专利名称：一种七叶皂苷衍生物及其盐的组合物、其制备方法和医药用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种新的七叶皂苷衍生物及其盐的组合物、其制备方法和医药用途。
背景技术：
七叶阜苷是由传统中药娑罗子(Aesculus chinesis Bge)以及七叶树科其他植物的干燥成熟果实中提取的含多酯键三萜皂苷混合物，具有抗炎、抗渗出、增强静脉张力、神经保护等作用。其药用起源于德国，后在日本、我国以及其他国家得以推广，目前已有包括静脉注射剂、片剂、外用等制剂上市。在我国七叶总皂苷以其钠盐的形式制成注射剂，适应症为脑水肿、创伤或手术所致肿胀，静脉回流障碍性疾病。临床研究证实七叶皂苷钠对各种原因引起的水肿有很高的治疗价值，但长期使用过程中发现药物对肌肉和粘膜具有强刺激作用，而且静脉反复给药，多于80%的患者出现不同程度的血管条索红肿、疼痛，甚至血管硬化等血管刺激反应，严重影响临床使用。其不良反应产生机制尚不明确，但现有的分析结果主要归因于其所含皂苷类成分的溶血作用。七叶皂苷钠主要是以A，B，C，D四个皂苷成分组成，其中皂苷A、B称之为β型，C、D称为α型。β型是七叶总皂苷中的抗炎活性主体物质，但溶血性和刺激性也很强，治疗指数仅为5。有文献报道，当七叶皂苷中β型和α型比例为6 : 4 5 : 5时抗炎活性最强而毒性最小，目前市售的静脉注射用产品中成分比例基本都在此范围，但仍有静脉炎等难以克服的不良反应发生。发明专利CN100428940C、CN10018535C公开了七叶皂苷与赖氨酸、谷胱苷肽组合物、CN1158302C公开了精氨酸七叶皂苷、以及CN1974595A、CN1687103A公开了七叶皂苷的氨丁醇盐。这些发明专利公开的技术路线均以有机碱盐复合物的形式改善七叶皂苷的血管刺激性，但组合物中活性和毒性物质基础没有改变，很难从根本上避免现有的不良反应。
发明内容
本发明针对七叶皂苷类静脉注射用产品现有的技术局限性，提供一种新的七叶皂 苷衍生物组合物，该组合物属于七叶总皂苷的生物酶水解产物，其抗炎、抗水肿活性强于七叶皂苷，而且具有较好的溶血安全性，有望解决七叶皂苷类产品现有的技术难题。本发明的药物组合物是由如下通式结构的化合物组成的
权利要求
1.一种七叶皂苷衍生物、及其药学上可接受的盐的组合物，其特征在于所述组合物是由以下通式结构的化合物组成
2.根据权利要求I所述七叶皂苷衍生物及其盐的组合物，其特征在于所述组合物是按照以下工艺步骤制备 a.使用按常规方法制备的七叶皂苷提取物作为原料，往其中加入适当溶剂配制药液；所述七叶皂苷提取物，其中总七叶皂苷的含量为5-95% W/W ;药液浓度为原料溶液=1:1-1: 8000g ml ;所述溶剂选自水、低级醇或含水低级醇，所述低级醇选自碳数为1-3的一元醇，药液中低级醇的最终浓度为1-30% (V/V)； b.加入水解酶在恒温下进行水解，得到水解液；所述水解酶选自0-糖苷酶、0-葡萄糖苷酶、橙皮苷酶、纤维素酶、葡聚糖酶、木聚糖酶、糖化酶、果胶酶、淀粉酶中的一种或数种酶的混合物，酶与原料配比为I : 50-200 : 1(W : W)。
c.分离水解产物水解液经苯乙烯为骨架的大孔吸附树脂，先用水洗脱1-2个柱体积，后用10-50%的乙醇溶液洗脱1-3个柱体积，最后用70-95%乙醇溶液洗脱1_3个柱体积，收集高浓度乙醇洗脱部分，减压浓缩至使溶液含少量乙醇或无醇味，见白色沉淀析出。其中水解产物树脂比为O. I 1-800 Img ml, d.纯化分离得到的产物。
3.根据权利要求2所述七叶皂苷衍生物及其盐的组合物制备方法，其特征在于所述七叶皂苷提取物中总七叶皂苷的含量优选20-95% W/W ；
4.根据权利要求2所述七叶皂苷衍生物及其盐的组合物制备方法，其特征在于所述药液浓度优选原料溶液=I 5-1 8000g ml ；
5.根据权利要求2所述七叶皂苷衍生物及其盐的组合物制备方法，其特征在于所述低级醇选自甲醇、乙醇，优选乙醇；
6.根据权利要求2所述七叶皂苷衍生物及其盐的组合物制备方法，其特征在于所述药液中低级醇的最终浓度优选5-20% V/V ；
7.根据权利要求2所述七叶皂苷衍生物及其盐的组合物制备方法，其特征在于所述用于水解的酶，优选糖苷酶、葡萄糖苷酶、纤维素酶；
8.根据权利要求2所述七叶皂苷衍生物及其盐的组合物制备方法，其特征在于所述酶与原料重量配比优选I : 20-200 I ；
9.根据权利要求2所述七叶皂苷衍生物及其盐的组合物制备方法，其特征在于所述分离步骤中水解产物-树脂优选配比为O. 5 1-400 Img ml;
10.根据权利要求2所述七叶皂苷衍生物及其盐的组合物制备方法，其特征在于所述水解是在20-60°C下恒温进行12-72小时，优选48-72小时，溶液适合的pH值为4_7。
11.根据权利要求2所述七叶皂苷衍生物及其盐的组合物制备方法，其特征在于所述水解产物的纯化按如下步骤进行 过滤分离得到的所述白色沉淀物，用低级醇或含水低级醇或水溶解，过滤，浓缩滤液至溶液微见浑浊，放置，待析出结晶。过滤得结晶，再用低级醇或含水低级醇或水重结晶，得杂质5%以下的QYY。所述低级醇为碳数1-5的一元醇或多元醇，优选选自甲醇和乙醇。
12.根据权利要求I所述七叶皂苷衍生物的药学上可接受的盐，其特征在于优选选自精氨酸、赖氨酸、葡甲胺盐和选自钠、钾、NH4+离子盐；
13.权利要求I所述具有通式I、II结构的七叶皂苷衍生物、及其盐。
14.由权利要求1、13所述具有通式通式I、II结构的任意化合物，和由权利要求1-12所述的七叶皂苷衍生物组合物，或其药学上可接受的盐和药剂学可接受的药用辅料制备的药物制剂；
15.根据权利要求14所述药物制剂，其特征在于所述药剂学可接受的药用辅料包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、溶剂等。
16.根据权利要求14、15所述药物制剂，其特征在于所述稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、低分子右旋糖苷、高岭土、氯化钠、甘露醇等；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、硼酸、氯化钠、油酸钠、DL-亮氨酸、月桂醇硫酸钠、聚乙二醇4000-6000、泊洛沙母等；所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、明胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、茄替胶、聚乙烯吡咯烷酮等；所述崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠、泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素等；所述稳定剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、瓜耳胶、黄芪胶、丙烯酸酸树脂、纤维素醚和羧甲基甲壳酯等；所述溶剂包括但不限于林格式溶液、水、磷酸盐缓冲液、平衡的盐溶液等；
17.权利要求14-16所述药物制剂，包括但不限于各种固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂、膜剂、气雾剂、外用制剂。其中，所述口服剂固体制剂为普通片剂、分散片、缓控释、肠溶片、颗粒、胶囊、滴丸、散剂，口服液体制剂为口服液、乳剂；注射剂为小水针、输液、冻干粉针；外用制剂为软膏、贴剂、喷雾剂、凝胶剂；
18.权利要求1-17所述七叶皂苷衍生物、及其盐的组合物以及其药学上可接受的制剂在抗炎、抗水肿方面的治疗用途。
全文摘要
本发明提供一种七叶皂苷衍生物组合物、其盐，以及其制备方法和医药用途。该组合物属于七叶总皂苷的生物酶水解产物，其抗炎、抗水肿活性强于七叶皂苷，溶血安全性较好，制备工艺具有很强的工业生产可实施性，可用于开发抗炎、抗水肿药物。
文档编号C12P33/00GK102805750SQ20111014233
公开日2012年12月5日 申请日期2011年5月31日 优先权日2011年5月31日
发明者韩英梅, 夏广萍, 赵娜夏, 王玉丽, 刘巍 申请人:天津药物研究院