专利名称：亚硫酸钠的新用途的制作方法
技术领域：
本发明属于化合物的新用途，特别是涉及亚硫酸钠在制备预防低氧损伤和/或缺血低氧相关疾病的药物和/或保健品中的应用。
背景技术：
氧是生物体生命活动的基础，高原、矿井等相对封闭空间以及血管阻塞和血液循环障碍等因素可以导致不同程度的低氧。低氧不仅能够使生命体生理功能发生改变，而且严重时可引起一系列的损伤及病变，如脑部缺血低氧会引发脑卒中和神经系统退行性疾病，而心、肝和肾等器官的长时间低氧也会引起器官损害，同时，高原低氧还易引发高原脑水肿和高原肺水肿等疾病。在平原地区生活的人如果未经充分适应，迅速上升到海拔2500米以上的高原地区时，通常会发生急性高原反应，这主要是因为高原环境中氧气的供应不足，即由于高原地区的低压、低氧环境所导致的急性低氧损伤所致，并可引起人体机能、新陈代谢等方面的改变，严重时可危及生命。对于高原低氧，大部分人可通过自身调节逐渐适应，只有一小部分人会产生一系列的症状。目前通常采用高原低氧预适应的方法提高人们的适应能力，但这种方法受很多条件限制，例如需要高原低氧习服舱等大型设备，导致其推广使用有一定难度。因此，对高原低氧环境通过预防性药物促进低氧预适应进行预防仍显得非常重要。同时，目前很多的采矿生产为了降低瓦斯爆炸的发生，将先前的通风降低瓦斯浓度的方法，更换为降低氧浓度的方法，以避免瓦斯爆炸的危险。在正常气压和温度条件下， 含氧量12%或以下是瓦斯爆炸的安全区，但这样会导致氧气供应不足，给井下工作人员带来诸多不便，进而会使这些人员发生低氧反应。同时，近来时常发生的矿井塌方，也会使井下工作人员处于暂时的低氧环境。尽管这些人员能够携带氧气瓶工作，但同时也降低了劳动强度。因此，若能够开发出新的井下低氧环境预适应的药物，则对井下工作人员提高身体素质，避免意外发生以及提高工作效率都有重要意义。此类情况也往往见诸于地震灾害等事件，由于塌方等所导致的局部狭小环境很容易导致其中的人员产生低氧损伤反应。在临床实践中，缺血低氧是一种严重的疾病，血管梗塞导致缺血的同时就会引起低氧，因此当缺血时间超过一定时限，血管内皮细胞就会发生病理性变化，导致脑卒中的发生和患者健康状况的恶化。由于缺血低氧所引起的损伤严重危害人体健康，且目前预防药物甚少，因此寻求能用于预防缺血低氧所引起梗塞的药物显得迫在眉睫。同时，在临床上进行外科手术时，医生往往可以通过人工压迫患者主动脉的方式提高患者预后恢复，但这种方式的效果会因为医生手法的不同而缺乏统一的标准。如果能够给予患者促进缺血低氧预适应的药物，显然更有利于临床上外科手术的治疗效果。综上所述，开发有效对抗低氧(高原低氧、矿井低氧、塌方低氧)、缺血低氧损伤的药物已经成为一个急需解决的问题。亚硫酸钠长久以来一直作为化学试剂使用，而且也作为食品添加剂使用，但却没有用于制药领域。申请人先前在发明专利201010119570. 4(利用亚硫酸钠建立低氧和缺氧模型的方法以及一种低氧和缺氧模型)中指出利用亚硫酸钠可以用来建立低氧和缺氧模型，获得了亚硫酸钠低氧模型的数据，为亚硫酸钠的药物应用奠定了重要基础。然而，药物研发、化学试剂转移为药物应用需要有相应的标准，其中有很多困难需要克服，由此，申请人拟在亚硫酸钠低氧模型的基础上对亚硫酸钠的药物用途以及应用方式研究，并有望将研究成果转化为有效的药物和/或保健品。
发明内容
本发明提供了亚硫酸钠(Na2SO3)的一种新用途，即亚硫酸钠在制备预防低氧损伤和/或缺血低氧相关疾病的功能性成分中的应用，该功能性成分可用于制备预防低氧损伤和/或缺血低氧相关疾病的药物，或缓解相关症状的保健品、功能性饮品或功能性食品中。所述亚硫酸钠(Na2SO3)为医药级Na2S03。所述低氧损伤和/或缺血低氧相关疾病或相关症状可产生于高原低氧地区、体育运动、矿井或其它通风不良作业空间等低氧环境，具体可为高原肺水肿、高原脑水肿、脑缺血、心脏缺血、呼吸窘迫等疾病或症状。本发明的新用途涉及到所述相关疾病的预防药物。所述药物的活性成分为亚硫酸钠(Na2SO3)。所述药物为浓度0. 1-1% (质量百分比)的亚硫酸钠(Na2SO3)水溶液。所述药物可采用口服液或静脉注射剂等剂型。需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的辅料，所述辅料可以包括药物学领域常规的吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、稀释剂、粘合剂和湿润剂等，必要时还可加入色素、甜味剂及香味剂等。上述药物的用量一般按Na2SO3量计为50-250ml/人，每天1_2次剂量，疗程一般为3_5天。剂量和疗程都可根据实际情况调整。本发明还提供了一种缓解低氧相关症状的保健品。所述保健品至少包括 Na2SO3O. 05-2% (重量百分比)，维生素C(Vc) ，茶多酚1-15%和白藜芦醇2-20%。所述保健品为口服液、含片、咀嚼片、泡腾片、片剂、胶囊剂、颗粒剂或软胶囊，在上述保健中还可以加入各种制剂可接受的辅料。本发明还提供了一种缓解低氧相关症状的功能饮品。所述功能饮品为含有浓度 0. 1-1% (质量百分比)的亚硫酸钠(Na2SO3)的饮用水。需要的时候，在上述功能饮品中还可以加入一种或多种饮品领域中可接受的辅料，所述辅料包括维生素C和茶多酚等。本发明还提供了一种缓解低氧相关症状的功能食品。所述功能食品的功能组分为亚硫酸钠(Na2SO3)。所述Na2SO3功能食品的组成成分包括=Na2SO3O. 1-10% (重量百分比)， Vc 1-5%，膳食纤维9-28. 5%和淀粉70-85%。所述功能食品具体可为含有l_100g/kg亚硫酸钠(Na2SO3)的饼干或面包。上述与亚硫酸钠相关的产品均可按照药品、保健品、饮品和食品各自的常规方法制备。本发明的Na2SO3产品的用法包括但不限于使用亚硫酸钠饮水、静脉注射亚硫酸钠注射液、食用亚硫酸钠保健品或功能食品， 不仅可用于拟上高原人群，也可用于提高个人以及运动员的健康体能，达到在高原训练提升体能的目的。上述用法也适用于矿井等局部通风不良空间的作业人员或动物使用，能够延长人员或动物耐受低氧的时间窗。进一步，临床上针对脑缺血、心脏缺血等患者进行手术时，往往会使用在术前压迫主动脉等方式，降低血液向靶器官的灌流量，从而给相应器官一个缺血预适应的信号。类似地，亚硫酸钠溶液也因此可以作为临床上心脑血管疾病手术治疗前的辅助用药或者保健品，可以使得机体提前能够感知低氧、缺氧、缺血等信号，从而有利于提高手术的成功率，例如减轻或降低出血程度等。本发明提供了亚硫酸钠(Na2SO3)的一种新用途，即在制备预防低氧损伤和/或缺血低氧相关疾病的药物和预防低氧损伤相关的保健品中的应用。动物实验结果表明(1) 腹腔注射亚硫酸钠4小时后，将小鼠置于急性高原低氧环境中，观察其存活率，可发现预先通过腹腔注射一定浓度的亚硫酸钠，能够显著提高小鼠在急性高原低氧条件下的存活率；
(2)腹腔注射亚硫酸钠4小时后，将小鼠置于急性常压低氧环境中，观察其死亡率，可发现预先腹腔注射一定浓度的亚硫酸钠，能够显著降低小鼠在急性常压低氧条件下的死亡率；
(3)对大脑中动脉梗塞(MCAO)模型小鼠，当亚硫酸钠分别以6.25、12. 5、25mg/Kg的浓度腹腔给予动物后，小鼠的脑梗塞面积分别减少了 17^^23^^33%,说明随着亚硫酸钠浓度的增加，动物对于缺血低氧预适应的能力得到增强。上述实验结果表明腹腔注射亚硫酸钠可以对抗急性高原低氧损伤、急性常压低氧损伤，对缺血低氧条件下的小鼠起到保护作用。因此，可将亚硫酸钠作为活性成分制备成预防低氧损伤和/或缺血低氧相关疾病的药物，预防低氧损伤和/或缺血低氧相关的保健品、功能食品或功能饮品，可使机体提前处于低氧 (如高原低氧、矿井低氧等)预适应状态，从而达到预防低氧损伤和/或缺血低氧相关疾病 (如高原肺水肿、高原脑水肿、脑缺血、心脏缺血、呼吸窘迫等)的目的。本发明的药物具有以下优点1)疗效明显；2)无毒、副作用，安全性高；3)亚硫酸钠价格低廉；4)用药方便 (便于携带、服用)。针对低氧反应和缺血低氧性损伤所引起的疲劳、循环功能障碍、呼吸功能下降、免疫功能低下、体力不支等的症状效果显著，本发明的药物和保健品可用于预防低氧(尤其是高原反应)和缺血低氧，缓解低氧/缺血低氧反应引起的各种症状本发明药物对于常氧环境习服者加速适应低氧尤其是高原低氧环境，提高人员或动物的健康水平和部队人员的军事作业能力，增强部队的作战能力具有重大应用价值，也能够显著促进以往需要通过低氧环境尤其是高原低氧训练提高体能的人员，使其加速适应低氧环境以及提高体能成绩。同时，本发明药物(或食品或保健品)对于减轻缺血低氧相关疾病患者的症状，提高脑中风等缺血低氧性疾病患者的健康水平具有重要意义，应用前景广阔。下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。
具体实施例方式实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。下述实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。实施例1、亚硫酸钠(Na2SO3)对高原低氧损伤小鼠的保护作用实验动物清洁级C57BL/6J小鼠，雄性，6-7周，体重18士2g，由军事医学科学院实验动物中心提供。隔离饲养Mh，饲喂专用饲料，饮用自来水，允许自由饮食。本实验将小鼠随机分组。
亚硫酸钠(Na2SO3)医药级。0. 9%生理盐水溶解，现配现用。给药方法=Na2SO3给药组按照6. 25、12. 5、25mg/Kg体重分为三个不同浓度给予腹腔注射，连续3天，每天注射一次，最后一次注射后4h开始进行急性高原低氧实验，对照为空白对照组和生理盐水对照组。急性低氧损伤处理将小鼠置于低压低氧透明动物实验舱中，用泵抽出舱内空气， 舱内模拟海拔以均勻的速度6min升高至10000m，维持此高度，并开始记录时间，直至动物停止呼吸，如20min后动物仍有呼吸，则判定为存活。实验中记录两个指标，即存活时间以及存活率。存活时间动物在20min内的死亡时间(精确到秒)。存活小鼠按照20min计算存活时间。存活率动物在20min后的存活数量/动物的总数。数据处理依据平均存活时间及存活率，用统计软件SPSS ver 15. 0进行统计分析。经t-检验比较各组动物存活时间以及存活率的差异。结果如表1所示，将小鼠以均勻的速度在6min之内迅速升高到海拔10000m (氧分压为4. 7kPa)时，对照组小鼠在20min内过半数已经死亡。这一现象说明10000m海拔高度的氧环境对于小鼠是致命低氧环境。与对照组不同，小鼠分别用亚硫酸钠腹腔注射4h后， 再进行海拔10000m的急性低氧实验，20min内小鼠死亡率明显降低，与对照组相比差异显著(P < 0. 05)。以上结果提示，急性低氧前给予亚硫酸钠可以显著提高动物在急性低氧条件下的存活率。表1亚硫酸钠对急性高原低氧损伤的保护作用
"HI样本量(n) 存活时间(min) 存活率(％ )
空白对照2512. 59 + 7.0235.00 + 10.00
生理盐水对照 1513.27 + 6. 5140.00 + 0.00
6.25mg/Kg2014.65 + 6. 5046.67 + 11. 55
12. 5mg/Kg1516.89±5.22# 63. 33±15.28#
25mg/Kg1517.44±4.41# 73. 33±23.09#本实验验证了亚硫酸钠对高原低氧损伤的预防作用。实施例2、亚硫酸钠(Nii2SO3)对常压下低氧(矿井作业)损伤小鼠的保护作用实验动物清洁级C57BL/6J小鼠，雄性，6-7周，体重18士2g，由军事医学科学院实验动物中心提供。隔离饲养Mh，饲喂专用饲料，饮用自来水，允许自由饮食。本实验将小鼠随机分组。亚硫酸钠(Na2SO3)医药级。0. 9%生理盐水溶解，现配现用。给药方法=Na2SO3给药组按照6. 25、12. 5、25mg/Kg体重分为三个不同浓度给予腹腔注射，Na2SO3腹腔注射连续3天，每天注射一次，最后一次注射后4h开始进行急性常压低氧实验，对照为空白对照组和生理盐水对照组。
急性低氧损伤处理将小鼠置于常压低氧透明动物实验舱中，用泵抽出舱内空气，舱内氧气含量为3. 25%，维持此浓度的氧气，并开始记录时间，直至动物停止呼吸，如 IOmin后动物仍有呼吸，则判定为存活。实验中记录两个指标，即存活时间以及死亡率。存活时间动物在IOmin内的死亡时间(精确到秒)。存活小鼠按照IOmin或15min计算存活时间。死亡率动物在IOmin后的死亡数量/动物的总数。数据处理依据平均存活时间及死亡率，用统计软件SPSS ver 16. 0进行统计分析。经t-检验比较各组动物存活时间以及死亡率的差异。结果如表2所示，将小鼠在氧气含量为3. 25%时，对照组小鼠在IOmin内全部死亡。这一现象说明氧气含量为3. 25%的氧环境对于小鼠是致命低氧环境。与对照组不同， 小鼠用亚硫酸钠腹腔注射4h后，再进行氧气含量为3. 25%的急性低氧实验，IOmin内小鼠超过半数存活，而15min内小鼠仍旧有存活现象，与对照组相比差异显著(P<0.05)。以上结果提示，急性低氧前4h给予亚硫酸钠可以显著降低动物在急性常压低氧条件下的死亡率。表2亚硫酸钠对急性常压低氧损伤的保护作用
权利要求
1.亚硫酸钠在制备预防低氧损伤和/或缺血低氧相关疾病的功能性成分中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述亚硫酸钠(Na2SO3)为医药级Na2S03。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述低氧损伤和/或缺血低氧相关疾病为可产生于高原低氧地区、运动因素、矿井或其它通风不良作业空间等低氧环境导致的疾病，具体可为高原肺水肿、高原脑水肿、脑缺血、心脏缺血或呼吸窘迫等疾病。
4.根据权利要求1至3任一所述的应用，其特征在于，用于制备一种预防低氧损伤和 /或缺血低氧相关疾病的药物，其药物活性成分为亚硫酸钠(NhSO3)，药物中Na2SO3含量为 0. 1-1% (重量百分比)。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于所述药物为含有Na2SO3的水溶液，为口服液或静脉注射剂。
6.根据权利要求1至3任一所述的应用，其特征在于，用于制备一种缓解低氧相关症状的保健品，其功能成分为亚硫酸钠(Na2SO3) ,Na2SO3在保健品中含量为0. 05-2% (重量百分比)。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于所述保健品中按重量百分比还包括维生素C(Vc) 1-3%、茶多酚1-15%和白藜芦醇2-20% ο
8.根据权利要求6或7所述的应用，其特征在于所述保健品为口服液、含片、咀嚼片、 泡腾片、片剂、胶囊剂、颗粒剂或软胶囊。
9.根据权利要求1至3任一所述的应用，其特征在于，用于制备一种缓解低氧相关症状的功能饮品，其功能成分为亚硫酸钠(Na2SO3)，亚硫酸钠(Na2SO3)在饮品中含量为0. 1-1% (重量百分比)。
10.根据权利要求1至3任一所述的应用，其特征在于，用于制备一种缓解低氧相关症状的功能食品，其功能组分为亚硫酸钠(Na2SO3),所述Na2SO3功能食品中包括(按重量百分比)=Na2SO3O. 1-10%，维生素 C (Vc) 1-5%，膳食纤维 9- . 5%和淀粉 70-85%。
全文摘要
本发明公开了亚硫酸钠(Na2SO3)的一种新用途，即在制备预防低氧损伤和/或缺血低氧相关疾病的药物、保健品、功能性饮品或功能性食品中的应用。将Na2SO3作为活性成分制备成预防低氧损伤和/或缺血低氧相关疾病的药物、保健品、功能食品或功能饮品，可使机体处于低氧(如高原低氧、矿井低氧等)预适应状态，从而达到预防低氧损伤和/或缺血低氧相关疾病(如高原肺水肿、高原脑水肿、脑缺血、心脏缺血、呼吸窘迫等)的目的。本发明的药物具有以下优点1)疗效明显；2)无毒、副作用，安全性高；3)Na2SO3价格低廉；4)用药方便(便于携带、服用)。
文档编号A23L2/38GK102462695SQ20111034999
公开日2012年5月23日 申请日期2011年11月8日 优先权日2010年11月8日
发明者何国维, 吴永红, 张成岗, 李伟光, 李志慧, 蒋斌, 高艳 申请人:中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所, 苏州科景生物医药科技有限公司