专利名称:制备β-内酰胺类抗生素的方法及其在药物中的应用的制作方法
本发明涉及β-内酰胺类抗生素，以及它们的制造过程和在药物中的应用，特别是作为抗菌剂使用，是有效的上服抗生素。
已经开发的有在7-α-氨酰头孢菌素分子的3-位有不同取代基的各种代表物，像头孢力新(cephalexin)〔7-(D-α-苯甘氨酰氨基)-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸〕、头孢克罗〔7-(D-α-苯甘氨酰氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸〕(参照英国专利1，174，335;德国公开说明书2，408，(98和2，728，578)。
此外还有很多α-氨基青霉烷酸类抗生素也已被开发，像氨苄青霉素(英国书(938、321)和羟氨苄青霉素(英国书(1，339，605)。
本发明涉及有通式(Ⅰ)的β-内酰胺类化合物
其中X代表下式基团
其中R5代表氢、代表卤素、叠氮或代表直链的、有支链的或环状的饱和或不饱和烷基，其可达7个C原子，並可选择地被卤素、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、-OCONH2，C2-C10酰氧基所取代，被有一个或几个取代基的吡啶嗡基所取代，或被以下基团取代
或代表C1-C5烷氧基或C1-C5烷硫基R1代表基团
Y代表N或CR9，Y-R7代表
2代表O、S或NR10，R6代表氢，代表羟基或氨基，或代表直链的，有支链的或环状的饱和或不饱和烷基，其可达10C，並可选择地被卤素，有任意取代的氨基、羟基、氰基或C6-C10芳基所取代，或代表有任意取代的芳基，R7代表氢，代表直链的，有支链的或环状的饱和或不饱和烷基，其可达10C並可选择地被卤素、羟基、烷氧基或烷氧羰基(各有1到6个C)、氰基、羧基、有任意取代的芳基、SO3H、有任意取代的氨基所取代，或代表有任意取代的芳基，R6和R7共同形成双键，R8代表氢、代表烷基、烷氧基、烷硫基(各有1到8C)，代表三氟甲基或三氟甲氧基、代表羟基、巯基、硝基或氰基，代表卤素，或代表一有任意取代的氨基，R9与R7代表的基团相同，另外还代表卤素，代表C1-C8烷氧基或C1-C8烷硫基，代表任意取代的氨基，代表SO2-C1-C8烷基或-PO(OH)2，代表SO3H或SO2NH2，代表SH、OH、S-苯基或O-苯基，代表胍基、脒基、-NHNH2或NHOH，代表有任意取代的杂环，或代表O-杂环基或S-杂环基，R10与R6代表的基团相同，但不与R7形成双键，R9和R10共同代表-C2-CH4-的次甲基链，其3被氧或硫隔断，R2代表氢或一氨基保护基，R3代表氢，代表烷氧基或烷硫基(各有可达5个C)，代表一有任意取代的氨基，或代表NHCHO，R4代表氢，代表一羧基保护基，代表-CH2-O-CO-(CCH3)3代表CH2-O-CO-CH3或-CH(CH3)O-CO-OC2H5代表下式基团
，或代表碱金属或铵离子。
通式Ⅰ化合物中，那些X代表下式基团的，是较好的化合物。
其中R5代表氢，代表氟、氯或溴，代表直链的，或有支链的饱和的或不饱和的烷基，其可达5个C原子，並可选择地被一个或几个氟，氯、溴，各有1-3个C原子的烷氧基、烷硫基、氨基甲酰氧基、乙酰氧基、苯甲酰氧基所取代，或被下式基团所取代
或代表C1-C3烷氧基或C1-C3烷硫基，R1代表下式基团
R6代表氢，代表羟基或氨基，或代表直链的，有支链的或环状的饱和或不饱和烷基，其可达8个C原子並可选择地被一个或几个氟、氯、溴，有任何取代的氨基、羟基或苯基所取代，或代表有任意取代的芳基，R7代表氢，或代表直链的，有支链的或环状的饱和或不饱和烷基，其可达8个C原子並可选择地被一个或几个氟、氯、溴、C1-C4烷氧基、羟基、羧基、苯基、SO3H所取代，或被有任意取代的氨基所取代，或代表有任意取代的芳基，R8代表氢，代表各有1到6个C的烷基、烷氧基或烷硫基，代表三氟甲基或三氟甲氧基，代表羟基、巯基、硝基或氰基、代表氟、氯或溴，或代表一有任意取代的氨基，R9与R7代表相同的基团，另外代表氟、氯或溴，代表C1-C6烷氧基或烷硫基，代表一有任意取代的氨基，代表-SO2-C1-C6-烷基或-PO(OH)2，代表-S3H或-SO2NH2，代表SH、OH、S-苯基或O-苯基、代表胍基、-NHNH2或-NHOH，代表有任意取代的杂环基，或代表O-杂环基或S-杂环基，R10与R6代表的基团相同，但不与R7形成双键，R9和R10共同形成C2-C4的次甲基键，其可被硫隔断，R2代表氢或代表一氨基保护基，R3代表氢，代表各有1至3个C原子的烷氧基或烷硫基，代表一有任意取代的氨基或代表NHCHO，R4代表氢，代表一羧基保护基，代表-CH2-O-CO-C(CH3)3代表-CH(CH3)-O-CO-OC2H5或-CH2-O-CO-CH3，或代表下式基团
或代表Na+、Li+、K+或NH+4。
在上述规定中，有任意取代的芳基代表由相同或不同的取代基取代的苯基，取代一个到三个，最好是一个或两个适当的取代基，如烷基，烷硫基或烷氧基(各有1至4个C原子，最好是1个或2个)、卤素，最好是氟、氯或溴、硝基、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲硫基或三氟甲氧基。
在上述规定中，一有任意取代的氨基代表基团。
R11和R12相同或不同，代表氢、代表芳基，最好是苯基，代表C1-C8-烷基，最好是C1-C5-烷基，代表C7-C14-芳烷基，最好是苄基，或代表C2-C10-酰基，最好是乙酰基或苯甲酰基。
R2代表一个氨基保护基时，最好是一个容易被脱去的氨基保护基，像叔丁氧羰基(Boc)，三苯甲基(Trt)、苄氧羰基(2)、甲酰基、氯乙酰基或1-甲基-2-乙氧羰基乙烯基。
R4是一个羰基保护基时，最好是在β-内酰胺化学中常用的保护基，最好是叔丁基、癸基、2，2，2-三氯乙基、苄基、4-甲氧苄基、4-硝基苄基、三苯甲基或二苯甲基、乙酰氧甲基、烯丙基或三甲基甲硅烷基。
杂环基代表饱和的和不饱和的杂环，有一至四个氮和(或)氧和(或)硫原子，最好是吡咯基，吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、哌啶子基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、三唑基或四唑基。
如果是取代的杂环，则取代一到三次，最好是一次或二次，由相同的或不同的取代基取代，像烷基、烷硫基或烷氧基(各有1至4，最好是1或2个C原子)、卤素(最好是氟、氯、溴)、硝基、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基或三氟甲硫基。
通式Ⅰ中X代表以下基团的化合物是最好的
其中R5代表氢，代表氯或氟，代表甲基、甲氧基或甲硫基，代表三氟甲基、乙烯基、顺式-丙烯基，3-氯-1-丙烯基、3-碘-1-丙烯基，3-吡啶-1-丙烯基，3-(1-甲基吡咯烷基)-1-丙烯基、3-(1H-1，2，3-三唑-5-)-硫代-1-丙烯基、3-(4-甲基噻唑-5-)-1-丙烯基或甲氧甲基，代表氨基甲酰氧甲基，代表乙酰氧甲基或代表以下基团
R1代表以下基团
R6代表氢，代表直链的，有支链的或环状的饱和或不饱和烷基(达C6)，其可选择地被一个或几个氟、氨基、羟基或苯基所取代，或代表有任意取代的芳基，R8代表氢、代表烷基、烷氧基或烷硫基(各有1至4个C原子)，代表三氟甲基或三氟甲氧基，代表羟基、硝基或氰基、代表氟或氯，或代表氨基，苯氨基、二甲氨基或乙酰氨基，R9代表氢或代表直链的、有支链的或环状的饱和或不饱和烷基(达C6)，其可可选择地被一个或几个氟、氯、C1-C2烷氧基、羟基、羧基、苯基、SO3H、氨基、C1-C3烷氨基或二烷氨基(各有1至3个C原子)，苯氨基、苄氨基或乙酰氨基所取代，或代表氟、氯或溴，代表C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基，代表有任意取代的芳基，代表氨基、C1-C3烷氨基或二烷氨基(各有1至3个C原子)，苯氨基、苄氨基或乙酰氨基，代表-SO2-C1-C4烷基，代表SO3H或SO2NH2，代表OH、SH、O-苯基或S-苯基，代表胍基，-NHNH2或-NHOH或代表吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、噻吩基、吗啉基、哌啶子基、哌嗪基或嘧啶基，这些基团都可选择地被氟、氯、甲基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、甲氧基或氨基所取代，或代表S-吡啶或O-吡啶基，R10与R6代表的基团相同，R2代表氢，或代表一个氨基保护基，R3代表氢，代表甲氧基或甲硫基，代表氨基，C1-C3烷氨基或二烷氨基(各有一至三个C原子)、苯氨基、苄氨基或乙酰氨基，或代表NHCHO，R4代表氢，代表一羧基保护基，代表-CH2-O-CO-C(CH3)3，代表-CH(CH3)-O-CO-OC2H5，代表以下基团
或代表Li+、Na+、K+或NH+4。
氨基保护基和羧基保护基的含义已如上述。
通式Ⅰ的化合物可以是游离酸、酯、内盐或是无毒性的药用酸性羧酸盐，像钠、钾、镁、钙、铝或铵盐和与以下胺类生成的无毒性取代铵盐，像二-或三-低级烷胺，普鲁卡团、二苄胺‘N，N’二苄乙二胺，N-苄基-β-苯基乙胺，N-甲基吗啉和N-乙基吗啉、1-艾非那明(1-ephenamine)、脱氢枞胺，N，N′-双-脱氢枞酸基乙二胺、N-低级烷基哌啶和其他能与青霉素和头孢菌素生成盐的胺类。
因为有不对称碳原子(标以＊号)存在，通式Ⅰ的新β-内酰胺类抗生素包括D-，L-和D，L-型。本发明通式Ⅰ化合物的D-型比较好。
本发明化合物的非对映体混合物和D-型、L-型化合物都可用于治疗细菌感染的疾病。
通式Ⅰ的代合物可以从通式Ⅱa的化合物与通式Ⅲ化合物反应得到，
其中R1如上述基团，
R2代表-氨基保护基，将通式Ⅱa的羧基活化，例如用新戊酰氯、氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯使其变为混合酸酐，用甲磺酰氯使其变为甲磺酸酯，或用1-羟基-苯並三唑和双环己基碳化二亚胺使其变为话性酯，可促进其与通式Ⅲ化合物反应
其中R3、R4和X与上述相同，反应后脱掉有关的保护基就得到所需要的盐类，或从盐类制成游离酸。
头孢菌素和青霉素化学中，有很多能使通式Ⅱ的氨基酸与通式Ⅲ的β-内酰胺偶联的方法可以应用。
已经证明将通式Ⅱ的氨基酸活化后与通式Ⅲ的β-内酰胺偶联是有利的，β-内酰胺与胺生成可溶性盐反应。
用新戊酰氯或式Ⅳ的磺酸衍生物制成式Ⅴa和Ⅴb的酸酐的活化方法是特别有利的
其中R1与上述相同，R2代表-氨基保护基，T代表-R13-SO2-O基团或卤素，R13代表C1-C10烷基，其可随意为氟、氯、氰基、苯基、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基所取代，或代表苯基，其可选择地为氟、氯、溴、氰基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷羰基、硝基或三氟甲基所取代。
R13被取代时，最好有1-3个取代基，最好是上述那些取代基。
R13代表一个甲基或P-甲苯基特别有利。
将式Ⅱ的酸和1到14当量的胺溶于溶媒，再与1到12当量式Ⅳ的磺酸衍生物反应可以得到式Ⅴa的混合酸酐。
所有在反应条件下稳定的溶媒都适用，像乙醚、四氢呋喃，乙腈丙酮、二氯甲烷、氯仿或二甲基甲酰胺。
叔胺是反应中适用的胺，例如三乙胺或三丁胺，还有(空间)位阻的仲胺，例如二异丙胺。
反应可在-80℃和室温之间进行，最好是-60℃到0℃。用Cl-SO2-CH3活化时，最好是-40℃到-60℃，在二甲基甲酰胺中进行，时间是0.2到24小时，最好是0.5到5小时。
制造式Ⅴ化合物所用的溶媒可以用来溶解式Ⅲ化合物，上述作为碱用的胺类也适用。
将通式Ⅱ的酸变为活性酯的活化方法也是特别有利的，例如，可使用N-羟基琥珀酰亚胺和双环己基碳化二亚胺或1-羟基苯並三唑和双环己基碳化二亚胺进行活化。
所有适用于制造式Ⅴ酸酐的溶媒都可适用。
反应可在温度-30℃和+100℃之间进行，室温下用1-羟基苯並三唑和双环己基碳化二亚胺在二甲基甲酰胺中进行活化2到6小时，然后将沉淀的双环己基脲减压滤掉，再与式Ⅲ化合物反应，反应在其胺盐溶液中进行2到24小时。制造式Ⅴ化合物所用溶媒可以用于溶解式Ⅲ化合物，上述作为碱的胺类也适用。
保护氨基和羧基以及活化羧基的文献M.Bodans2ky，肽的合成原理，Springer出版，1984.E.Gross，J.Meienhofer，肽卷2，学术出版社，1980。
立体化学均相的式Ⅰ化合物的D或L-型可以从非对映体的混合物分离得到，如使HPLC柱(Merck，Dupont或Wnatman制造)分离。
另外，在制造式Ⅱ外消施氨基酸的阶段即可得到纯的D-或L-型物(最好是D-型，)例如可以用脱氢枞胺，苯基乙胺或樟脑
酸进行外消旋物的化学拆分，或是用枯草溶菌素、青霉素酰基转移酶或猪肾酰基转移酶通过N-乙酰氨基酸衍生物进行拆分，拆分后的立体化学均相D-或L-型式Ⅱ化合物用前述的方式进行反应。
通式Ⅱ的化合物有些是已知的。式Ⅱ的化合物可以用文献记载的方法合成，如图Ⅰ所示，式Ⅵ化合物对合成式Ⅱ的新氨基酸是最关键的化合物。
R1如上述基团，R14代表C1-C4烷基，用氢化二异丁铝(DIBAL)和氢化双(2-甲氧乙氧)铝钠(Red-AL)还原酯得到醇(步骤Ⅰ)的方法载于文献E.Winterfeld，合成(Synthesis)1975，617;A.E.G.Miller等，有机化学杂志(J.Org.Chem)24 627(1959)。用二氧化锰或铬酸吡啶嗡去氧化伯醇得到醛(步骤2)的方法载于文献有机化学方法(Methoden der Organischen Chemie)，Houben-Weyl，4/16卷;G.Piancatelli等，合成(Synthesis)1982，245.
用氰化钠和碳酸铵与醛反应得到式Ⅱb的新氨基酸的方法载于文献〔E.Ware，Chemical Review 46，403(1950)〕(步骤3)，然后用10%浓度的氢氧化钠溶液，48%的氢溴酸氢氧化钡或氢氧化锂溶液水解(步骤4)。
下面举例说明某些通式Ⅱ的新氨基酸和它们前体的制造，R9-R14的含义如前述。
1)苯並噻唑基甘氨酸合成取代的苯並噻唑甘氨酸衍生物的起始原料是O-，m-或P-氨基苯甲酸酯。苯並噻唑甘氨酸衍生物的合成路线如下图2(图见下页)文献J.L.Wood，硫化氰的取代和加成反应，Organic Reactions，vol.Ⅲ，240(1946);M.T.Bogert等，J.Am.Chem.Soc.47，3078(1925);M.T.Bogert，J.Am.Chem.Sc.57，1529(1935);J.M.Sprague等，噻唑和苯並噻唑，Heterocyclic Compounds，vol.5.484(1957)，J.Wiley d
Sons.合成取代苯並噻唑甘氨酸衍生物的起始原料也是α-氨基-α-(P-氨基苯基)乙酸酯图3
2)苯並咪唑基甘氨酸合成取代苯並咪唑甘氨酸衍生物的起始原料是3，4-二氨基苯甲酸，取代的苯並咪唑羧酸酯的合成路线如下图4
文献P.N.Preston，Chemical Reviews 74，279(1974);R.Rastogi等，Synthesis 1983，861;P.N.Preston，苯並咪唑和同类的三环化合物，Heterocyclic Compounds，Vol.40，Ⅰ和Ⅱ，J.WiLey d Sons(1980，1981)
3)苯並噁唑基甘氨酸合成取代的苯並噁唑基甘氨酸衍生物的原材是3-氨基-4-羟基苯甲酸，3-羟基-4-氨基苯甲酸和D-α-氨基-(3-氨基-4-羟苯基)乙酸甲酯。
苯甘氨酸衍生物和取代的苯並噁唑羧酸衍生物的合成路线如下图5
文献J.W.Cornforth，苯並噁唑和有关的系统Heterocyclic Compounds，Vol.S，418，J.Wiley d sons(1957);R.Lakham等，噁唑化学的进展，Advances in Heterocyclic Chemistry.Vol.17，99，学术出版社(1974)4)苯並三唑甘氨酸和苯並噻二唑甘氨酸3，4-二氨基苯甲酸和P-氨基苯甲酸乙酯是合成取代的苯並三唑甘氨酸和苯並噻二唑甘氨酸的原料，新的苯並羧酸和酯的合成路线如下
文献J.B.Carr，J.Heterocyclic Chem.q，1149(1972)本发明用以下青霉素和头孢菌素的母体(式Ⅲ)制造式Ⅰ化合物。(R3，R4和R5含义如上述)。
1)头孢菌素母体(Ⅲa)头孢菌素母体得自7-氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸(7-ADCA)。7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸(7-ACCA)和7-氨基-3-甲氧基-3-头孢烯-4-羧酸，可见于文献J.Med chem，12，310(C.W.Ryan等1969)，美国专利3，994，884和德国公开说明书2，606，196，该头孢菌素母体如下式
2)青霉素母体(Ⅲb)除6-氨基青霉烷酸及其典型的改变物外，6-β-氨基双降青霉素酸(英国专利1，546，622)和6-α-甲酰胺基青霉素(P、H、Milner等，J.chem.Soc.chem.Commun.，1984，1335)也用于制造式Ⅰ的新化合物
R3R4H HHHHOCH3烯丙基SCH3Trimethylsilyl
H本发明特别推荐的式Ⅰ化合物列举于制造和下面的表格中a)头孢菌素(表1和表2)
表1 续表1R3R4R5R9H H CH3
Na Cl
H H OCH3
H H CH3
H H -CH＝CH2
H Cl
H 叔丁基 OCH3
Z＝S，O表2R3R4R5R9H H Cl CH3
H Cl CH3OCH3烯丙基 CH3CH3H H Cl HH H OCH3HH H Cl H2N-H H Cl
H CH3
H H OCH3
R3R4R5R9H H Cl HO-H H CH3CH3S-H H Cl CH3-SO2-H H -CH＝CH2HO3S-H H Cl HO3Sb)青霉素(表3和表4)
表3
R3R4R9H
CH3-H OCH3
H
H HH HH HOCH3HH HH HH H
表4
R3R4R9H HH HOCH3HH HH HH H本发明式Ⅰ化合物的毒性低，对革兰氏阴性菌和革兰氏阴性菌有较广的抗菌谱，特别是对葡萄球菌，链球菌，肠道球菌和流感嗜血杆菌。
此新化合物在肠胃外给药，特别是口服给药时，能有效地抗微生物，像对葡萄球菌的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌;链球菌的化脓性链球菌，类链球菌，肠杆菌的大肠杆菌、克氏杆菌，沙门氏菌，志贺氏菌和变形杆菌的奇异变形杆菌因此，它们能作为有效的化学治疗剂应用于医药和善药。
在下表中列出了本发明式Ⅰ化合物与头孢克罗〔M.Gorman等，头孢克罗，Chronicles of Drng Discovery，Vol.2，49，J.Wiley d Sons(1983)〕对照的最小抑菌浓度(MIC值，微克/毫升)。MIC值是用琼脂稀释法测定的，采用多点接种器在37℃培养18到24小时以后进行检测。培养基是Isosensitest琼脂培养基。
本发明化合物可治疗或预防上述病原体或混合病原体引起的局部和全身性疾病。下面可列举出他们能预防、改善和治病的疾病呼吸道疾病和咽部疾病;耳炎;咽炎;肺炎;腹膜炎;肾盂肾炎;膀胱炎;心内膜炎;全身性感染;支气管炎;关节炎;局部感染。
本发明包括药物制剂，制剂中含有无毒性、无作用的制剂辅料和一种或多种本发明化合物，或是只由本发明的有效化合物组成制剂，本发明还包括了这些制剂的生产过程。
本发明还包括了以剂量为单位的药物制剂。也就是单份剂量形式的制剂，例如在片剂、包衣片、胶囊、丸剂、栓剂和针剂中有效物质的含量是单份剂量的分数或倍数。制剂的剂量单位可以含有1、2、3、或4个单份剂量，或含有1/2，1/3或1/4的单份剂量。一单份剂量最好含有一次给药量的有效化合物，通常是全日剂量和全日剂量的一半、1/3或1/4。
除无毒性、无作用的药用辅料外还有各种固体、半固体的或液体的稀释剂、填充剂和制剂辅助材料。
片剂、包衣片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、栓剂、溶液、悬浮液和乳剂、糊剂、软膏、凝胶剂、霜剂、洗剂、散剂和喷雾剂都可以作为本发明药物制剂的剂型。
片剂、包衣片剂、胶囊、丸剂和颗粒剂可含有有效化合物和常用的辅料，例如(a)填充剂和增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅石，(b)粘合剂，像羧甲基纤维素，藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮。(c)湿润剂、像甘油，(d)崩解剂，像琼脂、碳酸钙和碳酸钠，(e)溶解阻滞剂，像石蜡，和(f)吸收促进剂，像季铵化合物，(g)润湿剂、像十六烷醇或甘油-硬脂酸酯，(h)吸附剂，像陶土和皂土，和(i)润滑剂，像滑石，硬脂酸钙和硬脂酸镁，固体聚乙二醇，或是(a)到(i)列举物质的混合物。
片剂、包衣片剂、胶囊、丸剂和颗粒剂可以用常用的包衣材料和外壳包衣，包衣材料中可含有不透明剂，也可含有只能释放有效物的组分，或更好地是能在肠道的一定部位释放或缓释的材料。例如可以用聚合物或蜡作为包藏药物的成分。
有效化合物可任选上述一种或几种辅料配合，其本身也可以用微囊包封的形式配料。
栓剂中除含有效化合物外，可含常用的水溶性或非水溶性辅料，如聚乙二醇、脂肪、如可可脂，和高级酯(如C14-醇同C15-脂肪酸)或这些物质的混合物。
软膏、糊剂、霜剂和凝胶中除有效化合物外，可含常用的辅料如动物和植物脂肪、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、皂土，硅石、滑石和氧化锌、或是这些物质的混合物。
散剂和喷雾剂中除有效化合物外，可含有常用的辅料，如乳糖、滑石、硅石、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉或它们的混合物。喷雾剂还另外含有常用的推进剂，像含氯氟烃。
溶液剂和乳剂除有效化合物外，可含有常用的辅料，如溶媒、溶解剂和乳化剂，像水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，4-丁二醇、二甲基甲酰胺，油，特别是棉子油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、甘油、甲醛缩甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸醋，或是它们的混合物。
用于胃肠外给药的溶液和乳剂还需要无菌，并要和血液等渗。
悬浮液中除有效化合物外，可含有常用辅料，例如液体稀释剂，像水，乙醇或丙二醇、悬浮剂、如乙氧基异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇酯和聚氧乙烯山梨糖酐酯，微晶纤维素、偏氢氧化铝、皂土、琼脂和黄蓍胶，或是他们的混合物。
上述制剂配方中还可含有颜料、防腐剂和改善气味和味道的添加剂，例如薄荷油和桉树油，甜味剂如糖精。
有效化合物在上述各种药物制剂中的浓度应为混合物总量的百分之0.1到99.5，最好是百分之0.5到95。
上述药物制剂中除本发明的化合物以外还可含其他有效药物。
上述药物制剂可用已知的方法制造，例如混合有效化合物和一种或数种辅料。
有效化合物或其药物制剂可以局部给药、口服给药、胃肠外给药、腹膜内给药或直肠给药，最好是口服或胃肠外给药，如静脉注射或肌注射。
已经证实本有效化合物以每24小时每公斤体重5到1000毫克，最好是10到200毫克的量给药，在医用和兽用都是有效的。为了达到予期的效果，也可分次给药。一次给药量是每公斤体重1到250毫克，最好是3到60毫克。但有时需要改变上述的剂量，特别是要根据给药对象的身体机能和体重。身体和病的严重程度、制剂的性质和给药的方式、给药的时间和间隔等加以改变。因此在某种情况下少于上述剂量即可满足需要，而另一种情况下要超过上述剂量。最适合的剂量和给药方式对专业知识熟练的人员是不难决定的。
本化合物作为饲料添加剂时，按常用的浓度和制剂，与饲料、饲料制品或饮用水一起给药，这种方法可以预防、改善和治疗革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌的感染，同样也可促进生长和提高饲料的利用。
新化合物有突出的抗菌效果，这可以从体外、体内和口服吸收率试验证实。
为了扩大抗菌谱，加强作用，本发明化合物可以与其它有效的抗菌化合物和内酰胺酶抑制剂合用，例如和克拉维酸(Clavulanicacid)和青霉素，特别是抗青霉素酶剂或氨基糖甙类抗生素，像庆大霉素、西梭霉素、长那霉素、丁胺卡那霉素或妥布霉素合用。
下面举例对本发明做进一步说明例1DL-7-(2-氨基苯异噻唑-6-甘氨酰氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸
a)2-氨基-6-羟甲基苯并噻唑(1a)将50克(0.225克分子)2-氨基苯并噻唑-6-羧酸乙酯混悬于1000毫升四氢呋喃(THF)中，冷至-70℃，在氮气中缓慢滴加562.5毫升(0.675克分子)氢化二异丁铝〔DIBAL，20%浓度的甲苯(1.2克分子)溶液〕。反应溶液在-70℃到-40℃搅拌过夜后不冷却搅拌3小时。然后再冷却到-70℃，滴加61.5毫升水(剧烈放热反应)，反应混合物可达到室温。然后加入305毫升饱和氯化钠溶液，将混合物在20℃搅拌1小时。将沉淀的氢氧化铝减压过滤并用THF洗涤，滤液蒸发至干(36克)。将残渣溶于沸腾乙醇中，滤去不溶物后将溶液蒸发至干。
收率25.5克(63%)C8H8N2OS(180.2)NMR(DMSO)δ＝4.5(d，2H)，5.13(t，1H)，7.18(d，1H)，7.3(d，1H)，7.4(S，2H)，7.59(S，1H)ppm。
b)2-氨基苯并噻唑-6-醛(1b)室温下将110.5克(0.613克分子)的1a在200毫升THF和319.8克(3.678克分子)的二氧化锰(1V)中搅拌3天。然后将反应混合物过滤，滤渣在漏斗上用THF洗涤，滤液真空蒸发至干。
收率74克(68%)C8H6N2OS(178.1)NMR(DMSO)δ＝7.48(d，J＝7.5Hz，1H)，7.8(d，J＝7.5Hz，1H)，8.08(S，2H)，8.26(S，1H)，9.92(S，1H)ppm。
c)5-(2-氨基苯并噻唑-6)-2，4-咪唑烷二酮(1c)将22.5克(0.126克分子)1b溶于400毫升甲醇，再将其滴加到50.9克(0.531克分子)碳酸铵和9.6克(0.196克分子)氰化钠在400毫升的水溶液中，混合物在60℃搅拌20小时。真空蒸馏除去甲醇，留下的溶液用2N的HCl在0℃下酸化至pH2，然后再用2N氢氧化钠溶液将pH调到4，将沉淀物减压过滤。
收率20.5克(65%)C10H8N4O2S(248.3)计算值C48.38 H3.25 N22.56 S12.91
实际值C48.4 H3.5 N21.2 S12.3NMR(DMSO)δ＝5.17(S，1H)，7.17(q，1H)，7.35(d，1H)，7.57(S，1H)，7.62(S，1H)，8.4(S，1H)，10.6-10.82(宽S，1H)ppm。
d)DL-α-氨基-α-(2-氨基苯并噻唑-6)Z酸(DL-6-氨基苯并噻唑甘氨酸，1d)将20克(0.081克分子)1C和19.4克(0.81克分子)氢氧化锂的400毫升水溶液共同加热搅拌达100℃，维持24小时。将反应溶液趁热过滤，滤渣用热水洗涤，滤液在冰冷却下，用浓HCl酸化至PH2。混合液在0℃搅拌15分钟，然后将有沉淀产物的溶液的PH值调至4.5。将沉淀抽滤，用水/丙酮洗涤后，真空干燥。
收率10.4克(56%)C9H9N3O2S1/2H2O(232.3)计算值C45.05 H4.20 N17.51 S13.36实际值C45.3 H4.6 N15.5 S13.4NMR(DCOOD)δ＝5.11(S，1H)，7.8(S，2H)，8.11(S，1H)ppm。
e)DL-α-叔丁氧羰基氨基-α-(2-叔丁氧羰基氨基苯并噻唑-6)乙酸(二-叔丁氧羰基衍生物)和DL-α-叔丁氧羰基氨基-α-(2-氨基苯并噻唑-6)乙酸(-叔丁氧羰基衍生物)(1e)将20克(0.0896克分子)1d悬浮于100毫升水和130毫升二噁烷中，并加入140毫升2N的氢氧化钠溶液促使其溶解。然后在30分钟内滴加入78.1克(0.358克分子)二碳酸二叔丁酯，搅拌过夜。蒸馏除去二噁烷，剩下的溶液用水稀释，用乙酸乙酯/石油醚洗涤。水层在冰冷却下用2NHCl酸化至pH2，用乙酸乙酯/THF(1∶1)提取两次。提取液用氯化钠水溶液洗涤后用Na2SO4干燥，有机溶媒层蒸发后可得到一-和二-叔丁氧羰基衍生物的混合物。产量24.7克用以下顺序的洗脱剂在硅胶(Merck，0.04-0.063毫米)上进行色层分离。
1.2，000毫升CH2Cl22.4，000毫升CH2Cl/甲醇(10∶0.5)3. CH2Cl2/甲醇(10∶1)4. CH2Cl2/甲醇(1∶1)二-叔丁氧羰基衍生物(1e)收率8.7克(26%)C19H25N3O6S(423.5)NMR(DMSO)δ＝1.37(S，9H)，1.52(S，9H)，5.12(d，1H)，7.45(d，2H)，7.65(d，J＝7.5H21H)，7.96(S，1H)ppm一-叔丁氧羰基衍生物收率9.2克(32%)C14H17N3O4S(323.4)NMR(DMSO)δ＝1.36(S，9H)，4.98(d，1H)，7.2-7.3(d，2H)，7.48(S，2H)，7.54(S，1H)ppm。
f)DL-7-〔2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-叔丁氧羰基氨基苯并噻唑-6)乙酰氨基〕-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸(1f)。
前体酸的活化
将5.1克(12毫克分子)1e溶于40毫升二甲基甲酰胺(DMF)中，加入1.69毫升(12毫克分子)三乙胺，在-40℃滴注1.48毫升(12毫克分子)新戊酰氯，将混合物在-30℃到-15℃搅拌3小时。
胺部分的制造将2.83克(12毫克分子)7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸(7-ACCA)悬浮于20毫升THF和10毫升水中，并用浓三乙胺(pH8.3)促其溶解。然后加入5毫升DMF以得到均相液。偶联和分离将7-ACCA溶液注入已生成的酸酐中，在冷浴中于-40℃搅拌。一小时后加入10-20毫升水，用10%三乙胺THF调节PH到7.3。2小时后加入200毫升水，并于搅拌下加入乙酸乙酯/THF(2∶1)，然后在0℃将混合物酸化至PH1.7。将有机层分离，用氯化钠溶液洗涤，干燥后蒸发到30毫升，将其在搅拌下加入石油醚中，将生成的沉淀产物减压过滤并干燥。
收率6.2g(81%)，纯度66%(经HPLC)C26H30ClN5O8S2(640.1)NMR(DMSO)δ＝1.39(S，9H)，1.52(S，9H)，3.5-4.02(宽m，2H)，5.1-5.24(dd，1H)，5.38(d，1H)，5.62-5.8(dd，1H)，7.42-7.53(m，1H)，7.68(d，1H)，7.98(S，1H)ppm。
g)DL-7-(2-氨基苯并噻唑-6-甘氨酰氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸(1g)将8.4克(13.1毫克分子)1f溶于50毫升二氯甲烷中，于0℃加入0.5毫升苯甲醚和50毫升三氟乙酸(TFA)，不冷却下将混合物搅拌15分钟。然后真空蒸馏除去三氟乙酸/二氯甲烷混合物液，将乙醚加入油状残渣。将三氟乙酸酯减压过滤，用乙醚洗涤并干燥。
收率6.5克(89%)C16H14ClN5O4S2·CF3COOH(553.9)HPLC纯度(Hibar250-4，RP8，10微米，254毫微米，3ml/min，洗脱剂1000毫升H2O-40毫升乙腈-1毫升TFA)保留值1.10(1d，10.8%)，3.08(L-型，46.5%)，3.82(D-型38.5%)。
例2D-7-(2-氨基苯并噻唑-6-甘氨酰氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸和L-型A)色层分离将2.3克1g溶于50毫升洗脱剂(1000毫升H2O-50毫升乙腈-1毫升TFA)和4滴TFA，将混合液搅拌20分钟，减压滤掉不溶物，滤液用注射管(Millex-GS，0.22微米，微孔)再过滤一次，按10毫升一份(460毫克)在10-15分钟内将滤液用泵打到制备柱(Hibar250-25，RP18，7微米，流速15毫升/分)上。
D、型物(峰Ⅱ)收得350毫克三氟乙酸酯将总量4.3克三氟乙酸酯溶于500毫升水并加入装有25毫升阴离子交换树脂-68(乙酸酯型)的交换柱中，用1.5升蒸馏水洗脱。洗脱液蒸发至1000毫升后，通过0.45微米的微孔过滤器减压过滤，产物送去冷冻干燥。
收率3.0克(75%)C16H14ClN5O4S2·3H2O·0.5CH3COOH(523.9)计算值C38.97 H4.23 N13.36 S12.24 Cl6.76实际值C38.9 H4.0 N13.6 S12.0 C16.8HPLO纯度97.4%Hibar 250-4 RP8 10微米，254毫微米，3毫升/分、0.5毫克/毫升，洗脱剂1000毫升H2O-30毫升CH3COOH)。
NMR(DCOOD)δ＝3.58(d，J＝18Hz，1H)，3.94(d，J＝18Hz 1H)，5.32(d，J＝5Hz，1H)，5.75(S，1H)，5.94(d，J＝5Hz，1H)，7.84(S，2H)，8.12(S，1H)ppm。
L-型物(峰Ⅰ)收得400毫克三氟乙酸酯将总量2.01克的三氟乙酸酯溶于500毫升水中，并加入装有30毫升的阴离子交换树脂IRA-68(乙酸酯型)的交换柱中，用1.5升蒸馏水洗脱，将洗脱液蒸发至1000毫升，产物送去冷冻干燥。
收率1.08克(60%)C16H14ClN5O4S2·3H2O(493.9)计算值C38.90 H4.08 N14.17实际值C38.6 H3.7 N13.3
HPLC纯度94.5%(Hibar250-4，RP8，10微米，245毫微米，1.8毫升/分，洗脱剂930毫升H2O-20毫升缓冲液PH7-50毫升乙腈)。
NMR(DCOOD)δ＝3.78(d，J＝17.5Hz，1H)，4.03(d，J＝17.5Hz，1H)，5.4(d，J＝5Hz，1H 5.8(S，1H)，5.92(d，J＝5Hz，1H)，7.87(S，2H)，8.2(S，1H)ppmB)D-苯甘氨酸是制造D-7-(2-氨基苯并噻唑-6-甘氨酰氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸的原料a)D-α-乙酰氨基-α-苯乙酸(2a)将500克(3.31克分子)D-α-氨基-α-苯乙酸混悬于6升水中，将混悬物冷至10℃，加入132克(3.31克分子)NaOH溶于1000毫升水的溶液。15分钟后先加入675克(6.62克分子)醋酐，再于0℃将397克(9.93克分子)NaOH溶于1000毫升水的溶液倒入以上澄清溶液中，迅速搅拌。此时温度从0℃升至30℃。将此溶液在冰盐浴中，于pH9到10搅拌20分钟，然后用浓盐酸(约1升)酸化至PH1。得到的混悬物再搅拌10分钟，冷至10℃，减压过滤并用10升水洗涤。产品在KOH上真空干燥。
收率553克(87%)C10H11NO3(193.2)熔点190-191℃〔α〕20°589＝-218.6°(C＝1，C2H5OH)b)D-α-乙酰氨基-α-(4-硝基苯)乙酸和D-α-乙酰氨基-α-(3-硝基苯)乙酸的异物体混合物(2b)将227克(1.17克分子)2a于40℃到50℃缓慢加入570毫升浓硫酸中，加完将混合物在40℃搅拌5分钟后再冷却到0℃。在-5℃到0℃，将111.5毫升(2.39克分子)95%的硝酸。(d＝1.5)缓慢滴入，于30-45分钟内加完。混合物在-5℃到-10℃搅拌30分钟后，倒入8升冰中，将沉淀物减压过滤并用大量水洗涤。
收率276.1克(98%)C10H10N2O5(239.2)〔α〕20589＝-193.90(C＝1，C2H5OH)C)D-α-乙酸氨基-α-(4-氨基苯基)乙酸(2C)将240克(1.0克分子)2b异物体的混合物溶于3升95%乙醇，用10克钯/活性炭(10%)在23℃10个气压下进行氢化2小时。将2.4升水加入以上悬浮液中，加热至回流后通过硅藻土减压过滤。滤液放置过夜，沉淀的黄色微晶块经减压过滤，用少量乙醇/水(3∶1)洗涤后干燥。
产量67.2克C10H12N2O3(208.2)熔点 208℃-211℃〔α〕20°589＝186.1°(C＝1，1NHCl)NMR(DMSO)δ＝1.8(S，3H);5.05(d，1H)，6.52(d，J＝8.5Hz，2H)，7.02(d，J＝8.5Hz，2H)8.35(d，1H)ppm。
d)D-α-乙酰氨基-α-(4-氨基苯基)乙酸甲酯(2d)将67.7克(0.33克分子)2c在搅拌下，-10°到-5℃间，混悬于400毫升甲醇中，再滴加34.9毫升(0.487克分子)亚硫酰氯，生成澄清的桔黄色溶液。溶液温度升至25℃，放置过夜，然后真空蒸发至干。残渣加入1000毫升乙酸乙酯和800毫升10%NaHCO3溶液中分配溶解，并用2N氢氧化钠溶液调节pH至7.5。分去乙酸乙酯层，水层再用乙酸乙酯提取两次，合并提取液并用氯化钠溶液洗涤。蒸发除去溶媒，干燥后得产品48.1克(67%)。
C11H14N2O3(222.2)〔α〕20°589＝-222.2°(C＝1，C2H5OH)NMR(DMSO)δ＝1.85(S，3H);3.55(S，3H)，5.1(d，1H)，5.15(S，2H)，6.25(d，J＝9Hz，2H)，6.97(d，J＝9Hz，2H);8.45(d，1H)ppm。
e)D-α-乙酰氨基-α-(2-氨基苯并噻唑-6)乙酸甲酯(2e)将47.8克(0.206克分子)2d混悬于620毫升冰醋酸中，再加入80克(0.823克分子)固体KSCN。在室温搅拌45分钟后，反应物变为澄清溶液，将其冷却至10℃，于15分钟内将11.6毫升(0.226克分子)溴溶于100毫升冰醋酸的溶液滴入。混合物在10-15℃搅拌1小时。减压蒸馏去掉冰醋酸，留下的结晶残渣混悬于1000毫升水中，用Na2CO3将pH调至6.3，混合物在70℃-80℃搅拌2小时，用乙酸乙酯提取数次，合并乙酸乙酯，用氯化钠溶液洗涤并用Na2SO4干燥。
收率33.8克(59%)C12H13N3O3S(279.3)计算值C51.5 H4.7 N15.0 S11.5实际值C52.0 H5.5 N14.2 S11.0〔α〕20°589＝-126.0°(C＝1，C2H5OH)NMR(DMSO)δ＝2.19(S，3H)，3.62(S，3H)，5.35(d，1H)，7.2(d，1H)，7.33(d，1H)，7.54(S，2H)，7.65(d，1H)，8.67(d，1H)ppm。
f)D-α-氨基-α-(2-氨基苯并噻唑-6)乙酸二盐酸盐(2f)将70克(0.251克分子)2e加入700毫升6N盐酸中，于40℃搅拌40分钟。产生的澄清溶液在110℃再搅拌1 1/2 小时，然后冷至0℃并蒸至200毫升。将1000毫升丙酮加入生成的结晶中再将沉淀减压过滤，用丙酮洗涤后在P2O5上干燥。
收率34.9克(47%)C9H9N3O2S2HCl(296.2)计算值C36.4 H3.75 N14.1 S10.8 Cl23.9实际值C35.5 H4.1 N13.5 S10.9 Cl23.5〔α〕20°589＝-84.4°(C＝1，1NHCl)NMR(D2O)δ＝5.25(S，1H);7.58(t，2H)，7.88(S，1H)ppm。
蒸发母液可以得到同样纯度的产品，生成的结晶要用丙酮浸洗。收率20克(27%)〔α〕20°589＝-78.7°(C＝1，1NHCl)g)D-α-叔丁氧羰基氨基-α-(2-氨基苯并噻唑-6)乙酸(2g)将36.3克(0.166克分子，2.45当量)二碳酸二叔丁酯加入20克(0.0675克分子)2f和310毫升10%浓度氢氧化锂溶液和210毫升二噁烷中，然后将混合物于PH10搅拌过夜。沉淀的碳酸锂经减压过滤并用温水(300毫升)洗涤。滤液蒸发到150毫升，用2NHCl酸化至PH3.5，用乙酸乙酯/THF(10∶1)提取两次。合并提取液，用氯化钠溶液洗涤，MgSO4干燥，然后将溶液蒸发至100毫升，加入500毫升正己烷。将沉淀产品减压过滤，用正己烷洗涤后，在KOH上真空干燥。
收率15.9克C14H17N3O4S·H2O(341.3)计算值C49.3 H5.6 N12.3 S9.4实际值C48.2 H5.3 N11.3 S10.0〔α〕20°589＝-130.9°(C＝1，CH3OH)NMR(DMSO)δ＝1.4(s，9H);5.1(d，1H);7.25-7.34(dd，2H);7.53(d，1H);7.71(S，1H);7.98(S，2H)ppm。
h)D-7-(2-氨基苯并噻唑-6-甘氨酰氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸(2h)将15.5克(0.0479克分子)2g加入220毫升DMF中与6.78毫升(0.0479克分子)三乙胺和5.89毫升(0.0479克分子)新戊酰氯反应，情况与例1f相似。将混合酸酐在15分钟内滴入7-ACCA三乙铵盐溶液中。7-ACCA三乙铵盐溶液是用11.24克(0.0479克分子)，7-ACCA在110毫升THF和110毫升H2O中，激烈搅拌下于-10℃滴加三乙胺制成的。在混合酐滴加过程中要始终用三乙胺的水/THF(1∶1)溶液将PH保持在7.5。分离叔丁氧羰基保护的头孢菌素和去保护基的情况与例1f相似。
收率13.4克(51%，粗品)C16H14ClN5O4S2·CF3COOH(533.9)粗品经制备HPLC在Whatman柱(Magnum M40，500×40，partisil ODs-3，50微米)上分离，用2%浓度的乙酸为洗脱剂，可得4.3克产品。
C16H14ClN5O4S2·2H2O·1/3CH3COOH(495.9)计算值C40.36 H3.93 N14.12 S12.9实际值C40.5 H3.9 N12.9 S12.0NMR(DCOOD)δ＝3.58(d，J＝18Hz，1H);3.94(d，J＝18Hz，1H);5.32(d，J＝5Hz，1H);5.75(S，1H)，5.94(d，J＝5Hz，1H)，7.84(S，2H)，8.12(S，1H)ppm。
例3
DL-7-(2-氨基苯并噻唑-6-甘氨酰氨基)-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸
将2.16毫升(12.4毫克分子)的乙基二异丙胺和0.96毫升(12.4毫克分子)甲磺酰氯相继注入冷至-50℃的4.0克12.4毫克分子)le(单叔丁氧羰基衍生物)和30毫升DMF/30毫升THF的溶液中。混合物在-50℃搅拌45分钟，滴加入3.35克(12.4毫克分子)7-氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸叔丁酯和2.16毫升(12.4毫克分子)乙基二异丙胺在25毫升THF和25毫升二氯甲烷中的溶液(0℃)，混合物在-50℃搅拌15分钟，然后不冷却再搅拌45-60分钟，真空蒸馏去掉溶媒，残渣用300毫升乙酸乙酯溶解，溶液用0.1N盐酸、氯化钠溶液、NaHCO3溶液和水洗涤。干燥并蒸馏除去溶媒，可得到3.2克(45%)产品。
将1.5克(2.6毫克分子)叔丁氧羰基保护的头孢菌素溶于30毫升CH2Cl2，于0℃加入0.5毫升苯甲醚和30毫升TFA，将混合物在室温搅拌1小时。然后真空蒸镏除去TFA/CH2Cl2混合物，将乙醚加入油状残渣。将三氟乙酸酯减压过滤，用乙醚洗涤，干燥后加入200毫升水中，送入装有阴离子交换树脂IRA-68(乙酸酯型)的柱中。用200毫升水洗脱，将洗脱液冷冻干燥。
产量764毫克
C17H17N5O4S2(419.5)NMR(DCOOD)δ＝2.16(d，3H)，3.2-3.64(mm，2H)，5.18-5.26(dd，1H)，5.72-5.85(m和d，2H)，7.32(m，2H)，8.16(d，1H)ppm。
例4D-7-(2-氨基苯并噻唑-6-甘氨酰氨基)-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸(4a)和L-型(4b)将400毫克3在制备柱(Dupont 250-21，oDS，8微米，230毫微米，洗脱剂93%0.1% TFA/H2O-7%甲醇)上分为D-型和L-型。
L-型(峰Ⅰ)洗脱后首先得到L-型为峰1。
产量110毫克将三氟乙酸酯溶于50毫升水中，加入阴离子交换树脂IRA-68(乙酸酯型)柱，用200毫升水洗脱并冷冻干燥。
产量55毫克C17H17N5O4S2(419.5)NMR(DCOOD)δ＝2.26(S，3H)，3.48(d，J＝18Hz，1H)，3.62(d，J＝18Hz，1H)，5.26(d，J＝5Hz，1H)，5.78(S，1H)，5.82(d，J＝5Hz，1H)，7.84(q，2H)，8.18(S，1H)ppm。
D-型(峰Ⅱ)进一步用0.1%三氟乙酸/甲醇洗脱可得到D-型，为峰Ⅱ。产量71毫克用阴离子交换树脂IRA-68(乙酸酯型)将三氟乙酸酯变为内铵盐(betaine)。
产量47.3毫克NMR(DCOOD)δ＝2.19(S，3H)，3.3(d，J＝18Hz 1H)，3.5(d，J＝18Hz，1H)，5.2(d，J＝5Hz，1H)5.75(S，1H)，5.86(d，J＝5Hz，1H)，7.84(S，2H)，8.16(S，1H)ppm。
例5DL-7-(2氨基-6-甲基苯并噻唑-4-甘氨酰氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸
a)2-氨基-6-甲基苯并噻唑-4-羧酸甲酯(5a)将50克(0.303克分子)2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯溶于300毫升冰醋酸中，加入溶于200毫升冰醋酸的硫氰化钾120.6克(1.24克分子)溶液。再于10℃滴加17.42毫升(0.335克分子)溴，然后不用冷却搅拌2小时。搅拌下将以上混悬液倒入3升冰水中，减压过滤生成的沉淀，并用稀碳酸钠溶液和水洗涤。将滤饼悬浮在水中，于100℃搅拌过夜。冷却后将产物减压过滤，水洗，于40℃真空干燥。
收率60克(89%)C10H10N2O2S(222.2)NMR(DMSO)δ＝2.35(S，3H)，3.8(S，3H)，7.5(S，1H)，7.71(S，1H)，7.81(S，2H)ppmb)2-氨基-4-羟甲基-6-甲基苯并噻唑(5b)将30克(0.135克分子)5a用337.7毫升(0.405克分子)DIBAL(20%甲苯溶液)还原，如例1a。
收率21.2克(81%)C9H10N2OS(194.2)NMR(DMSO)δ＝2.35(S，3H)，4.72(d，1H)，5.05(t，2H)，7.12(S，1H)，7.34(S，1H)，7.41(S，2H)ppm。
c)2-氨基-6-甲基苯并噻唑-4-醛(5C)67.6克(0.348克分子)5b用241克(2.77克分子)二氧化锰(Ⅳ)处理，如例1b。
收率33.6克(50%)
C9H8N2OS(192.2)NMR(DMSO)δ＝2.39(S，3H)，7.45(S，1H)，7.79(S，1H)，8.01(S，2H)，10.6(S，1H)ppmd)5-(2-氨基-6-甲基苯并噻唑-4)-2，4-咪唑烷二酮(5d)36.2克(0.188克分子(5c与75.9克(0.791克分子)碳酸铵和14.3克(0.292克分子)氰化钠反应，如例1c。
收率25.5克(52%)C11H10N4O2S(262.3)计算值C50.37 H3.84 N21.36 S12.22实际值C51.2 H5.0 N21.0 S11.2NMR(DCOOD)δ＝2.28(S，3H)，5.87(S，1H)，7.43(S，1H)，7.48(S，1H)，7.64(S，2H)ppm。
e)DL-α-氨基-α-(2-氨基-6-甲基苯并噻唑-4)乙酸(5e)将25.5克(97.2毫克分子)5d加入500毫升氢溴酸(48%)，加热回流24小时。将反应液蒸发至干，残渣加入水中，水层用乙酸乙酯提取两次，真空蒸发至干。
产量38.1克C10H11N3O2S·2Hr·2H2O(435.1)计算值C27.60 H3.94 N9.65 S7.36 Br
36.73实际值C26.9 H3.9 N10.2 S6.5 Br40.8f)DL-α-叔丁氧羰基氨基-α-(2-氨基-6-甲苯并噻唑-4)乙酸(5f)将34.7克(0.09克分子)5e与98.2克(0.45克分子)二碳酸二叔丁酯在室温搅拌4天，如例1e。
粗品收率19.8克(50%)，用甲醇重结晶得精品6克。
C15H19N3O4S(337.4)NMR(DMSO)δ＝1.37(S，3H)，5.57(d，1H)，7.0(S，1H)，7.25(d，1H)，7.35(S，1H)，7.52(S，2H)ppm。
g)DL-7-(2-氨基-6-甲基苯并噻唑-4-甘氨酰氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸(5g)3.37克(0.01克分子)5f与1.4毫升(0.01克分子)三乙胺，1.23毫升(0.01克分子)新戊酰氯和2.34克(0.01克分子)7-ACCA反应，如例1f。
将叔丁氧羰基保护的头孢菌素去掉保护基，如例1g。产品用阴离子交换树脂IRA-68(乙酸酯型)去掉TFA，再冷冻干燥。收率830毫克(16%)C17H16ClN3O4S2·3H2O(507.9)NMR(DCOOD)δ＝2.49(d，3H)，3.58-4.02(mm，2H)，5.36(dd，1H)，5.83-5.94(m，2H)，7.56(m，1H)，7.84(m，1H)ppm.
例6DL-6-(2-氨基苯并噻唑-6-甘氨酰氨基)-青霉烷酸
a)DL-α-苄氧羰基氨基-α-(2-氨基苯并噻唑-6)乙酸(6a)将5克(16.9毫克分子)1d的二盐酸盐混悬于100毫升水中，与4.25克(50.7毫克分子)碳酸氢钠一起加热到100℃。然后用2N氢氧化钠溶液将pH调到9，加入4.8克(17.7毫克分子)碳酸p-硝基苯基苄酯和100毫升二噁烷的溶液，混合物在100℃搅拌3小时。溶液趁热过滤，真空蒸去二噁唑后用乙酸乙酯洗涤两次。水层在10℃用2N HCl酸化到pH3.8，将沉淀减压过滤，40℃干燥后用沸丙酮浸洗，于20℃加入乙醚并将产品减压过滤。
收率3克(50%)C17H15N3O4S(357.4)NMR(DMSO)δ＝5.07(S，2H)，5.18(d，J＝7.5Hz，1H)7.36(m，7H)，7.73(S，1H)，7.96(S，2H)，8.08(d，1H)ppm。
b)DL-6-〔α-苄氧羰基氨基-α-(2-氨基苯并噻唑-6-甘氨酰氨基)〕青霉烷酸烯丙酯(6b)将0.98毫升(5.6毫克分子)乙基二异丙胺和0.44毫升(5.6毫克分子)甲磺酰氯相继缓慢注入冷至-50℃的2.0克(5.6毫克分子)6a在32毫升THF中的溶液。将混合物在-50℃搅拌45分钟，然后滴入2.52克(5.88毫克分子)6-氨基青霉烷酸烯丙酯的p-甲苯磺酸盐和1.02毫升(5.88毫克分子)乙基二异丙胺在32毫升THF中的溶液。混合物在-50℃搅拌15分钟后不冷却搅拌45-60分钟。真空蒸馏除去溶媒，残渣加入300毫升乙酸乙酯中，溶媒用0.1NHCl，氯化钠溶液、NaHCO3溶液和水洗涤。干燥并蒸去溶媒后。可得到2.2克(66%)4b。
C28H29N5O6S2(595.7)NMR(DMSO)δ＝1.32-1.60(mm，6H)，4.4(d，1H)，4.67(d，2H)，5.05(d，2H)，5.3(dd，1H)，5.39-5.57(mm，4H)，5.95(mm，1H)，7.3(m，7H)，7.5(d，2H)，7.7(d，1H)，7.98(m，1H)，9.03(d，1H)ppm。
c)DL-6-〔α-苄氧羰基氨基-α-(2-氨基苯并噻唑-6-甘氨酰氨基)〕青霉烷酸(6c)在氮气中先将10.6毫升(5.3毫克分子)0.5M的辛酸钠乙酸乙酯溶液注入2.1克(3.53毫克分子)6b溶于12毫升CH2Cl2的溶液中，再加入92.6毫克(0.350毫克分子，0.1当量)三苯膦。2分钟后加入93.6毫克(0.081毫克分子，2.3克分子%2b)四(三苯膦)钯(O)，混合物在室温搅拌20分钟，生成钠盐结晶，加入丙酮，将产品减压过滤，用丙酮和乙醚洗涤。
收率1.8克(87%)C25H24NaN5O6S2(577.6)NMR(DMSO)δ＝1.42-1.6(d，6H)，3.88(d，1H)，5.08(S，2H)，5.32(d，1H)，5.42(d，1H)，5.54(d，1H)，7.4(m，7H)7.57(S，2H)，7.75(S，1H)ppmd)DL-6-(2-氨基苯并噻唑-6-甘氨酰氨基)-青霉烷酸钠(6d)将5.4克(9.35毫克分子)6c溶于200毫升水中，再加15毫升正-丁醇，在预先通过30克钯黑氢化60分钟的水溶液中进行氢解脱去酰基。在除去触媒蒸去正丁醇后，将滤液进行冷冻干燥。
收率3.4克(83%)C17H18NaN5O4S2(443.5)NMR(DMSO)δ＝1.47-1.62(d，6H)，3.97(d，1H)，5.0(宽d，1H)，5.4(d，1H)，4.48(d，1H)，7.28(S，2H)，7.51(S，2H)，7.68(S，1H)ppm.
例7D-6-(2-氨基苯并噻唑-6-甘氨酰氨基)青霉烷酸将3.4克6d在制备Zorbax柱上(Dnpont250-21，ODS，8微米，240毫微米)分为D-和L-型。用9克NaH2PO4在1000毫升水/甲醇(86∶14)的溶液作为流动相。蒸馏除去洗脱液(峰Ⅱ)中的甲醇，再除去盐。留下的溶液加入Lobar柱(号码B，RP8)，先用水洗脱。然后将柱在180℃旋转，用乙腈洗涤，将洗脱液真空蒸干。
产量120毫克NMR(DMSO)δ＝1.38(S，3H)，1.48(S，3H)，4.22(S，1H)，5.01(S，1H)，5.31(d，J＝5Hz，1H)5.4(d，J＝5Hz，1H)，7.3(m，2H)，7.64(S，2H)，7.72(S，1H)ppm。
例8DL-7-(苯并咪唑-5-(6)-甘氨酰氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸
d)5(6)-羟甲基苯并咪唑(8a)将1150.3毫升(1.38克分子)DIBAL(20%甲苯溶液，Schering)在0℃加入含40克(0.227克分子)苯并咪唑-5-(6)-羧酸甲酯的THF中，如例1a，室温搅拌过夜。
收率22.5克(67%)C8H8N2O(148.2)NMR(DMSO)δ＝4.61(S，2H)，5.22(宽S，1H)，7.18(d，1H)，7.56(d，2H)，8.2(S，1H)，12.42(S，1H)ppm。
b)苯并咪唑-5(6)醛(8b)将42.3克(0.285克分子)8a在130毫升THF和1300毫升DMF中与175克(2.01克分子)二氧化锰(Ⅳ)一起在室温搅拌48小时，然后通过Seitz过滤器减压滤掉二氧化锰，滤液蒸发至干。将残渣在石油醚中剧烈搅拌，减压过滤，用石油醚洗涤，在60℃真空干燥。
收率37.3克(89%)C8H6N2O(146.1)NMR(DMSO)δ＝7.78(d，2H)，8.22(s，1H)，8.52(s，1H)，10.05(s，1H)ppm.
c)5-(苯并咪唑-5(6)-)-2，4-咪唑烷二酮(8c)将45.8克(0.313克分子)8b在乙醇/水中，与23.03克(0.47克分子)氰化钠和120.3克(1.25克分子)碳酸铵一起在60℃搅拌20小时，如例1c。
收率36.4克(54%)C10H8N4O2(216.2)NMR(DMSO)δ＝5.44(s，1H)，7.53(d，J＝9Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.88(d，J＝9Hz，1H)，8.63(s，1H)，9.63(s，1H)，10.93，(s，1H)ppm.
d)DL-α-氨基-α-(苯并咪唑-5(6)-乙酸(DL-苯并咪唑-5(6)-甘氨酸)(8d)将20克(0.093克分子)8c和105.7克(0.335克分子，3.6当量)氢氧化钡在1000毫升水中于100℃搅拌24小时。悬浮液用500毫升水稀释，在100℃通CO22小时，趁热减压过滤去掉沉淀的碳酸钡，并用沸水洗涤。滤液蒸发至干。
收率20.1克(80%)C9H9N3O2·2H2O、1/3BaCO3(293.0)计算值C38.26 H3.10 N14.34 Ba15.62实际值C40.6 H3.9 N15.5 Ba14.7NMR(DCOOD)δ＝5.71(s，1H)，7.94(d，1H)，8.16(d，1H)，8.86(s，1H)，9.5(s，1H)ppm。
e)DL-α-叔丁氧羰基氨基-α-(1-叔丁氧羰基苯并咪唑-5(6))乙酸(8e)将12克(0.044克分子)8d和38.4克(0.176克分子)二碳酸二叔丁酯在室温搅拌过夜，如例1e。粗品溶于80毫升乙酸乙酯，搅拌加入600毫升石油醚中。
收率14.6克(84%)C19H25N3O3(391.4)计算值C58.30 H6.44 N10.73实际值C56.8 H6.6 N9.8NMR(NaOD)δ＝1.24(s，9H)，1.4(s，9H)，5.05(s，1H)，7.2(d，1H)，7.65(s和d，2H)，8.06(s，1H)ppm。
f)DL-7-(苯并咪唑-5(6)-甘氨酰氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸。三氟乙酸酯(8f)将2.0克(5.1毫克分子)8e与0.71毫升(5.1毫克分子)三乙胺、0.628毫升(0.51毫克分子)新戊酰氯和1.32克(5.61毫克分子)7-ACCA反应，如例1f。将2.3克(3.78毫克分子)叔丁氧羰基保护的头孢菌素去掉保护基如例1g。将三氟乙酸酯溶于H2O，水层用乙酸乙酯/乙醚(1∶1)洗两次，再冷冻干燥。
收率1.5克(76%)C16H14ClN5O4S·CF3COOH(521.9)NMR(DCOOD)δ＝3.5-4.03(mm，2H)，5.29-5.38(dd，1H)，5.88-5.96(dd和s，2H)，7.93-8.0(t，1H)，8.16-8.22(t，1H)，8.3(s，1H)，9.52(m，1H)ppm.
例9D-7-(苯并咪唑-5(6)-甘氨酰氨基)-3-氯-头孢烯-4-羧酸(9a)和L-型(9b)用制备HPLC柱(Hibar250-25，RP-18，7微米，220毫微米，洗脱剂1000毫升水-5毫升乙腈-1毫升乙酸)将700毫克8f分为D-和L-型。每30毫克8fDL混合物为一份溶于2毫升洗脱剂中，通过柱分成两个成分(峰Ⅰ和峰Ⅱ)，洗脱剂的流速为10毫升/分钟。
a)D-型(峰Ⅱ)产量18毫克分析HPLC见L-型保留值8.14b)L-型(峰Ⅰ)
产量42毫克分析HPLC(Hibor 250-4，RP-8，10微米，255毫微米，流动相975毫升Merck磷酸盐缓冲液pH7/25毫升乙腈，流速1.5毫升/分钟)保留值6.90NMR(DCOOD)δ＝3.74(d，J＝18.5Hz，1H)，3.98(d，J＝18.5Hz，1H)，5.35(d，J＝5Hz，1H)，5.86(s和d，2H)，7.96(d，1H)，8.16(d，1H)，9.5(s，1H)ppm。
例10DL-7-苯并咪唑-5(6)-甘氨酰氨基)-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸
在氮气中将3.5克(8.9毫克分子)8e和1.36克(8.9毫克分子)1-羟基苯并三唑溶于15毫升THF中。在10℃加入1.84克(8.9毫克分子)N，N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)溶于10毫升THF的溶液，将混合物在室温搅拌2小时。加入2.41克(8.9毫克分子)7-氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸叔丁酯(溶于10毫升CH2Cl2)，将混合物搅拌过夜(不冷却)。减压滤掉沉淀的脲，用THF洗涤，滤液蒸发干。残渣溶于乙酸乙酯，溶液用NaHCO3水溶液洗涤，Na2SO4干燥，真空蒸发至干(得3.7克)。粗品与石油醚/乙酸乙酯(3∶1)和石油醚/乙酸乙酯(1∶1)通过硅胶进行色层分离，得到1.3克精品(23%)。
将1.0克(1.55毫克分子)叔丁氧羰基保护的头孢菌素去掉保护基如例3，用阴离子交换树脂IRA-68(乙酸酯型)去掉TFA，将溶液冷冻干燥。
收率260毫克(43%)C17H17N5O4S(387.4)NMR(DCOOD)δ＝2.18(s，3H)，3.2-3.65(mm，2H)，5.18-5.26(dd，1H)，5.78-5.88(dd，2H)，7.98(d，1H)，8.18(t，1H)，9.5(d，1H)ppm.
例11DL-7-(2-氨基-1H-苯并咪唑-5(6)-甘氨酰氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸
a)2-氨基-5(6)-羟甲基苯并咪唑(11a)在氮气中将132克(0.745克分子)2-氨基-5(6)-苯并咪唑羧酸甲酯混悬于2200毫升THF中。同时在冰浴冷却下将596毫升(2.08克分子)氢化双(2-甲氧乙氧基)铝钠(还原-铝，3.5克分子甲苯溶液)溶于1000毫升THF中。将此溶液于25-31℃。在2小时内滴加到上述混悬液中。反应溶液不冷却搅拌1小时后加热回流过夜。在氮气中用160毫升水小心分解过量的还原铝，再将混合物搅拌1小时，减压过滤氢氧化铝，用2升THF洗涤，滤液蒸发为深色油状物。加入500毫升乙酸乙酯，用水洗三次，每次用水500毫升。合併水层，用乙酸乙酯洗三次，每次用乙酸乙酯200毫升，将水层过滤后冷冻干燥。
收率74克(61%)C8H9N3O(163.2)NMR(DMSO)δ＝4.46(s，2H)，6.24(s，2H)，6.82(d，1H)，7.03(d，1H)，7.09(s，1H)ppm.
b)2-氨基苯并咪唑-5(6)-醛(11b)将74克(0.453克分子)11a加入2000毫升冰醋酸中，与248.4克(2.857克分子，过量6.3倍)MnO2在室温搅拌3天。减压滤掉MnO2，滤液通过硅胶再过滤一次，将乙酸溶液蒸发。残留的油状物加入1.5升乙酸乙酯中，将生成的结晶减压过滤，用乙醚洗涤，真空干燥。
收率119.7克(96%)C10H11N3O3·3H2O·CH3COOH(275.3)计算值C43.6 H6.22 N15.26实际值C44.2 H4.9 N11.0c)5-(2-氨基-1H-苯并咪唑-5)-2，4-咪唑烷二酮(11c)
将119.7克(0.435克分子)11b加入900毫升乙醇中，与219克(2.28克分子)碳酸铵和41.4克(0.845克分子)氰化钠(在900毫升水中)于60℃共同搅拌20小时如例1c。蒸去乙醇后，在0℃将混悬物的pH调至2，然后再回调至6.0，生成的油状物逐渐固化。
收率57.6克(58%)C10H8N5C2(231.2)计算值C51.94 H3.92 N30.28实际值C51.4 H4.1 N29.1d)DL-α-叔丁氧羰基氨基-α-(2-叔丁氧羰基-1H-苯并咪唑-5)乙酸(11d)将41.2克(0.178克分子)11c与42.6克(1.781克分子)氢氧化锂在1000毫升水中100℃搅拌2天。如例1d。溶液趁热过滤，滤液在0℃时酸化到pH2，水层用乙酸乙酯提取。将水溶液真空蒸发至干。
产量62.4克NMR(NaOD，DMSO)δ＝4.12(s，1H)，6.71(d，1H)，6.97(d，1H)，7.01(s，1H)ppm.
将以上残渣溶于300毫升水和适量二噁烷中，用25.4克(0.303克分子)NaHCO3促使溶解，滴加66.1克(0.303克分子)二碳酸二叔丁酯。将混合物在室温搅拌2天。蒸馏除去二噁烷，用水稀释溶液，并用石油醚洗涤。水层在冰冷却下用2N HCl酸化至pH2.5用乙酸乙酯提取。有机层用氯化钠溶液洗涤，Na2SO4干燥，蒸发，可得到17.9克粗品，用THF/石油醚再沉淀。
产量7.0克C19H26N4O6(406.4)NMR(NaOD)δ＝1.42(s，9H)，1.46(s，9H)，6.98(d，1H)，7.28(d，2H)ppm.
e)DL-7-(2-氨基-1H-苯并咪唑-5-甘氨酰氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸 (11e)4.9克(12.1毫克分子)11d与1.69毫升(12.1毫克分子)三乙胺，1.49毫升(12.1毫克分子)新戊酰氯和2.98(12.7毫克分子)7-ACCA反应，如例1f。
收率3.0克(40%，THF/石油醚)叔丁氧羰基保护的头孢菌素用TFA/CH2Cl2(1∶1)处理，如例1g。
收率2.35克(91%)C16H15ClN6O4S·CF3COOH(536.9)NMR(DCOOD)δ＝3.52-40(mm，2H)，5.28-5.36(dd，1H)，5.70(d，1H)，5.84-5.92(dd，1H)，7.58-7.66(m，2H)，7.76(d，1H)ppm.
例12D-7-(2-氨基-1H-苯并咪唑-5-甘氨酰氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸(12a)和L-型 (12b)11e的制备HPLC分离柱Hibar 250-25(RP-18，7微米，254毫微米)
洗脱剂1000毫升H2O-60毫升乙腈-1毫升TFA供料量2.3克;每次通过柱的量是200毫克溶于2-3毫升洗脱剂。
产量峰Ⅰ(L-型)430毫克峰Ⅱ(D-型)220毫克将220毫克峰Ⅱ溶于15毫升水中，将溶液加入阴离子交换树脂IRA-68(乙酸酯型)柱，用200毫升水洗，滤液通过Millex-GS(0.22微米)注射器过滤后冷冻干燥。
产量155毫克NMR(DCOOD)δ＝3.54(d，J＝18Hz，1H)，3.86(d，J＝18Hz，1H)，5.28(d，J＝5Hz，1H)，5.68(s，1H)，5.92(d，J＝5Hz，1H)，7.58(d，1H)，7.66(d，1H)，7.76(s，1H)ppm.
例13DL-7-(2-氨基-1H-苯并咪唑-5-甘氨酰氨基)-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸
4.0克(9.84毫克分子)11d与1.71毫升(9.84毫克分子)乙基二异丙胺，0.76毫升(9.84毫克分子)甲磺酰氯和2.7克(9.84毫克分子)7-氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸丁酯反应，如例3。得到3.0克产品，用硅胶(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯1∶1)色层分离精制。
产量0.9克将0.8克叔丁氧羰基保护的头孢菌素用TFA和阴离子交换树脂IRA-68(乙酸酯型)处理，如例3。
产量420毫克C17H18N6O4S·2 1/2 H2O(447.5)计算值C45.63 H5.18 N18.78 S7.16实际值C45.5 H5.0 N16.9 S6.6NMR(DCOOD)δ＝2.2(s，3H)，3.28-3.69(mm，2H)，5.21-5.3(dd，1H)，5.75(d，1H)，5.82-5.89(dd，1H)7.62-7.74(m，2H)，7.82(s，1H)ppm.
例14DL-7-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-甘氨酰氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸
d)2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(14a)将50克(0.329克分子)3，4-二氨基苯甲酸溶于300毫升4N HCl中。与40.5克(0.355克分子)TFA共同加热回流5小时。将溶液冷却至0℃，减压过滤沉淀产物，水洗后在40℃真空干燥。
收率59.7克(73%)C9H5F3N2O2·H2O(248.2)计算值C43.56 H2.84 N11.28 F22.98实际值C42.6 H2.8 N10.9 F22.0b)2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(14b)将HCl气体通入59.7克(0.241克分子)14a在1000毫升甲醇的回流溶液中2小时。蒸去甲醇，将残渣溶于乙酸乙酯/水中，用2N氢氧化钠将pH调至7。分出乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯提取2次，有机层用氯化钠水溶液洗涤。Na2SO4干燥后蒸发。
收率54.2克(92%)C10H7N2O2F3(244.2)计算值C49.19 H2.89 N11.47 F23.34实际值C49.6 H3.1 N11.3 F22.4NMR(DMSO)δ＝4.9(s，3H)，7.82(d，1H)，8.0(dd，1H)，8.30(s，1H)ppm.
c)2-三氟甲基-5-羟甲基-1H-苯并咪唑(14c)53.4克(0.219克分子)14b加入600毫升THF中，与728.9毫升(0.875克分子)DIBAL(20%甲苯溶液)在-70℃搅拌过夜，如例1a。
粗品45.4克C9H7F3N2O(216.2)计算值C50.0 H3.26 N12.96 F26.37
实际值C49.7 H3.7 N11.7 F26.0粗品经硅胶60(Merck，0.04-0.063毫米)和洗脱剂(甲苯/乙酸乙酯3∶1，甲苯/乙酸乙酯1∶1，甲苯/乙酸乙酯1∶3)色层分离，可得29.3克(62%)苯并咪唑醇。
NMR(DMSO)δ＝4.64(s，2H)，5.32(宽s，1H)，7.36(d，1H)，7.66(s，1H)，7.71(d，1H)ppm.
d)2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-醛 (14d)29.3克(0.136克分子)14C加入1000毫升THF中，与71.4克(0.821克分子)二氧化锰(Ⅳ)一起在室温搅拌48小时，如例1b。
收率23.8克(82%)C9H5F3N2O(214.2)NMR(DMSO)δ＝7.87(d，2H)，8.32(s，1H)，10.11(s，1H)ppm.
e)5-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-(-2，4-咪唑烷二酮(14e)将29.2克(0.136克分子)14d加入乙醇/水中，与55克(0.573克分子)碳酸铵和10.4克(0.212克分子)氰化钠反应，如例1c。蒸馏除去乙醇后，用2N HCl将溶液在0℃酸化到pH2，然后回调至pH4.5，用乙酸乙酯提取几次。合併乙酸乙酯液，用氯化钠溶液洗涤后干燥，蒸发。
收率31.2克(80.6%)C11H7F3N4O2(284.2)
NMR(DMSO)δ＝5.85(s，1H)，7.34(d，1H)，7.69(s，1H)，7.77(d，1H)，8.5(s，1H)，10.83(s，1H)ppm.
f)DL-α-氨基-α-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5)乙酸(14f)35.7克(0.126克分子)14e用500毫升氢溴酸(48%)裂解，如例5e。
收率18.1克(42%)C10H8F3N3O2·HBr(340.0)NMR(DCOOD)δ＝5.88(s，1H)，8.1(d，1H)，8.28(d，1H)，8.46(s，1H)ppm.
g)DL-α-叔丁氧羰基氨基-α-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5)乙酸 (14克)将23.6克(0.069克分子)14f溶于150毫升10%NaHCO3溶液和150毫升二噁烷中，加入48.2克(0.221克分子)二碳酸二叔丁酯，将混合物在室温搅拌过夜。蒸去二噁烷，水层用石油醚提取后加入乙酸乙酯，在0℃用2N HCl酸化至pH2。分出乙酸乙酯层，用氯化钠溶液洗涤，Na2SO4干燥后蒸发。将得到的粗品溶于乙醚，滤掉不溶物，将溶液搅拌加入石油醚中，产品减压过滤。
收率10.8克(43%)C15H16F3N3O4(359.3)计算值C50.14 H4.49 N11.69 F15.86实际值C50.1 H4.8 N12.4 F15.1
h)DL-7-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-甘氨酰氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸 (14h)4.0克(11.1毫克分子)14g与1.56毫升(11.1毫克分子)三乙胺，1.4毫升(11.1毫克分子)新戊酰氯和2.92克(12.4毫克分子)7-ACCA反应，如例1f。
收率5.1克(89%)如例1克，将叔丁氧羰基保护的头孢菌素去掉保护基，变为内铵盐。
收率2.0克(36%)C17H13ClF3N5O4S·1 1/2 H2O(502.9)计算值C40.61 H3.20 N13.93 S6.37 F11.34实际值C40.2 H3.6 N13.6 S4.8 F12.2例15D-7-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-甘氨酰氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸(15a)和L-型 (15b)14h的制备HPLC分离柱Hibar250-25(RP-18，7微米，254毫微米)洗脱剂2500毫升H2O-250毫升乙腈-2.5毫升TFA流速10毫升/分钟。
L-型(峰Ⅰ)将1.4克14h混悬于20毫升洗脱液中，留下的不溶物400毫克就是纯L-型物。
NMR(DCOOD)δ＝3.7(d，1H)，3.93(d，1H)，5.3(d，1H)5.78(s和d，2H)，7.8(d，1H)，8.05(d，1H)，8.23(s，1H)ppm.
D-型(峰Ⅱ)以上滤液用注射器通过Millex过滤器过滤后，用泵打到柱上，以0.5毫升/分钟流速洗脱。将洗脱液冷冻干燥。
产量300毫克NMR(DCOOD)δ＝3.5(d，J＝18.5Hz，1H)，3.85(d，J＝18.5Hz，1H)，5.25(d，J＝5Hz，1H)，5.78(s，1H)，5.9(d，J＝5Hz，1H)，7.78(d，1H)，8.06(d，1H)，8.21(s，1H)ppm.
例16DL-6-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-甘氨酰氨基)青霉烷酸
a)DL-α-苄氧羰基氨基-α-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5)乙酸 (16a)将9.2克(27.1毫克分子)14f溶于50毫升水中，用2N氢氧化钠溶液将pH调到9。将此澄清溶液冷至0-5℃，于30分钟内滴加8.1毫升(0.0569克分子)氯甲酸苄酯，同时用2N氢氧化钠将pH维持在8-10。室温搅拌50分钟后，用乙醚/乙酸乙酯(1∶1)提取一次，水层用2N HCl酸化到pH2，再用乙酸乙酯提取。有机层用水洗涤，Na2SO4干燥后蒸干，残渣用乙酸乙酯/石油醚再沉淀。
收率2.8克(26%)C18H14F3N3O4(393.3)NMR(DMSO)δ＝5.09(t，2H)，5.38(d，1H)，7.34(m，5H)，7.47(d，1H)，7.73(d，1H)，7.78(s，1H)，8.23(d，1H)ppm.
b)DL-6-〔α-苄氧羰基氨基-α-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-甘氨酰氨基)〕青霉烷酸烯丙酯(16b)2.6克(6.61毫克分子)16a与1.15毫升(6.61毫克分子)乙基二异丙胺、0.512毫升(6.61毫克分子)甲磺酰氯和6-氨基青霉烷酸烯丙酯的P-甲苯磺酸盐和1.21毫升(6.95毫克分子)乙基二异丙胺的THF/DMF溶液反应，如例6b。
收率3.5克(83%)C29H28F3N5O6S(631.6)c)DL-6-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-甘氨酰氨基)青霉烷酸钠(16c)将3.5克(5.54毫克分子)16b用氢解法去掉酰基，如例6d。用10.7毫升(5.43毫克分子)，0.5m辛酸钠，95毫克(0.363毫克分子)三苯膦和96.2毫克(0.083毫克分子)四(三苯膦)钯(O)在THF中，氮气下处理1.8克(3.62毫克分子)烯丙酯，如例4c。
收率1.1克(65%)C18H17F3N5O4SNa(479.4)NMR(DMSO)δ＝1.43-1.58(m，6H)，3.91(d，1H)，4.53(d，1H)，5.33-5.44(m，2H)，7.05(m，1H)，7.38(d，1H)，7.5(s，1H)ppm.
例17D-6-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-甘氨酰氨基)青霉烷酸(17a)和L-型(17b)将700毫克16c溶于10毫升洗脱剂中，用泵打到制备柱上(Hibar，Merck 250-25，7微米，254毫微米;洗脱剂2250毫升水-125毫升乙腈-125毫升乙酸)，分离为D-和L-型。
L-型(峰Ⅰ)产量110毫克C18H18F3N5O4S·2H2O·1/3CH3COOH(513.5)计算值C42.10 H4.58 N13.64实际值C41.2 H4.7 N12.1NMR(DMSO)δ＝1.47(s，3H)，1.58(s，3H)，4.14(s，1H)，4.9(s，1H)，5.48(t，2H)，7.47(d，1H)，7.74(d，1H)，7.82(s，1H)ppm.
分析HPLCHibar 250-4，RP-8，10微米，254毫微米，
洗脱剂900毫升水-50毫升乙腈-50毫升乙酸乙酯，流速3毫升/分钟 1毫克/毫升，保留值6.2(纯度86.6%)。
D-型(峰Ⅱ)产量129毫克NMR(DMSO)δ＝1.38(s，3H)，1.5(s，3H)，4.1(s，1H)，4.95(s，1H)，5.39(d，J＝4Hz，1H)，5.5(s，1H)，7.48(d，1H)，7.74(d，1H)，7.82(s，1H)ppm.
分析HPLC参照L-型保留值9.11(纯度93.5%)例18DL-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-甘氨酰氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸
a)2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(18a)100克(0.657克分子)3，4-二氨基苯甲酸与47.3克(0.788克分子)冰醋酸和600毫升4N HCl加热回流，如例14a收率108.5克(72%)C9H8N2O2·3H2O(230.2)
计算值C46.59 H6.13 N12.17实际值C46.7 H4.0 N12.2b)2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(18b)46.6克(0.202克分子)18a与甲醇和氯化氢气反应，如例14b。
收率31.2克(81%)C10H10N2O2(190.2)计算值C63.18 H5.30 N14.73实际值C63.1 H5.3 N14.6c)2-甲基-5-羟甲基-1H-苯并咪唑(18c)27.8克(0.146克分子)18b在500毫升THF中与365.4毫升(0.438克分子)DIBAL的20%甲苯溶液在-70℃反应过夜，如例1a。粗品在沸乙酸乙酯中激烈搅拌，然后冷至20℃减压过滤生成物。
收率10.2克(43%)C9H10N2O(162.2)NMR(DMSO)δ＝2.51(s，3H)，4.55(s，2H)，7.06(d，1H)，7.38(s和d，2H)ppm.
d)2-甲基-1H-苯并咪唑-5-醛(18d)24.4克(0.15克分子)18c在400毫升DMF中与84.8克(0.975克分子)二氧化锰Ⅳ于室温搅拌3天，如例8b。
收率13.9克(58%)C9H8N2O(160.2)
NMR(DMSO)δ＝2.56(s，3H)，7.61(d，1H)，7.71(d，1H)，8.06(s，1H)，10.02(s，1H)ppm.
e)DL-α-氨基-α-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5)乙酸(18e)22.7克(0.142克分子)18d与57.2克(0.596克分子)碳酸铵和10.8克(0.22克分子)氰化钠在乙醇/水中，60℃反应20小时，如例1c。
蒸馏除去乙醇后，将溶液用2N HCl酸化到pH2，再用2N氢氧化钠回调至pH4.5。用乙酸乙酯提取两次，将水层蒸发至干。
产量49.0(含盐)全部产物用500毫升氢溴酸(48%)裂解，如例3c。
产量56.8克C10H11N3O2·2HBr(367.1)NMR(DCOOD)δ＝5.82(s，1H)，7.88(d，1H)，8.05(d，1H)，8.22(s，1H)ppm.
f)DL-α-叔丁氧羰基氨基-α-(1-叔丁氧羰基-2-甲基苯并咪唑-5)乙酸(18f)63.1克(0.172克分子)18e在NaHCO3溶液和二噁烷中与112.6克(0.516克分子)二碳酸二叔丁酯反应，如例19g。
产量12.6克C20H27N3O6(405.4)NMR(DMSO)δ＝13.5(d，9H)，1.65(d，9H)，5.22(d，1H)，7.36(m，1H)，7.65(m，1H)，7.96(d，1H)ppm.
g)DL-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-甘氨酰氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸 (18g)4.2克(10.3毫克分子)18f与1.44毫升(10.3毫克分子)三乙胺，1.27毫升(10.3毫克分子)新戊酰氯和2.65克(11.4毫克分子)7-ACCA反应，如例1f。
收率4.6克(72%)C27H32ClN5O8S(622.1)4.0克(6.43毫克分子)叔丁氧羰基保护头孢菌素脱去酰基，如例1g。
收率2.9克(85%)C17H16ClN5O4S·CF3COOH(535.9)NMR(DCOOD)δ＝3.02(s，3H)，3.48-4.0(mm，2H)，5.27-5.36(dd，1H)，5.82(s，1H)，5.84-5.94(dd，1H)，7.86(d，1H)，8.02(d，1H)8.16(s，1H)ppm.
例19D-7-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-甘氨酰氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸(19a)和L-型(19b)制备HPLC分离18g柱Whaeman PareiSil-10，500×22毫米，10微米(Magnum 20CCS-RP-8)，254毫微米洗脱剂2500毫升水-2.5毫升TFA
流速15毫升/分钟(记录图纸速度5分/分)供料量1100毫克18g在9毫升洗脱剂中，通过Millex GS，0.22微米过滤。
L-型(峰Ⅰ)产量355毫克(三氟乙酸酯)NMR(DCOOD)δ＝3.06(s，3H)，3.75(d，J＝18Hz，1H)，3.98(d，J＝18Hz，1H)，5.37(d，J＝5Hz，1H)，5.84(s，1H)，5.88(d，J＝5Hz，1H)，7.88(d，J＝9Hz，1H)，8.04(d，J＝9Hz，1H)，8.18(s，1H)ppm。
D-型(峰Ⅱ)产量114毫升(三氟乙酸酯)NMR(OCOOD)δ＝3.04(s，3H)，3.54(d，J＝18Hz，1H)3.87(d，J＝18Hz，1H)，5.29(d，J＝5Hz，1H)，5.82(s，1H)，5.94(d，J＝5Hz，1H)，7.86(dd，1H)，8.04(d，1H)，8.16(s，1H)ppm。
例20DL-7-(2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-5-甘氨酰氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸
a)2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(20a)将20克(0.12克分子)3，4-二氨基苯甲酸甲酯和24.8克(0.12克分子(N，N′-二甲酯基-s-甲基异硫脲在180毫升DMF中加热回流4小时。蒸去DMF，残渣在水中剧烈搅拌，减压过滤生成的结晶，并用水洗涤，在40℃真空干燥，将产品混悬于丙酮中，再减压过滤。
收率21.9克(95%)C9H8N2O3(192.2)NMR(DMSO)δ＝3.8(s，3H)，7.01(d，1H)，7.48(s，1H)，7.64(d，1H)，10.9(s，1H)，11.08(s，1H)ppm.
b)2，3-二氢-2-氧-5-羟甲基-1H-苯并咪唑(20b)将24.6克(0.128克分子)20a混悬于THF中与624.8毫升(0.768克分子)DIBAL(20%甲苯溶液)于-70℃搅拌过夜，如例1a。
收率16.2克(77%)C8H8N2O2(164.2)NMR(DMSO)δ＝4.48(s，2H)，5.12(宽s，1H)，6.91(s，2H)，6.98(s，1H)，10.61(宽s，2H)ppm.
c)2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-5-醛(20c)25.7克(0.157克分子)20b在DMF中与81.7克(0.939克分子)二氧化锰(Ⅳ)一起搅拌2天，如例8b。
收率18.5克(73%)C8H6N2O2(162.1)NMR(DMSO)δ＝7.1(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，9.44(s，1H)，11.02(s，1H)，11.20(s，1H)ppm.
d)5-(2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-5)-2，4-咪唑烷二酮(20d)10.7克(0.0659克分子)20c在甲醇/水中与27.8克(0.289克分子)碳酸铵和5.2克(0.107克分子)氰化钠反应，如例1c。
收率10克(65%)C10H8N4O3(232.2)NMR(DMSO)δ＝5.11(s，1H)，6.85(s，1H)，6.9(弱d，2H)，8.36(s，1H)，10.68(s，3H)ppm.
e)DL-α-(叔丁氧羰基氨基)-α-(2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-5-乙酸 (20c)8.8克(0.0379克分子)20d用100毫升氢溴酸(48%)裂解，如例5e。
收率10克(79%)C9H9N3O3·HBr(336.1)10克(29.7毫克分子)氨基酸的溴氢酸盐在50毫升2N氢氧化钠溶液，50毫升H2O和100毫升二噁烷和19.4克(89.1毫升分子)二碳酸二叔丁酯中反应，如例1e。
收率5.4克(59%)C14H17N3O5(307.3)NMR(CMSO)δ＝1.4(s，9H)，5.08(d，1H)，6.9(d，1H)，6.99(s和d，2H)，7.5(d，1H)，10.67(d，2H)ppm.
f)DL-7-(2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-5-甘氨酰氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸 (20f)1.0克(3.25毫克分子)20e与0.455毫升(3.25毫克分子)三乙胺，0.4毫升(3.25毫克分子)新戊酰氯和0.84克(3.58毫克分子)7-ACCA反应，如例1f。
收率1.2克(71%)C21H22ClN5O7S(523.9)将1.1克(2.1毫克分子)叔丁氧羰基保护的头孢菌素在TFA/CH2Cl2中强烈搅拌，并通过阴离子交换树脂IRA-68(乙酸酯型)变为内铵盐，如例1g)。
收率340毫克(35%)C16H14ClN5O5S·2H2O(459.9)NMR(DCOOD)δ＝3.52-4.01(mm，2H)，5.25-5.33(dd，1H)，5.61(s，1H)，5.8-5.9(dd，1H)，7.39(d，2H)，7.51(s，1H)ppm.
例21
D-7-(2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-5-甘氨酰氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸(21a)和L-型(21b)制备HPLC分离20f柱Hibar250-25，RP-18，7微米，254毫微米洗脱剂925毫升水-75毫升乙腈-1毫升TFA供料量310毫克L-型(峰Ⅰ)产量86毫克(三氟乙酸酯)NMR(DCOOD)δ＝3.71(d，J＝18Hz，1H)，3.95(d，J＝18Hz，1H)，5.31(d，1H)，5.61(s，1H)，5.82(d，1H)，7.38(s，2H)，7.5(s，1H)ppm.
分析HPLCHibar 250-4，RP-8，10微米，254毫微米，洗脱剂925毫升水-75毫升乙腈-1毫升TFA流速1.5毫升/分钟，0.5毫克/毫升保留值4.5(纯度98%)D-型(峰Ⅱ)收率144毫克(三氟乙酸酯)分析HPLC参照L-型保留值5.34(纯度94.5%)NMR(DCOOD)δ＝3.57(d，1H)，3.91(d，1H)，5.3(宽s，1H)，5.63(宽s，1H)，5.92(宽s，1H)，7.41(s，2H)，7.55(d，1H)ppm.
例22D-7-(2-氨基苯并噁唑-5-甘氨酰氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸
a)D-α-叔丁氧羰基氨基-α-(3-氨基-4-羟基苯基)-乙酸(22a)将29.1克(93.2毫克分子)D-α-叔丁氧羰基氨基-α-(3-硝基-4-羟基苯基)乙酸在300毫升甲醇中的溶液在2克钯活性炭(10%钯)存在下加压氢化3小时。将氢化混合物过滤，真空蒸去溶媒。残渣用以下溶媒系在硅胶上进行色层分离(二氯甲烷/乙醇(10∶1)，二氯甲烷/甲醇(1∶1)和甲醇)。
收率9.8克(37%)C13H18N2O5(282.3)NMR(DMSO)δ＝1.36(s，9H)，4.69(d，1H)，6.38(d，1H)，6.53-6.58(s和d，2H)ppm.
b)D-α-叔丁氧羰基氨基-α-(2-氨基苯并噁唑-5)乙酸溴氢酸盐 (22b)将5.5克(19.5毫克分子)22a溶于40毫升甲醇，在室温搅拌下滴加2.2克(20.5毫克分子)溴化氰在20毫升CH3OH中的溶液，将混合物搅拌过夜后，真空蒸发至干。将残渣溶于THF，溶液过滤后在搅拌下加入石油醚中，减压过滤沉淀物，真空干燥。
收率4.5克(57%)C14H17N3O5·HBr·H2O(406.2)NMR(DMSO)δ＝1.36(s，9H)，5.18(d，1H)，7.19(d，1H)，7.34(s，1H)，7.47(d，1H)，7.66(d，1H)，8.98(宽s，1H)ppm.
c)D-7-(2-氨基苯并噁唑-5-甘氨酰氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸(22c)4.5克(11毫克分子)22b与3.1毫升(22毫克分子)三乙胺，1.35毫升(11毫克分子)新戊酰氯和2.84克(12.1毫克分子)7-ACCA反应，7-ACCA先溶于30毫升THF和12毫升水，并加入10%三乙胺的THF溶液促溶，如例1f。
收率2.2克(38%)如例1g，将1.3克(2.5毫克分子)叔丁氧羰基保护的头孢菌素去掉保护基，并通过阴离子交换树脂IRA-68变为内铵盐。
产量290毫克C16H14ClN5O5S·2H2O(459.9)粗品用制备HPLC柱(Hibar 250-25，RP-18，7微米，洗脱剂1000毫升水-5毫升乙酸)精制。
收率83毫克(纯度99%)NMR(DCOOD)δ＝3.58(d，J＝18Hz，1H)，3.91(d，J＝18Hz，1H)，5.31(d，J＝5Hz，1H)，5.76(s，1H)，5.93(d，J＝5Hz，1H)，7.76(d，J＝7.5Hz，1H)7.83-7.88(s和d，2H)ppm.
例23DL-7-(苯并三唑-5(6)-甘氨酰氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸
a)5(6)-羟甲基苯并三唑 (23a)55.3克(0.312克分子)苯并三唑-5(6)-羧酸甲酯在1300毫升THF中与800毫升(0.936克分子)DIBAL(20%甲苯溶液)反应，如例1g。
收率37.2克(80%)C7H7N3O(149.2)NMR(DMSO)δ＝4.71(s，2H)，7.44(d，1H)，7.83(s，1H)，7.92(d，1H)ppm.
b)苯并三唑-5(6)-醛(23b)2.1克(14.1毫克分子)23a在100毫升THF中与8.4克(96.6毫克分子)二氧化锰Ⅳ在室温搅拌4天，如例1b。
收率1.4克(68%)C7H5N3O(147.1)NMR(DMSO)δ＝8.0-8.1(dd，2H)，8.7(s，1H)，10.12(s，1H)，12.03(宽s，1H)ppm.
c)5-(苯并三唑-5(6)-)-2，4-咪唑烷二酮(23c)30.9克(0.21克分子)23b在乙醇和水中与15.9克(0.325克分子)氰化钠和84.7克(0.882克分子)碳酸铵反应，如例1c。
收率30克(66%)C9H7N5O2(217.2)计算值C49.77 H3.25 N32.24实际值C49.0 H3.6 N31.2d)DL-α-氨基-α-(苯并三唑-5(6)-)乙酸(23d)30克(0.138克分子)23c和161.7克(0.508克分子)氢氧化钡在980毫升水中，加热回流30小时，如例8d。
收率16.8克(63%)C8H8N4O2(192.2)NMR(DCOOD)δ＝5.76(s，1H)，7.86(dd，1H)，8.21(d，1H)，8.4(s，1H)ppm.
e)DL-α-叔丁氧羰基氨基-α-(苯并三唑-5(6)-)乙酸(23e)12克(62.5毫克分子)23d与34克(156毫克分子)二碳酸二叔丁酯在二噁烷和2N氢氧化钠溶液中搅拌过夜，如例1e。用乙酸乙酯/乙醚/石油醚结晶。
收率11.9克(65%)C13H16N4O4(292.3)NMR(DMSO)δ＝1.40(s，9H)，5.37(d，1H)，7.53(d，1H)，7.76(d，1H)，7.94(宽s，2H)ppm.
f)DL-7-(苯并三唑-5(6)-甘氨酰氨基)-3-氯-
3-头孢烯-4-羧酸(23f)4.0克(13.7毫克分子)23e在THF中与1.85克(13.7毫克分子)1-羟基苯并三唑，2.82克(13.7毫克分子)DCC和3.22克(13.7毫克分子)7-ACCA反应，7-ACCA是与8.5毫升(34.4毫克分子)N，O-二(三氟甲基甲硅烷基)乙酰胺溶于THF的，如例10。减压过滤除去二环己基脲，滤液蒸干，残渣溶于水(pH7)。用乙酸乙酯提取，水溶液用2N HCl调节pH到2.5，再用乙酸乙酯提取两次。将有机层洗至中性，用Na2SO4干燥后蒸发。残渣用乙酸乙酯/石油醚再沉淀。
收率3.8克(55%)C20H21ClN6O6S(508.9)如例1g，将0.8克(1.57毫克分子)叔丁氧羰基保护的头孢菌素去掉保护基变为内铵盐。
收率250毫克(36%)C15H13ClN6O4S·H2O(444.8)NMR(DCOOD)δ＝3.46-3.82(mm，2H)，5.25-5.32(dd，1H)，5.76-5.92(dd和s，2H)，7.87(d，1H)，8.22(d，1H)，8.92(s，1H)ppm.
例24D-7-(2-氨基苯并噻唑-5-甘氨酰氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸
a)DL-α-氨基-α-(2-氨基苯并噻唑-5)乙酸(24a)23.6克(0.095克分子)5-(2-氨基苯并噻唑-5)-2，4-咪唑烷二酮用22.7克(0.95克分子)LiOH溶于1000毫升的水溶液裂解，如例1d。
收率11.3克(46%)C9H9N3O2S·2H2O(259.3)NMR(DMSO)δ＝5.71(s，1H);7.96-8.1(dd，2H)，8.2(s，1H)ppm.
b)DL-α-叔丁氧羰基氨基-α-(2-氨基苯并噻唑-5)乙酸(24b)11.3克(0.0436克分子)24a与14.3克(0.0654克分子，1.5当量)二碳酸二叔丁酯在室温搅拌过夜，如例1e。粗品用THF/石油醚再结晶。
收率6.5克(45%)C14H17N3O4S.1/2H2O(332.4)计算值C50.58 H5.5 N12.6 S9.64实际值C50.0 H5.2 N11.2 S9.2NMR(DMSO)δ＝1.37(s，9H)，5.11(d，1H)，7.04(d，1H)，7.36(d，1H)，7.59(s，2H)，7.63(s，1H)ppm，
c)D-7-(2-氨基苯并噻唑-5-甘氨酰氨基)-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸 (24C)将1.0克(3.09毫克分子)24b用0.433毫升(3.09)毫克分子)三乙胺和0.38毫升(3.09毫克分子)新戊酰氯在10毫升DMF中进行活化。然后与0.726克(3.09毫克分子)7-ACCA反应，7-ACCA予先溶于7毫升THF，3.5毫升H2O和2毫升含三乙胺的DMF中，如例1f。
叔丁氧羰基保护的头孢菌素去掉酰基，如例1g。
收率970毫克(57%)C16H14ClN5O4S2·CF3COOH(553.9)将三氟乙酸酯加入洗脱系1000毫升水-40毫升乙腈-1毫升TFA中，再加少量HP-20AG吸附树脂(30-60目，Diaion-Mitsubishi)，混合物真空蒸发至生成结晶。残渣送入装有HP-20的柱，用上述洗脱系洗脱。
产量峰Ⅰ(L-型)115毫克峰Ⅰ/Ⅱ383毫克此混合物(峰Ⅰ/Ⅱ)在Whatman柱(Magnum20，500×22，10微米，(ss-RP-8)进行色层分离，用0.1%TFA/1%乙腈和水为洗脱剂，可得到纯的D-型物。然后用阴离子交换树脂IRA-68(乙酸酯型)将其变为内铵盐。
收率48毫克(HPLC纯度94%)C16H14ClN5O4S2·3H2O(493.9)NMR(DCOOD)δ＝3.57(d，J＝18Hz，1H)，3.9(d，J＝18Hz，1H)，5.3(d，J＝5Hz，1H)，5.73(s，1H)，5.91(d，J＝5Hz，1H)，7.7(d，1H)，7.9(s，1H)，8.04(d，1H)ppm.
权利要求
1.通式(Ⅰ)β-内酰胺化合物的制造过程
其特征在于其中X代表下式基团
其中R5代表氢，代表卤素，代表直链的、支链的或环状的饱和或不饱和烷基，其可达7个C原子并可被卤素、C1-C5-烷氧基、C1-C5烷硫基、-OCONH2、C2-C10-酰氧基所取代，被一次或多次取代的吡啶嗡基所取代，或被以下基团所取代
或代表烷氧基或烷硫基(达C5)R1代表基团
Y代表N或CR9，Y-R7代表C=O或＞C=N-R7，Z代表O，S或NR10R6代表氢，代表羟基或氨基，或代表直链的、有支链的或环状的饱和或不饱烷基，其可达10C并可选择地为卤素、有任意取代的氨基·羟基·氰基或芳基所取代，或代表有任意取代的芳基，R7代表氢，代表直链的、有支链的或环状的饱和或不饱和烷基，其可达10C并可选择地被卤素、羟基、烷氧基或烷氧羰基(各有1～6个C原子)、氰基、羰基、有任意取代的芳基、SO3H或有任意取代的氨基所取代，或代表有任意取代的芳基，R6和R7共同形成一个双键，R8代表氢、代表烷基、烷氧基、烷硫基(各有1至8C)，代表三氟甲基或三氟甲氧基，代表羟基、巯基、硝基或氰基，代表卤素，或代表一有任意取代的氨基，R9与R7代表的基团相同，另外还代表卤素，代表C1-C8烷氧基或C1-C8烷硫基，代表一有任意取代的氨基，代表SO2-C1-C8-烷基或-pO(OH)2，代表SO3H或SO2HH2，代表SH，OH、S-苯基或O-苯基，代表胍基、脒基、-NHNH2或NHOH，代表有任意取代的杂环基、或代表O-杂环基或S-杂环基，R10与R6代表的基团相同，但不与R7形成双链，R9和R10共同代表C2-C4次甲基键，其可任意被氧或硫隔断，R2代表氢或代表-氨基保护基，R3代表氢，代表可达5C的烷氧基或烷硫基，代表-有任意取代的氨基，代表NHCHO，R4代表氢，代表-羧基保护基，代表-CH2-O-CO-C(CH3)3，-CH2-O-COCH3或-CH(CH3)-O-CO-OC2H3，代表下式基团
代表碱金属或铵离子，制造过程的特点是先将通式Ⅱ化合物的羧基活化变为混合酸酐、磺酸酯或活性酯之后再与通基Ⅲ的化合物反应。
R1已如前述R2代表一氨基保护基
其中R3、R4和X如上述基团，反应后脱去有关的保护基就可以得到所需要的盐类，或从盐做成游离酸。
2.权利要求
1制造过程的特点还在于将头孢菌素和青霉素化学中已知的方法用于式(Ⅱ)氨基酸和式(Ⅲ)β-内酰胺的偶联。
3.权利要求
1和2制造过程的特点还在于通式(Ⅱ)的氨基酸被活化后和通式(Ⅲ)的β-内酰胺与胺生成的可溶性盐偶联。
4.权利要求
1制造过程的特点还在于用新戊酰氯或式(Ⅳ)的磺酸衍生物进行活化得到式(Ⅴ)的酸酐，如路线图
或
其中R1如上述，R2代表一氨基保护基，T代表R13-SO2-O或卤素R13代表C1-C10烷基，其可选择地被氟、氯、氰基、苯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基，或代表苯基，其可选择地被氟、氯、溴、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基羰基、硝基或三氟甲基所取代。
5.权利要求
1到4制造过程的特点还在于反应进行的温度在-80℃和室温之间，最好是-60℃到0℃。
6.式(Ⅰ)β-内酰胺化合物在人用和兽用药物制剂方面的应用，式(Ⅰ)化合物已于权利要求
1项做了规定，并按权利要求
1至5项的过程制造。
7.动物饲料和饲料添加剂的特点在于含有按权利要求
1至5过程制造的头孢菌素。
专利摘要
有效的抗菌剂和动物生长促进剂、新的β-内酰胺化合物有以下结构式
文档编号H04B7/08GK86101382SQ86101382
公开日1986年9月3日 申请日期1986年3月8日
发明者冈特·施米特, 汉斯-乔基姆·蔡勒, 卡尔·乔治·梅茨格 申请人:拜尔公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan