 03型副流感病毒EC50(μM) ＞500 40 40 500SI**0 1 1 ＞1证实测试，通过视觉观察用呼吸系统病毒进行抗病毒筛选(EC50)β-D-BS甲型流感病毒EC50(μM) 1.3(H1N1)SI**＞246甲型流感病毒EC50(μM) 0.5(H3N2)SI**＞640EC50(μM) 0.6乙型流感病毒SI**＞533证实测试，通过产量用呼吸系统病毒进行抗病毒筛选(EC90)
β-D-BS甲型流感病毒EC50(μM) 0.4(H1N1)SI**＞800甲型流感病毒EC50(μM) 0.32(H3N2)β-D-BSSI**＞1000EC50(μM) 0.6乙型流感病毒SI**＞533*RSV呼吸道合胞体病毒A**SI选择性指数(IC50/EC90)实施例59测定候选化合物抗黄病毒科的抗病毒测试A.在Huh7细胞中的HCV复制子系统可在含有10％胎牛血清、1×非必需氨基酸Pen-Strep-Glu(分别是100单位/升，100微克/升，和2.92mg/升)和500-1000微克/毫升G418的DMEM培养基(高葡萄糖，不含丙酮酸盐)中培养含有HCV复制子的HuH7细胞。可如下所述在不含G418的相同培养基中进行抗病毒筛选测定为了将细胞保持在对数生长期，以低密度例如1000个细胞/孔将细胞接种到96孔中。接种细胞后立即加入测试化合物，在培养箱中于37℃培养3-7天。然后除去培养基，制备细胞以提取总的核酸(包括复制子RNA和宿主RNA)。然后在Q-RT-PCR方案中扩增复制子RNA，并因此定量测定。在复制子RNA定量测定中观察到的差异是表示测试化合物抗病毒效力的一个方法。典型实验证实了，在阴性对照和没有活性的化合物组中产生了相差不大的复制子的量。这可以推断出来，因为在两组中测定的HCV RT-PCR的阈-周期彼此接近。在这样的实验中，表示化合物抗病毒有效性的一个方法是从测试化合物的阈RT-PCR周期减去阴性对照的平均阈RT-PCR周期。该值称为δCt(ΔCt或DCt)。在复制子产生中，3.3的ΔCt等于1-log减少(等于EC90)。导致HCV复制子RNA水平减少程度大于2ΔCt(复制子RNA减少75％)的化合物是抗病毒治疗的候选化合物。这样的候选化合物属于通式(I)-(XXIII)结构。表24给出了如果目标化合物以所述方式培养96小时可获得的平均ΔCt值(N＝测试的时间)。至于阳性对照，使用重组干扰素α-2a(Roferon-A，Hoffmann-Roche，New Jersey，USA)作为阳性对照。
然而，该HCV ΔCt值不包括编码病毒RNA-依赖性RNA聚合酶的复制子的任何特异性参数。在典型的组中，化合物既可以降低宿主RNA聚合酶活性，也可以降低复制子-编码的聚合酶活性。因此，rRNA(或任何其它宿主RNA聚合酶I产物)或β-肌动蛋白mRNA(或任何其它宿主RNA聚合酶II)的定量测定以及与未使用药物的对照的RNA水平比较是确定测试化合物对宿主RNA聚合酶的作用的有关测定。表24还给出了测试化合物对于rRNA的ΔCt值。
通过获得HCV ΔCt数据和rRNA ΔCt，可引入特异性参数。该参数是通过从彼此中减去两个ΔCt值而获得的。这样获得了δ-δCT值(ΔΔCt或DDCt)；0以上的值表示对复制子编码的聚合酶的抑制作用更强，0以下的ΔΔCt值表示对宿主rRNA水平的影响大于对复制子水平的影响。表24中给出了以ΔΔCt值表示的测试化合物的抗病毒活性。一般情况下，超过2的ΔΔCt值被认为与未使用药物处理的对照有显著差异，并因此表现出显著的抗病毒活性。然而，ΔΔCt值小于2，但是表现出有限分子细胞毒性数据(rRNA ΔCT为0-2)的化合物也有可能是活性化合物。
在另一个典型的组中，化合物可能降低宿主RNA聚合酶活性，但是不降低宿主DNA聚合酶活性。因此，rDNA或β-肌动蛋白DNA(或任何其它宿主DNA片断)的定量测定以及与未使用药物的对照的DNA水平比较是确定测试化合物对细胞DNA聚合酶的作用的有关测定。表25给出了测试化合物对于rDNA的ΔCt值。
通过获得HCV ΔCt数据和rDNA ΔCt，可引入特异性参数。该参数是通过从彼此中减去两个ΔCt值而获得的。这样获得了ΔΔCt值；0以上的值表示对复制子编码的聚合酶的抑制作用更强，0以下的ΔΔCt值表示对宿主rDNA水平的影响大于对复制子水平的影响。表25中给出了以ΔΔCt值表示的测试化合物的抗病毒活性。一般情况下，超过2的ΔΔCt值被认为与未使用药物处理的对照有显著差异，并因此是进一步评估的有意义的化合物。然而，ΔΔCt值小于2，但是表现出有限分子细胞毒性(rDNAΔCT为0-2)的化合物也可能是想要的化合物。
导致HCV复制子RNA水平特异性降低，但是使得细胞RNA和/或DNA水平发生有限降低的化合物是抗病毒治疗的候选化合物。评价了属于通式(I)-(XXIII)的候选化合物降低黄病毒科病毒RNA(包括BVDV和HCV)的特异性能力，并检测了有效的化合物(表21、24和25)。
平均HCV RNA 平均rRNA 平均ID nΔCtΔCtΔΔCtβ-D-AA33.832.411.42β-D-AI32.932.430.48β-D-AJ22 2.921.741.18β-D-AK43.732.481.25β-D-AL23.082.720.36β-D-AN63.332.111.22β-D-AO14.102.131.97β-D-AP23.273.230.05β-D-AQ74.453.221.22
平均HCV RNA 平均rRNA 平均ID nΔCt ΔCtΔΔCtβ-D-AT23.71 3.070.64β-D-BE24.44 2.801.64β-D-BF24.37 2.691.68β-D-BH13.06 0.912.15β-D-BJ25.06 3.621.44β-D-BL12.28 1.930.35β-D-BO14.52 2.951.57β-D-BS40 4.89 1.053.83β-D-BT54.83 3.591.24β-D-BU43.46 2.181.06β-D-BV31.88 0.651.22β-D-CC65.04 4.820.2 1β-D-DD16.60 4.991.61β-D-DH34.13 2.911.21β-D-DJ53.51 3.62-0.11β-D-EB13.33 1.421.90β-D-FA23.80 3.581.44β-D-GA46.04 2.103.93β-D-HA25.52 3.851.68β-D-HB52.94 1.651.30β-D-KB23.61 2.521.10β-D-LA33.85 4.100.89
平均HCV RNA 平均rRNA 平均ID nΔCtΔCt ΔΔCtβ-D-MD33.571.95 1.62β-D-ME12.891.25 1.64β-D-MF23.792.69 1.10β-D-OE14.514.20 0.31β-D-QA32.913.81 -0.89β-D-RB24.303.18 1.12β-D-TA14.003.31 0.69β-D-UA12.911.61 1.3β-D-VA15.564.17 1.39β-L-FC35.555.13 0.42β-L-JB13.654.55 -0.90β-L-KA14.104.84 -0.74β-L-KC21.191.35 -0.16IFN45.210.69 4.52利巴韦林 23.132.35 0.78表25平均HCV RNA平均rDNA平均ID NΔCt ΔCt ΔΔCtβ-D-AA33.83 2.53 1.88β-D-AI13.76 -0.96 4.55β-D-AJ16 2.75 0.43 2.33
平均HCV RNA 平均rRNA 平均ID NΔCtΔCtΔΔCtβ-D-AK13.512.690.79β-D-AL13.182.560.61β-D-AN23.862.531.88β-D-AO14.101.842.26β-D-AP23.272.261.02β-D-AQ34.751.782.73β-D-AT13.812.431.43β-D-BE14.992.062.98β-D-BF15.272.043.28β-D-BH13.061.421.64β-D-BJ14.340.813.53β-D-BL12.281.620.65β-D-BS14 4.810.384.45β-D-BT24.441.173.39β-D-BU43.461.101.16β-D-BV31.880.311.65β-D-CC35.842.173.66β-D-DD16.603.303.30β-D-DH14.140.893.25β-D-DJ14.842.702.14β-D-EB13.330.962.37β-D-FA23.801.920.78
平均HCV RNA平均rRNA 平均ID NΔCt ΔCtΔΔCtβ-L-FC14.41 1.003.41β-D-HA15.12 2.043.16β-D-HB11.90 1.190.40β-D-KB13.81 0.003.81β-L-JB13.65 1.202.45β-L-KA14.10 0.423.69β-L-KC12.73 -0.81 3.54β-D-LA13.54 1.561.98β-D-MD23.50 1.581.46β-D-ME12.89 1.531.36β-D-MF23.79 2.171.65β-D-OE14.51 -0.04 4.60β-D-QA14.85 2.302.55β-D-RB14.00 1.272.74β-D-TA14.00 3.070.93β-D-UA12.91 0.502.41实施例60β-D-GA的毒性特性该实施例所进行的细胞毒性测试是标准技术。简言之，在递增浓度的测试化合物(0、1、3、10、33和100μM)存在下，将细胞以不同浓度(取决于细胞类型、测定持续时间)，典型地是以5×103个细胞/孔的浓度接种到96-孔平板中。根据细胞类型，与测试化合物培养的时间可以改变，但是一般为3-5天。通过加入MTT-染料(Promega)，然后培养8小时来测定细胞存活力和线粒体活性。之后通过加入停止溶液，然后再培养8小时将含有染料的平板固定。最后在570nm读取吸收度。制造商(Promega)很好地描述并提供了这样的操作方法。
虽然测试化合物一般没有细胞毒性，但是令人惊奇的是，充足的β-D-GA表现出对于CEM细胞的选择性细胞毒害作用(表21)。为了探究该化合物的完全潜力，将一组人恶性T和B细胞和不同的肿瘤细胞系与不同浓度的β-D-GA培养，读取吸收度后，计算IC50值。使用Ara-G、5FU和放线菌酮作为对照(表26)。
β-D-GA在人恶性T和B细胞中有有效毒性，但是在人PBM细胞和非-T或B肿瘤细胞中没有毒性。与Ara-C和5-FU相比，β-D-GA的抗癌活性对于T和B细胞有高度选择性。
表26β-D-GA抗不同肿瘤细胞系的毒性特性(IC50，μM)*β-D-GA Ara-C5-FU放线菌酮PBM ＞100713.72.6Vero ＞1000.8 65 2.1CEM 2.9 0.6 90.50.1SUDHL-1 0.7 3.7 ° 0.3SupT1 0.3 °53.60.6H91.4 °14.21JY3°7.5 0.8BL41 ＜1.0°24.10.3
β-D-GAAra-C 5-FU放线菌酮LNCaP45.7°22.1 2.4SK-MES-1 ＞100 °13.1 3.4SK-MEL-28＞100 °11.2 1HEPG2＞100 °40.6 3.6MCF-7＞100 °43.7 1.5*MTT测定(3-5天的培养时间)PBM人外周血液单核细胞Vero非洲绿猴肾细胞系CEM人T-细胞淋巴瘤细胞系SUDHL-1人退行发育大T-细胞淋巴瘤细胞系SupTI人T-细胞成淋巴细胞的细胞系H9人T-细胞成淋巴细胞的细胞系JY人B-细胞成淋巴细胞的细胞系(用EBV转化的)BL41人B-细胞成淋巴细胞的细胞系LNCap人前列腺腺癌细胞系SK-MES-1人肺鳞状癌细胞系SK-MEL-28黑素瘤细胞系HEPG2人肝脏癌细胞系MCF-7人乳腺癌细胞系通过加入天然核苷来测定对于CEM细胞(T-细胞淋巴瘤)和SUDHL-1细胞(人退行发育大T-细胞淋巴瘤细胞系)中的β-D-GA相关细胞毒性的防止作用。通过向培养基中加入50μM天然核苷和递增浓度的β-D-GA来开始该实验。将CEM细胞以2500个细胞/孔的浓度接种，并培养3天(＝快生长性细胞系，倍增时间为约1.3天)。将SUDHL-1细胞以10000个细胞/孔的浓度接种，并培养4天(＝慢生长性细胞系，倍增时间为约3天)。附图4中绘图表示了该实验的结果。该附图表明，胞苷和尿苷显著防止了β-D-GA在SUDHL-1细胞和CEM细胞(类似的图，未显示)中的毒性。2′-脱氧胞苷具有中等预防活性作用。从这些数据可以推断出，β-D-GA同等有效地抗慢生长性SUDHL-1细胞和快生长性CEM细胞，并且胞苷和尿苷在这两种细胞系中都防止了与该化合物有关的毒性。β-D-GA的作用可与宿主RNA分子的合成和功能有关，但是与DNA分子的合成和功能无关。
已经用各种具体和优选的实施方案和技术来描述了本发明。然而应当理解，通过本发明的上面详细描述，多种改变和变型对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且可在仍然在本发明的实质和范围内的情况下作出。
权利要求
1.一种治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主的方法，包括施用有效量的通式(I)或(II)化合物 或其β-L对映体或其可药用盐，其中每个D是氢、烷基、酰基、一磷酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、磷脂或氨基酸；每个W1和W2独立地为CH或N；每个X1和X2独立地为氢、卤素(F、Cl、Br或I)、NH2、NHR4、NR4R4′、NHOR4、NR4NR4′R4″、OH、OR4、SH或SR4；每个Y1是O、S或Se；每个Z是CH2或NH；每个R1和R1′独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、烷基芳基、卤素(F、Cl、Br或I)、NH2、NHR5、NR5R5′、NHOR5、NR5NHR5′、NR5NR5′R5″、OH、OR5、SH、SR5、NO2、NO、CH2OH、CH2OR5、CO2H、CO2R5、CONH2、CONHR5、CONR5R5′或CN；每个R2和R2′独立地为氢或卤素(F、Cl、Br或I)、OH、SH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH＝CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、CO2H；每个R3和R3′独立地为氢或卤素(F、Cl、Br或I)、OH、SH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、CH3、C2H5、CH＝CH2、CN、CH2NH2、CH2OH、CO2H；每个R4、R4′、R4″、R5、R5′和R5″独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、芳基或芳基烷基例如未取代或取代的苯基或苄基；条件是对于通式(I)或(II)的核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢，且R3和R3′当中至少有一个是氢。
2.权利要求1的方法，其中式(I-a)的β-D核苷选自一种下列化合物或其β-L对映体或其可药用盐X1Y1R1R1′R2R2′R3R3′NH2O H H OHH H OHNH2O H H OHH H INH2O H H OHH H ClNH2O H H OHH H BrNH2O H H OHH H S-CNNH2O H H OHH H N3NH2O H H H Cl H OHNH2O H H H Br H OHNH2O H H H OH BrHNH2O H H H OH H HNH2O H H H OH O-Ms HNH2O H H H OH O-Ts HNH2O H H O-Ms H H OHNH2O H H ClH H OHNH2O D D OHH H OHNH2O F H OHH H OHNH2O F H H OH H OHNH2O F H H OH H HNH2O F H H OH ClHNH2O F H H OH BrHX1Y1R1R1′R2R2′R3R3′NH2O F H H Cl H OHNH2O F H H OH O-TsHNH2O F H H OH O-MsHNH2O ClH H OH O-MsHNH2O BrH H OH O-MsHNH2O BrH H OH O-TsHNH2O BrH H OH Cl HNH2O BrH H OH H OHNH2O BrH OHHH OHNH2O I H H OH O-MsHNH2O I H H OH Br HNH2O I H H OH O-TsHNH2O I H H Cl H OHNH2O I H BrHH OHNH2O OHH OHHH OHNH2O NH2H H OH H OHNH2O CH3H H OH Cl HNH2NHH H OHHH OHNH2S H H H Se-苯基 H HNH-(2-Ph-Et) O H H OHHH OHNH-COCH3O H H OHHH OHNH-NH2O H H OHHH OHNH-NH2O F H OHHH OHNH-NH2O CH3H H OH H OHNH-OH O H H H OH H OHNH-OH O F H H OH H OHNH-OH O Br H H OH H OHNH-OH O I H H OH H OHNH-OH O H H OHHH OHOH O OH H OHHH OHOH O NH2H H OH H OHX1Y1R1R1′R2R2′R3R3′OHO F H OHH H OHOHO F H H O-TsH OHOHO F H H O-MsH O-MsOHO F H H OH H OHOHO F H H OH H O-TsOHO F H H H H OHO-Et O H H H O-BzH O-BzS-CH3O H H H F H OHSHO H H H OH H OHSHO F H H OH H OHN3O H H H H H HNH-(2-Ph-Et) O H H H OH H OHOHO OHH H OH H OHOHO H H H OH H H
3.权利要求1的方法，其中式(I-b)的β-D核苷选自一种下列化合物或其β-L对映体或其可药用盐X1X2W1R2R2′R3R3′OH NH2N H OH H OHOH NH2CHF H H OHNH-环己基 H CHH H H HNH2H CHH OH H FNH2H CHH H H HNH2NH2N H OH H OHNH2NH2CHH OH H OHCl H CHF H H HCl I CHH O-AcH O-AcCl H CHH OH H OHNH2H CHH OH H HX1X2W1R2R2′R3R3′ClHCHH OH H H
4.权利要求1的方法，其中式(II-a)的β-D核苷选自一种下列化合物或其β-L对映体或其可药用盐X1Y1R1R1′R2R3NH-Bz-(m-NO2)O F H H HNH-Bz-(o-NO2)O F H H HNH2O F H F H
5.权利要求1的方法，其中式(II-b)的β-D核苷选自一种下列化合物或其β-L对映体或其可药用盐X1X2W1R2R3Cl H CHF HOH H CHH HNH2F CHH HNH2F CHF HNH2H CHH HOH NH2CHH HOH H CHH H
6.一种治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主的方法，包括施用有效量的通式(V)或(VII)化合物 或其β-L对映体或其可药用盐，其中每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前，条件是对于通式(V)或(VI)的核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢，且R3和R3′当中至少有一个是氢。
7.权利要求6的方法，其中式(V-a)的β-D核苷选自一种下列化合物或其β-L对映体或其可药用盐X1Y1R1R1′R2R2′R3R3′NH2O F H H OH H OHOH H CH3H H H H HOH O H H H H H HNH2O H H H OH H OHNH2O H H H H H HOH O F H H OH H OHNH2O I H H H H HNH2O I H H OH H OHNH2O ClH H OH H OH
8.权利要求6的方法，其中式(VII-a)的β-D核苷选自一种下列化合物或其β-L对映体或其可药用盐X1Y1R1R1′R2R2′R3R3′NH2O H H H OH H OHNH2O F H H OH H OHNH-OH O H H H OH H OH
9.权利要求6的方法，其中式(VII-b)的β-D核苷选自下述化合物或其β-L对映体或其可药用盐X1X2W1R2R2′R3R3′NH2H CHH OH H OH
10.一种治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主的方法，包括施用有效量的通式(XI)化合物 或其β-L对映体或其可药用盐，其中每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前，每个Z1和Z2独立地为O、S、NR6或Se；每个R6是氢、低级烷基或低级酰基。
11.权利要求10的方法，其中式(XI-a)的β-D核苷选自一种下列化合物或其β-L对映体或其可药用盐X1Y1Z1Z2R1R1′NH2O O O H HNH2O O S F HNH2O O O F H
12.权利要求10的方法，其中式(XI-b)的β-D核苷选自一种下列化合物或其β-L对映体或其可药用盐X1X2W1Z1Z2Cl H CHO SCl NH2CHO SNH2F CHO SOH H CHO O
13.一种治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主的方法，包括施用有效量的通式(XIII)化合物 或其β-L对映体或其可药用盐，其中每个D、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前；每个Y2是O、S、NH或NR7；每个Y3是O、S、NH或NR8；每个X3是OR9或SR9；且每个R7、R8和R9是氢、C1-C6低级烷基、芳基烷基或芳基；条件是对于通式(XIII-d)核苷，R2和R2′当中至少有一个是氢，且R3和R3′当中至少有一个是氢。
14.权利要求13的方法，其中式(XIII-a)的β-D核苷选自一种下列化合物或其β-L对映体或其可药用盐Y2Y3R1R1′R2R2′R3R3′O O F H H OH H OH
15.权利要求13的方法，其中式(XIII-c)的β-D核苷选自一种下列化合物或其β-L对映体或其可药用盐Y2Y3R1R1′R3R3′O O F H H OHO O F H H O-MsNHO H H H O-MsY2Y3R1R1′R3R3′NHO H H H O-AcNHO H H H OHNHO F H H OHNHO F H H O-Ac
16.权利要求13的方法，其中式(XIII-d)的β-D核苷选自下述化合物或其β-L对映体或其可药用盐Y2X3R1R1′R2R2′R3R3′OO-CH3H H H O-AcH O-Ac
17.一种治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主的方法，包括施用有效量的通式(XIV)化合物 或其β-L对映体或其可药用盐，其中每个D、X1、Y1、Z1、R1、R2、R2′、R3和R3′的定义同前，每个L1是氢、Cl或Br；每个L2是OH、OCH3、OC2H5、OC3H7、OCF3、OAc或OBz；每个Z3可以是O或CH2。
18.权利要求17的方法，其中式(XIV)的β-D核苷选自一种下列化合物或其β-L对映体或其可药用盐X1Y1R1R1′R2R2′R3R3′L1L2NH2O NH-OH OH OHH H OHH OHOH O O F H OH H OHClO-CH3OH O O H H OH H OHBrO-CH3OH O O F H OH H OHBrO-COCH3OH O O F H OH H OHBrO-CH3OH O O F H OH H OHBrO-EtOH O O Cl H OH H OHBrO-CH3
19.一种治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主的方法，包括施用有效量的通式(XV)化合物 或其β-L对映体或其可药用盐，其中每个D、W1、W2、X1、Y1、Z3、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前。
20.权利要求19的方法，其中式(XV-a)的β-D核苷是定义如下的化合物或其β-L对映体或其可药用盐Y1Z3R1R1′R2R2′R3R3′O O H H H OH H OH
21.权利要求19的方法，其中式(XV-b)的β-D核苷是定义如下的化合物或其β-L对映体或其可药用盐X1W1Z3R2R2′R3R3′NH2CHO H OH H OH
22.一种治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主的方法，包括施用有效量的通式(XVI)化合物 或其β-L对映体或其可药用盐，其中每个D、W1、X1、X2、Y1、Z、R1、R2、R2′、R3和R3′的定义同前；每个W3独立地为N、CH或CR1；每个W4和W5独立地为N、CH、CX1或CR1′；且每个Z4和Z5独立地为NH或C(＝Y1)；条件是如果Z4和Z5是通过共价键结合的，则当Z5是C(＝Y1)时，Z4不是C(＝Y1)；并且环氮原子不超过3个。
23.权利要求22的方法，其中式(XVI-a)的β-D核苷选自一种下列化合物或其β-L对映体或其可药用盐W3Z4W5W4Z5R2R2′R3R3′CHNCH3C-OH N C＝OH OH H O-TsCHNH C-NH2N C＝OH OH H OHCHNH C-NHAc N C＝OH OH H OHCHNH C-OH N C＝OH OH H OHCHNCH3C-NH2N C＝OH OH H OHCHNH C-NHBz N C＝OH OH H OHCHC＝OC-NH2C-SH NH H OH H OHCHNH C-OH N C＝OH Cl H OHCHNH C-NH2N C＝OH Br H OH
24.权利要求22的方法，其中式(XVI-c)的β-D核苷是定义如下的化合物或其β-L对映体或其可药用盐W3Z4Z5W4R2R2′R3R3′CHN-CH3C＝ON H OH H O-Ac
25.权利要求22的方法，其中式(XVI-d)的β-D核苷是定义如下的化合物或其β-L对映体或其可药用盐W3Z4Z5W4R3R3′CHN C＝NHN H OH
26.权利要求22的方法，其中式(XVI-f)的β-D核苷是定义如下的化合物或其β-L对映体或其可药用盐X1X2W1R2R2′R3R3′NH2H N H OH H OH
27.一种治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主的方法，包括施用有效量的通式(XVII)化合物 或其β-L对映体或其可药用盐，其中每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、Z3、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前；每个X4和X5独立地为氢、卤素(F、Cl、Br或I)、N3、NH2、NHR8、NR8R8′、OH、OR8、SH或SR8；且每个R8和R8′独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、芳基或芳基烷基例如未取代或取代的苯基或苄基；条件是对于通式(XVII-a)或(XVII-b)核苷，X4不是OH或OR8。
28.权利要求27的方法，其中式(XVII-d)的β-D核苷是定义如下的化合物或其β-L对映体或其可药用盐X1X2W1X3X4NH2F CHH OH
29.一种治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主的方法，包括施用有效量的通式(XVIII)化合物 或其β-L对映体或其可药用盐，其中每个D、W1、W2、X1、X2、Y1、R1、R1′、R2、R2′、R3和R3′的定义同前。
30.一种治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主的方法，包括施用有效量的通式(XIX)化合物 或其β-L对映体或其可药用盐，其中每个D、R1、R4和R4′的定义同前；每个R9是氢、卤素(F、Cl、Br或I)或OP3；每个P1是氢、低级烷基、低级链烯基、芳基、芳基烷基(例如未取代或取代的苯基或苄基)、OH、OR4、NH2、NHR4或NR4R4′；和每个P2和P3独立地为氢、烷基、酰基、-Ms、-Ts、一磷酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、磷脂或氨基酸。
31.一种治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主的方法，包括施用有效量的下述通式所示的化合物 或其β-L对映体或其可药用盐，其中每个D和P2的定义同前。
32.一种治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主的方法，包括施用有效量的通式(XX)化合物 或其β-L对映体或其可药用盐，其中每个D、P1、P2、P3、R1、R4、R4′和R9的定义同前。
33.一种治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主的方法，包括施用有效量的通式(XXI)化合物 或其β-L对映体或其可药用盐，其中每个D、P1、P2、P3、R1、R4和R4′的定义同前。
34.一种治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主的方法，包括施用有效量的下述通式所示的化合物 或其β-L对映体或其可药用盐，其中每个D、P2和P3的定义同前。
35.一种治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主的方法，包括施用有效量的通式(XXII)化合物 或其β-L对映体或其可药用盐，其中每个D、P1和R1的定义同前。
36.一种治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主的方法，包括施用有效量的下述通式所示的化合物 或其β-L对映体或其可药用盐，其中D的定义同前。
37.一种治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主的方法，包括施用有效量的通式(XXIII)化合物 或其β-L对映体或其可药用盐，其中每个D、P1、P2、P3、R1、R4和R4′的定义同前。
38.一种治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主的方法，包括施用有效量的下述通式所示的化合物 或其β-L对映体或其可药用盐，其中每个D、P2和P3的定义同前。
39.一种治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主的方法，包括施用有效量的下述通式所示的化合物 或其可药用盐。
40.一种治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主的方法，包括施用有效量的下述通式所示的化合物 或其可药用盐。
41.一种治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主的方法，包括施用有效量的下述通式所示的化合物 或其可药用盐。
42.一种治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主的方法，包括施用有效量的通式(I)或(II)化合物 或其可药用盐。
43.一种治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主的方法，包括施用有效量的下述通式所示的化合物 或其可药用盐。
44.一种治疗或预防宿主中丙型肝炎病毒感染的方法，包括施用有效治疗量的依据权利要求1-29任一项的化合物。
45.一种治疗或预防宿主中丙型肝炎病毒感染的方法，包括施用有效治疗量的式(XIX)的β-D核苷 或其β-L对映体或其可药用盐，其中每个D、R1、R4和R4′的定义同前；每个R9是氢、卤素(F、Cl、Br或I)或OP3；每个P1是氢、低级烷基、低级链烯基、芳基、芳基烷基(例如未取代或取代的苯基或苄基)、OH、OR4、NH2、NHR4或NR4R4′；和每个P2和P3独立地为氢、烷基、酰基、-Ms、-Ts、一磷酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、磷脂或氨基酸，所述化合物任选在可药用载体中施用。
46.一种治疗或预防宿主中丙型肝炎病毒感染的方法，包括施用有效治疗量的下述通式所示的β-D核苷 或其β-L对映体或其可药用盐，其中每个D和P2的定义同前，所述化合物任选在可药用载体中施用。
47.一种治疗或预防宿主中丙型肝炎病毒感染的方法，包括施用有效治疗量的式(XX)的β-D核苷 或其β-L对映体或其可药用盐，其中每个D、P1、P2、P3、R1、R4、R4′和R9的定义同前，所述化合物任选在可药用载体中施用。
48.一种治疗或预防宿主中丙型肝炎病毒感染的方法，包括施用有效治疗量的式(XXI)的β-D核苷 或其β-L对映体或其可药用盐，其中每个D、P1、P2、P3、R1、R4和R4′的定义同前，所述化合物任选在可药用载体中施用。
49.一种治疗或预防宿主中丙型肝炎病毒感染的方法，包括施用有效治疗量的下述通式所示的β-D核苷 或其β-L对映体或其可药用盐，其中每个D、P2和P3的定义同前，所述化合物任选在可药用载体中施用。
50.一种治疗或预防宿主中丙型肝炎病毒感染的方法，包括施用有效治疗量的通式(XXII)所示的β-D核苷 或其β-L对映体或其可药用盐，其中每个D、P1和R1的定义同前，所述化合物任选在可药用载体中施用。
51.一种治疗或预防宿主中丙型肝炎病毒感染的方法，包括施用有效治疗量的通式(XXII)所示的β-D核苷 或其β-L对映体或其可药用盐，其中D的定义同前，所述化合物任选在可药用载体中施用。
52.一种治疗或预防宿主中丙型肝炎病毒感染的方法，包括施用有效治疗量的式(XXIII)的β-D核苷 或其β-L对映体或其可药用盐，其中每个D、P1、P2、P3、R1、R4和R4′的定义同前，所述化合物任选在可药用载体中施用。
53.一种治疗或预防宿主中丙型肝炎病毒感染的方法，包括施用有效治疗量的下式(XXIII)的β-D核苷 或其β-L对映体或其可药用盐，其中每个D、P2和P3的定义同前，所述化合物任选在可药用载体中施用。
54.一种治疗或预防宿主中丙型肝炎病毒感染的方法，包括施用有效治疗量的下述通式所示的核苷 或其可药用盐，所述化合物任选在可药用载体中施用。
55.一种治疗或预防宿主中丙型肝炎病毒感染的方法，包括施用有效治疗量的下述通式所示的核苷 或其可药用盐，所述化合物任选在可药用载体中施用。
56.一种治疗或预防宿主中丙型肝炎病毒感染的方法，包括施用有效治疗量的下述通式所示的核苷 或其可药用盐，所述化合物任选在可药用载体中施用。
57.一种治疗或预防宿主中丙型肝炎病毒感染的方法，包括施用有效治疗量的下述通式所示的核苷 或其可药用盐，所述化合物任选在可药用载体中施用。
58.一种治疗或预防宿主中丙型肝炎病毒感染的方法，包括施用有效治疗量的下述通式所示的核苷 或其可药用盐，所述化合物任选在可药用载体中施用。
60.如权利要求1-58任一项所述的化合物在制备用于治疗黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的药物中的应用。
61.如权利要求1-58任一项所述的化合物在治疗表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主中的应用。
全文摘要
本发明公开了用于治疗宿主，包括动物，尤其是人中黄病毒科(包括BVDV和HCV)、正粘病毒科(包括甲型和乙型流感病毒)或副粘病毒科(包括RSV)感染或涉及异常细胞增殖的病症的组合物和方法，所述组合物和方法使用的是通式(I)－(XXIII)核苷或其可药用盐或前药。本发明还提供了使用实时聚合酶链反应(“TR－PCR”)来定量测定宿主中病毒负载量，特别是BVDV、HCV或西尼罗河病毒的病毒负载量的有效方法。此外，本发明还公开了可发出与样本中存在的病毒量成比例的荧光的探针分子。
文档编号C12Q1/68GK1646141SQ01820816
公开日2005年7月27日 申请日期2001年10月18日 优先权日2000年10月18日
发明者L·斯图伊维尔, 渡边恭一 申请人:法玛塞特有限公司