专利名称：一种左旋吡喹酮的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种左旋卩比喹酮((R)-praziquantel)的制备方法。
背景技术：
吡喹酮又名环吡喹酮，为广谱抗寄生虫病药物。它抗蠕虫谱很广，对日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫等均有杀灭作用。此外，它对并殖吸虫(肺吸虫)、华支睾吸虫、包虫、囊虫、孟氏裂头蝴、姜片虫、绦虫等也有杀灭作用。吡喹酮的作用特点是疗效高、疗程短、剂量小、代谢快、毒性小以及口服方便。吡喹酮的问世是寄生虫病化疗上的一项重大突破，现在已成为治疗多种寄生虫病的首选药物。卩比喹酮于1975年由Seubere等人首先合成,德国E_merck和Bayer两药厂成功开发出该种药品。1980年，E-metck公司以商品名Cesol率先上市，目前已在世界范围内广泛应用。除用于人体外，它也广泛用于动物、家禽等的抗寄生虫治疗。在传统的吡喹酮生产过程中需要使用一些有毒、有害的化学物质，如氰化钾、环己亚酚氯等，而且它的工艺路线较长(参见下式)，反应条件也比较苛刻。
权利要求
1.一种制备左旋吡喹酮的中间体(5)的方法，其特征在于所述方法以化合物(3)为原料，与化合物(4)在脂肪酶的存在下以及有机溶剂中，在温度0°C 75°C下进行反应，反应结束后，混合物经分离得到中间体(5)，其中，所述的脂肪酶选用Novozyme435、CAL-A及CAL-B中的一种或多种。
2.根据权利要求I所述的制备左旋吡喹酮的中间体(5)的方法，其特征在于所述的脂肪酶为酶液、酶干粉或固定化的酶。
3.根据权利要求I所述的制备左旋吡喹酮的中间体(5)的方法，其特征在于所述的有机溶剂为甲苯、叔丁基甲醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、己烷及乙腈中的一种或几种。
4.一种左旋吡喹酮的制备方法，其特征在于该方法包括如下几个步骤 (1)根据权利要求I至3中任一项所述的方法制备中间体(5)；
5.根据权利要求4所述的左旋吡喹酮的制备方法，其特征在于该方法还包括如下步骤 (1)在反应器中将化合物(I)和氰化钾溶于水，激烈搅拌下向反应混合物中滴加环己酰氯并控制反应混合物温度不超过-10°c，滴加完毕后在0°C下继续搅拌3 5小时，反应结束后分离提纯，即得外消旋的氰中间体化合物(2); (2)在密闭容器中，加入步骤(I)制得的化合物(2)、溶剂及10%催化剂Pd/C，用氢气置换密闭容器内的空气后，再继续通入氢气至3MPa，将反应混合物升温至60 70°C，搅拌反应4 5小时，反应结束后，反应混合物经分离提纯，即得化合物3 ；
全文摘要
本发明涉及一种左旋吡喹酮的制备方法，其利用生物酶的高度立体、位点、区域选择性对化学合成的外消旋体中的某一对映体进行拆分，得到反应与未反应的光学异构体混合物，进一步分离、合成得到目标产物。该制备方法原料易得、成本较低，产品纯度可达到>98%，提升了质量标准，为创制优质原料药和制剂打下基础，由此解决了近30年来悬而未解的纯化吡喹酮工业难题。
文档编号C12P17/12GK102911996SQ201210415430
公开日2013年2月6日 申请日期2012年10月26日 优先权日2011年10月26日
发明者钱明心 申请人:苏州同力生物医药有限公司