一种由洛伐他汀开环物合成辛伐他汀的制备方法
【专利摘要】本发明公开一种由洛伐他汀开环物合成辛伐他汀的制备方法，其步骤是：将洛伐他汀开环物由固定化水解酶进行水解，将洛伐他汀水解产物和2-二甲基-丁酰基-S-丙酸甲酯由酰化酶酰化，即将洛伐他汀发酵液提取成盐、水解、酰化、环合、精制得到辛伐他汀成品。本发明步骤少，最终产品总杂和单个杂质少，减少对环境的污染，提高产品质量，且生产工艺简单易操作。
【专利说明】一种由洛伐他汀开环物合成辛伐他汀的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及辛伐他汀的制备方法，尤其涉及由洛伐他汀开环物合成辛伐他汀的制备方法，属于降血脂类药物发酵及合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002]辛伐他汀为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG — CoA)还原酶抑制剂，临床主要用于治疗高胆固醇和高甘油三酯血症。1988年该药首先在瑞典上市，1995年已在70多个国家广泛应用。近年来发现除调血脂作用外，它还具有其他方面的作用，如抗氧化、抗炎、抑制细胞增殖、促进骨合成代谢、治疗心衰等作用。辛伐他汀现有生产工艺需要15个步骤(洛伐他汀发酵液、酸化、过滤、提取、浓缩、结晶、精制、洛伐他汀成品、胺解、接侧链、甲基化、脱侧链、成盐、环合、精制、辛伐他汀成品)，反应步骤繁多，由于现有工艺步骤繁多，其最终产品杂质高。另外，现有工艺使用有机溶剂14种，如正丁胺、DMF、咪唑、甲醇、环己烷、乙醚、四氢呋喃、吡咯烷、正丁基锂、碘甲烷、甲烷磺酸、乙酸乙酯、乙醇、甲苯，因此步骤繁琐，污染环境严重。
【发明内容】
[0003]本发明所要解决的技术问题是:提供一种洛伐他汀开环物合成辛伐他汀的制备方法，该方法反应步骤少， 产品杂质低，环境污染少。
[0004]本发明的技术解决方案是:一种洛伐他汀开环物合成辛伐他汀的制备方法，包括以下步骤:
1)将洛伐他汀发酵液加热；
2)将步骤I)得到的发酵液分离出滤液，得到滤渣；
3)将步骤2)得到的滤渣加入不锈钢提取罐，同时加入乙酸丁酯，开始搅拌，升温至500C，保持4小时，得到混合物；
4)将步骤3)得到的混合物过滤，分离出滤渣，得到滤液。
[0005]5)将步骤4)得到的滤液加入纯化水，同时加入氢氧化钠，调PH值为10.0，开始搅拌，提升到60°C，保持30分钟，分离出有机相，得到洛伐他汀钠盐水溶液；
6)将步骤5)得到的洛伐他汀钠盐水溶液，加入不锈钢反应罐中，开始搅拌，加入活性炭，搅拌30分钟，过滤得到滤液；
7)将步骤6)得到的滤液用氢氧化钠调PH值为9.0 ;
8)将步骤7)得到的滤液降温至30°C；
9)将步骤8)得到的滤液加入浓度为20毫摩尔的氨水氯化铵缓冲液，调PH值为8.9~9.1,升温至350C ；
10)将步骤9)得到的滤液加入固定化水解酶，固定化水解酶加的重量与洛伐他汀重量相等；
11)将步骤10)得到的混合物进行化验，直到水解结束；12)将步骤11)得到的混合物进行过滤，分离出固定化水解酶；
13)将步骤12)得到滤液加入不锈钢反应罐中，降温至25°C，加入酰化酶，开始搅拌，酰化酶加的重量与洛伐他汀重量相等；
14)将步骤13)得到的混合物加入2-二甲基-丁酰基-S-丙酸甲酯，2- 二甲基-丁酰基-S-丙酸甲酯加的重量与洛伐他汀重量相等；
15)将步骤14)得到的混合物保持25°C恒温，用浓氨水调整并保持PH值为8.9~9.1 ;
16)将步骤15)得到的混合物进行化验，直到酰化结束；
17)将步骤16)得到的混合物进行过滤，分离出酰化酶；
18)将步骤17)得到的滤液降温至10°C，保持2小时；
19)将步骤18)得到的产物用稀氨水洗涤，过滤得白色粉末；
20)将步骤19)得到的产物用乙酸乙酯洗涤，过滤得白色粉末；
21)重复步骤19)和步骤20)；
22)将步骤21)得到的产物干燥，得到白色粉末即辛伐他汀铵盐；
23)将步骤22)得到的辛伐他汀铵盐加入不锈钢反应罐中，同时向不锈钢反应罐中加入甲苯，开始搅拌；
24)将步骤23)得到的混合物加热至回流，回流3小时；
25)将步骤24)得到的混合物冷却至35`°C，加入活性炭，搅拌30分钟；
26)将步骤25)得到的混合物过滤，分离出活性炭，得滤液；
27)将步骤26)得到的滤液减压浓缩，温度<65°C，当浓缩至甲苯溶液粘稠时，浓缩结
束；
28)将步骤27)得到的甲苯浓缩液降温至8°C，保持2小时；
29)将步骤28)得到的混合物过滤，得结晶即辛伐他汀粗品；
30)将步骤29)得到的辛伐他汀粗品加入不锈钢反应罐中，同时向不锈钢反应罐中加入乙醇，加入活性炭，开始搅拌；
31)将步骤30)得到的混合物加热回流30分钟，趁热过滤，分离出活性炭，得滤液；
32)将步骤31)得到的滤液降温至55°C，向滤液中滴加纯化水，当滤液出现浑浊而无固体析出时，结束滴加纯化水；
33)将步骤32)得到的混合物降温至5°C，保持5小时；
34)将步骤33)得到的混合物过滤，得到结晶即辛伐他汀精品；
35)将步骤34)得到的辛伐他汀精品干燥，得辛伐他汀成品。
[0006]在上述步骤I)中，洛伐他汀发酵液加热至75°C，保持30分钟。
[0007]在上述步骤3)中，加乙酸丁酯的重量是滤渣重量的10倍。
[0008]在步骤5)中，加入纯化水的体积是滤液体积的I / 100。
[0009]在上述步骤23)中，加入甲苯的重量是加入辛伐他汀铵盐重量的20倍。
[0010]在上述步骤25)中，加入活性炭的重量是加入辛伐他汀铵盐重量的I / 10。
[0011]在上述步骤30)中，加入乙醇的重量是加入辛伐他汀粗品重量的3.5倍，加入活性炭的重量是加入辛伐他汀粗品重量的I / 20。
[0012]本发明的技术效果是:本发明洛伐他汀开环物直接萃取成盐，不再进行酸化、过滤、干燥、萃取、过滤、浓缩、结晶、重结晶等步骤，将洛伐他汀开环物由固定化水解酶进行水解，将洛伐他汀水解产物和2-二甲基-丁酰基-S-丙酸甲酯由酰化酶酰化。改进前需要15个反应步骤，本发明仅需6个反应步骤(洛伐他汀发酵液一提取成盐一水解一酰化一环合—精制一辛伐他汀成品)，本发明步骤少，由于步骤大幅减少，最终产品总杂和单个杂质也少，现有工艺生产的辛伐他汀产品其产品总杂< 1.0%，单个杂质洛伐他汀< 0.4%，洛伐他汀≤0.5%。本发明生产的辛伐他汀产品总杂≤0.5%，单个杂质≤0.2%，洛伐他汀≤0.2%。另外本发明仅使用5种有机溶剂(醋酸丁酯、2-二甲基-丁酰基-S-丙酸甲酯、乙酸乙酯、甲苯、乙醇)，能够明显减少反应步骤，减少对环境的污染，提高产品质量，降低产品杂质，符合《中国药典》(2010版)的要求(洛伐他汀≤0.5%，单个杂质≤0.4%，总杂质≤1.0%。含量:98.0-102.0%，白色或类白色粉末)，且生产工艺简单易操作。
[0013]具体数据如表1和表2所示，表1为现有工艺生产的辛伐他汀三批产品数据，表2为本发明生产的辛伐他汀三批产品数据。
[0014]
表1
【权利要求】
1.一种由洛伐他汀开环物合成辛伐他汀的制备方法，其步骤是: 1)将洛伐他汀发酵液加热； 2)将步骤I)得到的发酵液分离出滤液，得到滤渣； 3)将步骤2)得到的滤渣加入不锈钢提取罐，同时加入乙酸丁酯，开始搅拌，升温至500C，保持4小时，得到混合物； 4)将步骤3)得到的混合物过滤，分离出滤渣，得到滤液； 5)将步骤4)得到的滤液加入纯化水，同时加入氢氧化钠，调PH值为10.0，开始搅拌，提升到60°C，保持30分钟，分离出有机相，得到洛伐他汀钠盐水溶液； 6)将步骤5)得到的洛伐他汀钠盐水溶液，加入不锈钢反应罐中，开始搅拌，加入活性炭，搅拌30分钟，过滤得到滤液； 7)将步骤6)得到的滤液用氢氧化钠调PH值为9.0 ; 8)将步骤7)得到的滤液降温至30°C； 9)将步骤8)得到的滤液加入浓度为20毫摩尔的氨水氯化铵缓冲液，调PH值为8.9~`9.1,升温至350C ； 10)将步骤9)得到的滤液加入固定化水解酶，固定化水解酶加的重量与洛伐他汀重量相等；` 11)将步骤10)得到的混合物进行化验，直到水解结束； 12)将步骤11)得到的混合物进行过滤，分离出固定化水解酶； 13)将步骤12)得到滤液加入不锈钢反应罐中，降温至25°C，加入酰化酶，开始搅拌，酰化酶加的重量与洛伐他汀重量相等； 14)将步骤13)得到的混合物加入2-二甲基-丁酰基-S-丙酸甲酯，2- 二甲基-丁酰基-S-丙酸甲酯加的重量与洛伐他汀重量相等；15)将步骤14)得到的混合物保持25°C恒温，用浓氨水调整并保持PH值为8.9~9.1 ; 16)将步骤15)得到的混合物进行化验，直到酰化结束； 17)将步骤16)得到的混合物进行过滤，分离出酰化酶； 18)将步骤17)得到的滤液降温至10°C，保持2小时； 19)将步骤18)得到的产物用稀氨水洗涤，过滤得白色粉末； 20)将步骤19)得到的产物用乙酸乙酯洗涤，过滤得白色粉末； 21)重复步骤19)和步骤20)； 22)将步骤21)得到的产物干燥，得到白色粉末即辛伐他汀铵盐； 23)将步骤22)得到的辛伐他汀铵盐加入不锈钢反应罐中，同时向不锈钢反应罐中加入甲苯，开始搅拌； 24)将步骤23)得到的混合物加热至回流，回流3小时； 25)将步骤24)得到的混合物冷却至35°C，加入活性炭，搅拌30分钟； 26)将步骤25)得到的混合物过滤，分离出活性炭，得滤液；27)将步骤26)得到的滤液减压浓缩，温度<65°C，当浓缩至甲苯溶液粘稠时，浓缩结束； 28)将步骤27)得到的甲苯浓缩液降温至8°C，保持2小时； 29)将步骤28)得到的混合物过滤，得结晶即辛伐他汀粗品；30)将步骤29)得到的辛伐他汀粗品加入不锈钢反应罐中，同时向不锈钢反应罐中加入乙醇，加入活性炭，开始搅拌； 31)将步骤30)得到的混合物加热回流30分钟，趁热过滤，分离出活性炭，得滤液； 32)将步骤31)得到的滤液降温至55°C，向滤液中滴加纯化水，当滤液出现浑浊而无固体析出时，结束滴加纯化水； 33)将步骤32)得到的混合物降温至5°C，保持5小时； 34)将步骤33)得到的混合物过滤，得到结晶即辛伐他汀精品； 35)将步骤34)得到的辛伐他汀精品干燥，得辛伐他汀成品。
2.根据权利要求1所述一种由洛伐他汀开环物合成辛伐他汀的制备方法，其特征在于:在所述步骤I)中，洛伐他汀发酵液加热至75°C，保持30分钟。
3.根据权利要求1所述一种由洛伐他汀开环物合成辛伐他汀的制备方法，其特征在于:在所述步骤3)中，加乙酸丁酯的重量是滤渣重量的10倍。
4.根据权利要求1所述一种由洛伐他汀开环物合成辛伐他汀的制备方法，其特征在于:在步骤5)中，加入纯化水的体积是滤液体积的I / 100。
5.根据权利要求1所述一种由洛伐他汀开环物合成辛伐他汀的制备方法，其特征在于:在步骤23)中，加入甲苯的重量是加入辛伐他汀铵盐重量的20倍。
6.根据权利要 求1所述一种由洛伐他汀开环物合成辛伐他汀的制备方法，其特征在于:在步骤25)中，加入活性炭的重量是加入辛伐他汀铵盐重量的I / 10。
7.根据权利要求1所述一种由洛伐他汀开环物合成辛伐他汀的制备方法，其特征在于:在步骤30)中，加入乙醇的重量是加入辛伐他汀粗品重量的3.5倍，加入活性炭的重量是加入辛伐他汀粗品重量的I / 20。
【文档编号】C12P17/06GK103773822SQ201310747639
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2013年12月31日 优先权日:2013年12月31日
【发明者】葛祥斌, 杨俊发, 王玉红, 张健, 王永盛 申请人:烟台只楚药业有限公司