专利名称：地塞米松系列激素药物中间体及其工艺的制作方法
一、所属领域本发明涉及生物工程药物，特别涉及目前临床应用极其广泛的激素类原料药、药物中间体。
背景技术：
目前国内南方极少数厂家生产，其工艺等流程均无公开，无法对比。地塞米松系列产品的下游产品甲基强龙属于皮质激素类药物的新品种，在国内还处于空白，由于皮质激素类药物的生产工艺非常复杂，既有微生物发酵过程，还有化学合成的单元操作，技术含量高，需要经过20步-30步的复杂反应过程，从初始原料开始，平均生产周期长达4～6个月，才得到最终产品。
三、技术内容本发明目的是研制地塞米松系列激素药物中间体，降低成本，提高生产效率，并为生产甲基强龙、激素类原料药打好基础，实现大规模工业化生产能力。
本发明的技术解决方案地塞米松系列激素药物中间体及其工艺，其特征是起始原料双烯醇酮，经双氧水氧化成氧桥，再经异丙醇铝、环己酮化得到沃氏氧化物；沃氏物经黑根霉菌微生物氧化发酵、提取、分离纯化得到霉菌物，再经犁头杆菌氧化脱氢得到霉菌脱氢物，经氢氮气加压还原，得到四烯产物，再经格氏反应，接上16位的甲基，再将9.11位烯键进行环氧化，得到1.4-双烯-9(11)-环氧-162-甲基-孕甾，再经21位上碘，醋酸钾转换，氢氟酸上氟，即得到第一个产品醋酸地塞米松粗品。
将上述获得的第一个产品醋酸地塞米松经低温水解，除去21位醋酸酯，然后经精制纯化得到第二个成品地塞米松。
将上述获得的第二个成品地塞米松经低温磷酸酯化形成钠盐，再经精制纯化处理，得到水溶性的第三个产品地塞米松磷酸钠。
地塞米松系列产品，包括地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸地塞米松等是肾上腺皮质激素类药物。
地塞米松，别名甲氟烯索，氟美松、德萨美松，白色细结晶性粉未，无臭，味苦，不溶于水，溶于乙醇、丙酮、乙醚或氯仿，熔点262-264℃。是具有速效、长效和强效作用的激素药物，是治疗炎症和变态反应疾病的优选药物之一，副作用小。此类产品具有抗炎、抗过敏、抑制免疫、增强应激反应、抗毒素和抗休克等药理作用，临床主要用于严惩的毒血症、内分泌失调、胶原性疾病、系统性细斑狼疮、风湿性疾病、自身免疫性疾病、肾病综合症、过敏性疾病、哮喘、炎症、血液性和造血系统疾病、多种皮肤病等疾患，是临床抢救病人不可缺少的急救药物。特别近年来疗效高、副作用低的新品种不断出现，其临床作用范围越来越广泛，并正向抗癌、抗前列腺增生、抗病毒等临床应用领域发展，在全世界的药品生产中占据着重要的地位。
醋酸地塞米松、地塞米松、地塞米松磷酸钠等地塞米松系列产品是目前临床应用最为广泛的皮质激素类药物。
本发明的优点和效果通过小批量的实验证明，生产的甲基强龙与地塞米松系列产品，不但在质量标准和性能指标各个方面完全符合目前国际上通行的技术要求〔欧洲药典USP2000〕，本发明生产成本下降3％～5％，生产效率有所提高。这一先进技术水平的科研成果为实现大规模工业化生产奠定了基础。
四、具体实施例起始原料双烯醇酮，经双氧水氧化成氧桥，再经异丙醇铝、环己酮化得到沃氏氧化物；沃氏物经黑根霉菌微生物氧化发酵、提取、分离纯化得到霉菌物，再经犁头杆菌氧化脱氢得到霉菌脱氢物，经氢氮气加压还原，得到四烯产物，再经格氏反应，接上16位的甲基，再将9.11位烯键进行环氧化，得到1.4-双烯-9(11)-环氧-162-甲基-孕甾，再经21位上碘，醋酸钾转换，氢氟酸上氟，即得到第一个产品醋酸地塞米松粗品。
将上述获得的第一个产品醋酸地塞米松经低温水解，除去21位醋酸酯，然后经精制纯化得到第二个成品地塞米松。
将上述获得的第二个成品地塞米松经低温磷酸酯化形成钠盐，再经精制纯化处理，得到水溶性的第三个产品地塞米松磷酸钠。
地塞米松系列产品，包括地塞米松、地塞米松磷酸钠、醋酸地塞米松等是肾上腺皮质激素类药物。
权利要求
1.地塞米松系列激素药物中间体及其工艺，其特征是起始原料双烯醇酮，经双氧水氧化成氧桥，再经异丙醇铝、环己酮化得到沃氏氧化物；沃氏物经黑根霉菌微生物氧化发酵、提取、分离纯化得到霉菌物，再经犁头杆菌氧化脱氢得到霉菌脱氢物，经氢氮气加压还原，得到四烯产物，再经格氏反应，接上16位的甲基，再将9.11位烯键进行环氧化，得到1.4-双烯-9(11)-环氧-162-甲基-孕甾，再经21位上碘，醋酸钾转换，氢氟酸上氟，即得到第一个产品醋酸地塞米松粗品。
2.根据权利要求1所述的地塞米松系列激素药物中间体及其工艺，其特征是将上述获得的第一个产品醋酸地塞米松经低温水解，除去21位醋酸酯，然后经精制纯化得到第二个成品地塞米松。
3.根据权利要求2所述的地塞米松系列激素药物中间体及其工艺，其特征是将上述获得的第二个成品地塞米松经低温磷酸酯化形成钠盐，再经精制纯化处理，得到水溶性的第三个产品地塞米松磷酸钠。
全文摘要
本发明涉及生物工程药物。目的是研制地塞米松系列激素药物中间体，降低成本，提高生产效率，实现工业化生产。技术解决方案是起始原料双烯醇酮经氧化、发酵、提取、纯化、脱氢、加压还原、置换等工序得到醋酸地塞米松粗品；再经水解、纯化得到地塞米松成品，再经酯化、纯化得到地塞米松磷酸钠。优点是通过批量实验证明，生产的本发明产品，不但在质量标准和性能指标各个方面完全符合目前国际上通用的技术要求，降低生产成本3％－5％，生产效率有提提高，实现了大规模工业化生产。
文档编号C12P33/00GK1706961SQ200410026220
公开日2005年12月14日 申请日期2004年6月7日 优先权日2004年6月7日
发明者任怀理, 曹春宇 申请人:西安益尔高科技股份有限公司