专利名称：合成(s)－1－(3,5－双(三氟甲基)－苯基)乙－1－醇的方法
背景技术：
本发明涉及制备(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇(CAS#30071-93-3)的方法，(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇用作制备某些治疗剂的中间体。具体地，本发明提供了制备(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的方法，(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇是合成药物化合物的中间体。
本领域中公开的制备(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的一般方法导致所需的产物的相对低的和不一致的得率。此类方法的一些依赖于使用昂贵的过渡金属催化剂。与以前已知的方法相反，本发明提供了以相对高的得率和对映异构体纯度制备(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的有效方法。
将理解，(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇是尤其有用的一类治疗剂的重要的中间体。同样，需要开发制备(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的方法，其容易按比例放大，避免使用过渡金属催化剂，使用节省成本的并且容易获得的试剂，并且因此能够实际应用于大规模生产。
因此，本发明提供了通过非常简单的短的和高度有效的合成制备(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的方法。
发明概述本发明的新方法涉及(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的合成。具体地，本发明涉及制备下式化合物的新方法 该化合物是具有药学活性的化合物的合成的中间体。具体地，此类化合物是P物质(神经激肽-1)受体拮抗剂，其用于例如治疗炎性疾病、精神病和呕吐。
发明详述本发明涉及下式(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的制备方法 制备(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的一般方法如下 根据本发明的该实施方案，在烟碱腺嘌呤二核苷酸(NAD)或者烟碱腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)和辅因子再循环系统存在下，用醇脱氢酶处理1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-酮比现有技术公开的方法以更高的得率、更大的对映异构体纯度和更有效的途径提供了(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇。
制备(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的一般方法的一个实施方案如下
根据本发明的该实施方案，在烟碱腺嘌呤二核苷酸(NAD)，包含甲酸来源和甲酸脱氢酶；或者葡萄糖来源和葡萄糖脱氢酶的辅因子再循环系统存在下，用醇脱氢酶处理1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-酮比现有技术公开的方法以更高的得率、更大的对映异构体纯度和更有效的途径提供了(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇。
在一个实施方案中，本发明涉及制备(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的方法，其包括在NAD、甲酸来源和甲酸脱氢酶存在下用醇脱氢酶处理1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-酮以得到(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇。
在另一个实施方案中，本发明涉及制备(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的方法，其包括在NAD、葡萄糖来源和葡萄糖脱氢酶存在下用醇脱氢酶处理1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-酮以得到(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇。
本发明的一个具体实施方案涉及制备下式的(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的方法
其包括在烟碱腺嘌呤二核苷酸和辅因子再循环系统存在下用醇脱氢酶处理式 的1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-酮，以得到式 的(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇。
本发明的另一实施方案涉及制备下式的(R)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的方法 其包括在烟碱腺嘌呤二核苷酸和辅因子再循环系统存在下用醇脱氢酶处理式
的1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-酮，以得到式 的(R)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇。
在本发明中，辅因子再循环系统包括包含甲酸来源和甲酸脱氢酶；或者葡萄糖来源和葡萄糖脱氢酶的那些辅因子再循环系统。
在本发明中，醇脱氢酶包括选自来自红串红球菌(Rhodococcuserythropolis)的醇脱氢酶；来自近平滑假丝酵母(Candidaparapsilosis)的醇脱氢酶；和来自博伊丁氏假丝酵母(Candidaboidinii)的醇脱氢酶的那些醇脱氢酶。在本发明中，醇脱氢酶可以以约3-7KU/L(千单位/升)的浓度存在。在本发明中，醇脱氢酶可以以约3KU/L的浓度存在。千单位(KU)是测量酶活性的标准单位。这些酶的标准活性的单位是本领域技术人员公知的。
在本发明中，甲酸来源包括选自甲酸钠和甲酸的那些来源。在本发明中，甲酸来源可以以约500mM的浓度存在。
在本发明中，甲酸脱氢酶包括选自甲酸脱氢酶的那些。在本发明中，甲酸脱氢酶可以以约2.9-3.8KU/L(千单位/升)(或0.7-1g/L)的浓度存在。在本发明中，甲酸脱氢酶可以以约2.9KU/L(或0.7g/L)的浓度存在。
在本发明中，烟碱腺嘌呤二核苷酸(NAD)可以以约0.7-1g/L的浓度存在。在本发明中，烟碱腺嘌呤二核苷酸可以以约1g/L的浓度存在。
在本发明中，葡萄糖来源包括选自葡萄糖的那些来源。在本发明中，葡萄糖来源可以以约450-600mM的浓度存在。
在本发明中，葡萄糖脱氢酶包括选自葡萄糖脱氢酶103(Biocatalytics)的那些葡萄糖脱氢酶。在本发明中，葡萄糖脱氢酶可以以约2.1-4.2KU/L(千单位/升)(或0.035-0.7g/L)的浓度存在。
在本发明中，反应混合物可以包含水性缓冲液，如磷酸盐缓冲液。在本发明中，反应混合物可以还包含有机溶剂，如庚烷、己烷或戊烷。在本发明的实施方案中，反应混合物可以还包含有机溶剂，其是庚烷。在本发明的实施方案中，有机溶剂可以以0-5％v/v的浓度存在。
在本发明的实施方案中，反应混合物的pH保持在pH6-8。在本发明的实施方案中，反应混合物的pH保持在pH6.5-7.5。在本发明的实施方案中，反应混合物的pH保持在pH6.8-7.3，如通过加入酸或者碱。
在本发明的实施方案中，反应混合物的温度保持在约26-33℃。在本发明的另一个实施方案中，反应混合物的温度保持在约30℃。
为了方便起见，在与(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇反应前，醇脱氢酶、NAD和甲酸来源和甲酸脱氢酶可以一起原位接触。同样为了方便起见，在与(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇反应前，醇脱氢酶、NAD和葡萄糖来源和葡萄糖脱氢酶可以一起原位接触。
根据本发明得到的(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇可以在进一步反应中直接用作原料或者在纯化后用作原料。
在进一步的实施方案中，本发明涉及纯化或者增强(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的对映异构体纯度的方法，其包括用包含庚烷的溶剂萃取反应混合物；浓缩溶剂；并结晶(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇。
在该另一实施方案的一方面，用包含庚烷的溶剂萃取反应混合物在约50-55℃的温度进行。
在该另一实施方案的备选方面，将反应混合物用包含庚烷的溶剂萃取，该溶剂还包含甲醇、乙醇或者乙酸乙酯。
在该备选方面，将反应混合物用包含庚烷和甲醇的溶剂萃取。例如，甲醇可以以约10％(v/v)的浓度存在。
在该备选方面，用包含庚烷和乙醇的溶剂萃取反应混合物。例如，乙醇可以以约5-10％(v/v)的浓度存在。
在该备选方面，用包含庚烷和乙酸乙酯的溶剂萃取反应混合物。例如，乙酸乙酯可以以约5-10％(v/v)的浓度存在。
在该另一实施方案的一方面，通过在约40-45℃的温度真空蒸馏浓缩溶剂。
在该另一实施方案的一方面，在约45℃到约-10℃的温度进行(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的结晶。在该备选方面，向浓缩的溶剂加入(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的晶种。还在该备选方面，(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的晶种以0.5-1％克晶种/克基质的浓度存在。
本领域技术人员将明白该备选实施方案可以以反复的方式重复以进一步用每个随后的循环增强(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的对映异构体纯度。
本发明的另一方面涉及以大于90％，大于95％，大于98％，大于99％，大于99.5％(对映异构体过量)或者大于99.9％(对映异构体过量)的对映异构纯度(对映异构体过量)存在的(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇。
本方法的原材料和试剂可以通过商业途径获得或者是文献中已知的或者可以按照文献中关于类似化合物描述的方法制备(见例如，美国专利号6,255,545、6,350,915和6,814,895)。3，5-双(三氟甲基)溴苯(CAS 328-70-1)和1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(CAS30071-93-3)可以通过商业途径获得。进行反应和所得反应产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。纯化步骤包括结晶、蒸馏、正相或反相层析。
提供下面的实施例仅用于进一步阐明并且不意在限制公开的本发明。
实施例1(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇
酶反应使用50mM磷酸盐缓冲液(pH7.0)。将甲酸钠(500mM)和NAD(1g/L)溶解在缓冲液中，然后加入酶(RE醇脱氢酶(3KU/L)和甲酸脱氢酶(0.7g/L或2.88KU/L))。向反应中加入1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-酮(CAS 30071-93-3)作为单一溶液(100g/L)。使用2N硫酸控制pH在pH7.0。反应在30℃运行28到40小时。通常到40小时时实现＞95％的转化，对映异构体过量＞99％。
通过在50℃在庚烷中的两次1/2体积萃取分离产物，接着是1/4体积的水洗涤，并通过蒸馏真空浓缩(于40℃的2-3倍体积浓缩)。为了结晶，将溶液从45℃冷却到35℃(溶于庚烷中的200g/L醇浓度)。在35℃完成以1％g/g基质的(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙-1-醇放入晶种，接着老化1小时并冷却到-10℃。结晶过程舍弃了杂质，如残余的酮。产生了＞99％的最终材料纯度，对映异构体过量＞99％。
实施例2(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇(备选方法)酶反应使用50mM磷酸盐缓冲液(pH7.0)。将甲酸钠(500mM)和NAD(0.7-1g/L)溶解在缓冲液中，然后加入酶(RE醇脱氢酶(3-7KU/L)、甲酸脱氢酶(0.7-1g/L或2.9-3.74KU/L))和庚烷(0-5％v/v)。向反应中加入1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-酮作为单一溶液(10-110g/L)。使用2N硫酸控制pH为pH6.8-7.3。反应在26-33℃运行28到40小时。到40小时时实现＞95％的转化，对映异构体过量＞99％。
通过在50-55℃在庚烷中的两次1/2-1体积萃取分离产物，接着是1/4-1水洗涤，并通过真空蒸馏(40-55℃)浓缩2-3倍。为了结晶，将溶液从45℃冷却到35℃(溶于庚烷中的80g/L-200g/L醇浓度)。在35℃完成以0.5-1％g/g基质的(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇放入晶种，接着老化1小时并冷却到-10℃。结晶过程舍弃了杂质，如残余的酮(最高达40％酮舍弃)。产物在室温和完全真空下干燥。产生了＞99％的最终材料纯度，EE＞99％。
在备选实施方案中，通过将来自红串红球菌的醇脱氢酶(ADH)用来自近平滑假丝酵母的ADH或者来自博伊丁氏假丝酵母的ADH替换进行该方法。
实施例3 (S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇(备选方法)酶反应使用50mM磷酸盐缓冲液(pH7.0)。将葡萄糖(450-600mM)和NAD(0.7-1g/L)溶解在缓冲液中，然后加入酶(RE醇脱氢酶(3-7KU/L))、葡萄糖脱氢酶103(Biocatalytics)(0.035-0.7g/L或2.1-4.2KU/L))和庚烷(0-5％v/v)。向反应中加入1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-酮作为单一溶液(10-110g/L)。使用2N硫酸控制pH为pH6.8-7.3。反应在26-33℃运行20-30小时。到20小时时实现＞95％的转化，对映异构体过量＞99％。
通过在25℃在庚烷与乙醇15％或者甲醇10％或者5-10％乙酸乙酯中的三次1/2体积萃取分离产物，接着是1/4-1水洗涤并通过蒸馏(40-55℃)真空浓缩2-3倍。为了结晶，将溶液从45℃冷却到35℃(溶于庚烷中的80g/L-200g/L醇浓度)。在35℃完成以0.5-1％g/g基质的(S)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇放入晶种，接着老化1小时并冷却到-10℃。结晶过程舍弃了杂质，如残余的酮(最高到20％酮舍弃)。产物在室温和完全真空下干燥。产生了＞99％的最终材料纯度，EE＞99％。
实施例4 (R)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇上面显示了得到(R)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇的途径。使用葡萄糖脱氢酶与葡萄糖完成所需的NADPH辅因子的再循环。酶反应使用200mM磷酸盐缓冲液(pH7)与500mM葡萄糖和1-2g/L的NADP。氧化还原酶是来自Biocatalytics Inc的10-20kU/L的KRED 101。葡萄糖脱氢酶用于再循环辅因子。向反应中加入酮作为溶液并通过2N硫酸控制pH为pH7。反应时间为30℃约30-40小时，对映异构体过量为＞99％。通过上面关于(S)醇途径描述的任一方法分离(R)-1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-醇。
尽管本发明已经参考其一些具体实施方案进行了说明，但是本领域技术人员将理解可以在不背离本发明的精神和范围的情况下做出对程序和方案的多种改编、改变、修饰、替换、删除或者增加。例如，作为试剂或方法的改变的结果，可以应用与上文给出的具体条件不同的反应条件来制备来自上述本发明的方法的化合物。类似地，原材料的比活性可以根据并且取决于存在的具体取代基或者生产条件而变，并且根据本发明的目的和实践预期结果中此类预期的改变或者不同。因此，预期通过下面的权利要求的范围定义本发明并且此类权利要求在合理的前提下尽可能宽地解释。
权利要求
1.制备下式化合物的方法 其包括在烟碱腺嘌呤二核苷酸和辅因子再循环系统存在下用醇脱氢酶处理式 的1-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙-1-酮，以得到式 的化合物。
2.权利要求1的方法，其中所述醇脱氢酶选自来自红串红球菌的醇脱氢酶；来自近平滑假丝酵母的醇脱氢酶；和来自博伊丁氏假丝酵母的醇脱氢酶。
3.权利要求2的方法，其中所述醇脱氢酶是来自红串红球菌的醇脱氢酶。
4.权利要求1的方法，其中所述醇脱氢酶以约3-7KU/L的浓度存在。
5.权利要求1的方法，其中所述辅因子再循环系统包含甲酸来源和甲酸脱氢酶；或者葡萄糖来源和葡萄糖脱氢酶。
6.权利要求5的方法，其中所述辅因子再循环系统还包含烟碱腺嘌呤二核苷酸。
7.权利要求6的方法，其中所述烟碱腺嘌呤二核苷酸以约0.7-1g/L的浓度存在。
8.权利要求5的方法，其中所述辅因子再循环系统包含甲酸来源和甲酸脱氢酶。
9.权利要求8的方法，其中所述甲酸来源选自甲酸钠和甲酸。
10.权利要求9的方法，其中所述甲酸来源是甲酸钠。
11.权利要求8的方法，其中所述甲酸来源以约500mM的浓度存在。
12.权利要求8的方法，其中所述甲酸脱氢酶以约2.9-3.8KU/L的浓度存在。
13.权利要求12的方法，其中所述甲酸脱氢酶以约2.9KU/L的浓度存在。
14.权利要求5的方法，其中所述辅因子再循环系统选自葡萄糖来源和葡萄糖脱氢酶。
15.权利要求14的方法，其中所述葡萄糖来源是葡萄糖。
16.权利要求14的方法，其中所述葡萄糖来源以约450-600mM的浓度存在。
17.权利要求14的方法，其中所述葡萄糖脱氢酶是葡萄糖脱氢酶。
18.权利要求14的方法，其中所述葡萄糖脱氢酶以约2.1-4.2KU/L的浓度存在。
19.权利要求1的方法，其中所述反应混合物包含磷酸盐缓冲液。
20.权利要求1的方法，其中所述反应混合物还包含有机溶剂，其是庚烷。
21.权利要求1的方法，其还包括用包含庚烷的溶剂萃取反应混合物；浓缩溶剂；并结晶式 的化合物。
22.权利要求21的方法，其包括用包含庚烷的溶剂在约50-55℃的温度萃取反应混合物。
23.权利要求21的方法，其包括用包含庚烷并且还包含甲醇、乙醇或者乙酸乙酯的的溶剂萃取反应混合物。
24.权利要求21的方法，其中通过在约40-45℃的温度真空蒸馏进行浓缩溶剂的步骤。
25.权利要求21的方法，其中在约45℃到约-10℃的温度进行结晶所述化合物的步骤。
全文摘要
本发明涉及制备(S)－1－(3，5－双(三氟甲基)－苯基)乙－1－醇(CAS#30071－93－3)的新方法。该化合物用作合成制备具有药学活性的化合物的中间体。
文档编号C12P7/22GK101080494SQ200580043281
公开日2007年11月28日 申请日期2005年12月12日 优先权日2004年12月16日
发明者J·C·穆尔, M·D·特鲁波, J·M·波拉, D·J·波拉, M·G·斯塔尔 申请人:默克公司