高剂量维生素d3口服制剂配方的制作方法
【专利摘要】本发明提供了高剂量维生素D3组合物的口服制剂，特别是维生素D3油剂和维生素D3软胶囊制剂，维生素D3剂量范围在500 IU（12.5μg）- 50000 IU（1250μg）之间。不仅用于治疗和预防维生素D缺乏、治疗和预防骨质疏松症和预防跌倒，治疗抑郁症、高血压、代谢综合征、高脂血症、自身免疫性疾病，还能稳定和逆转动脉硬化及其冠状动脉斑块形成。
【专利说明】
高剂量维生素D3口服制剂配方
技术领域
[0001] 本发明涉及高剂量维生素D对公众健康和各种疾病的预防或治疗。本发明提供了维生素D3的有效制剂，特别是维生素D3油剂和维生素D3软胶囊的制备。【背景技术】
[0002] 众所周知，维生素D帮助骨骼对钙的吸收，佝偻病是溶剂(包括食用油)。存在于食物中，也可以由人体皮肤通过暴露于阳光中紫外线合成。阳光是维生素D的重要来源，皮肤通过阳光中的紫外线照射后引起维生素D的合成。维生素D有几种存在形式，每一种活性不同。骨化醇是维生素D中最活跃的形式。肝脏和肾脏的帮助将维生素D转化为活性激素形式。皮肤产生或食物中摄入的维生素D，需要在肝脏和肾脏形成1，25二羟维生素D的化学转化，称为活性维生素D，活性维生素D具有激素功能，传递消息给胃肠道，从而增加钙和磷的吸收。维生素D是一种留体激素。维生素D严重缺乏的表现。维生素D是一种脂溶性维生素，不溶于水，易溶解于有机溶剂(包括食用油)。
[0003]维生素D的主要生物学功能是维持钙和磷在正常水平，通过促进钙的吸收，维生素D有助于形成和维持骨骼的强壮。维生素D也与一些其它维生素、矿物质和激素协同作用，促进骨矿化。如果缺乏维生素D，骨骼将会变薄、变脆或者畸形。足够的维生素D可以预防儿童出现佝偻病，成年人出现骨软化症。
[0004]研究也表明，维生素D可助于维持健康的免疫系统，有助于调节细胞的生长和分化。
[0005]上世纪30年代，佝偻病在美国是一个重大的公共卫生问题，从而出现了牛奶营养强化项目，每夸脱(946ml)牛奶添加10微克(400IU)维生素D。 1汤匙鱼肝油含有1360 IU ;3.5盎司(28.35克)煮熟的鲑鱼含有360IU维生素D。国内市场上很少能见到维生素 D强化食品，部分牛奶添加了维生素D，每225ml添加100IU维生素D2或D3。
[0006]阳光照射是维生素D的重要来源，但季节、地理炜度、一天的不同时间、云层、烟雾和防晒影响紫外线暴露，从而影响维生素D的合成。例如北炜37°以北地区，如北京(北炜 39° -42° )每年11月到2月的阳光照射，就不足以在皮肤上产生明显的维生素D的合成。
[0007]维生素D2是麦角钙化醇，是维生素D3的前体，身体需要将D2转变成维生素D3再发挥作用。D3是胆钙化醇。D2活性低于D3,相同剂量的D2不如D3升高血清中维生素D 明显。阳光照射使人体产生的是D3。维生素D2和D3都可以用于维生素D的补充和食品添加。
[0008]lyg维生素D为40 IU。中国营养学会2000年版《中国居民膳食营养素参考摄入量》中提出，中国居民膳食维生素D的推荐摄入量为200-400 IU/d (5-10 yg/d)，2013 年修订后稍有增加，推荐摄入量为400 IU-600 IU/d( 10-15 yg/d)，平均需要量320 IU (8 y g/d)，可耐受最高摄入量0-4岁为1200IU/d (30 y g/d)，14岁以上为2000IU (50 y g/ d )。这一剂量远低于美国内分泌学会的建议，他们建议1岁以上每日维生素D摄入不要超过 10000 IU (250 yg/d)。
[0009]维生素D过多会导致维生素D中毒，表现为高血钙，此时维生素D水平在150 ng/ mL以上，常出现恶心、呕吐、食欲不振、便秘、虚弱和体重减轻，甚至引起精神错乱。高血钙也可以导致心脏节律异常和异位钙化(身体软组织，如肾脏的钙磷沉积)。
[0010]维生素D可以直接或间接地影响各种健康状态，因此可以预防和治疗很多疾病。
【发明内容】
[0011]发明简述。本发明人发现，高剂量维生素D3 (胆钙化醇)制剂可以带来许多健康益处，该制剂为维生素D3溶解于食用油中，首选明胶软胶囊，优选滴剂，佳选滴丸制剂；每粒滴丸或软胶囊含维生素D3 500 IU?50000 IU之间，首选1000 IU/粒，优选每粒2000 IU/粒，更优选每粒5000 IU/粒，佳选每粒10000 IU/粒，最佳选每粒50000IU/粒，此外，每粒500IU/粒、1500 IU/粒、2500 IU/粒和3000 IU/粒也是很好的制剂规格选择。按滴计量的溶液(滴剂)优选量为每滴500 IU，更优选量每滴1000 IU，最佳量每滴2000 IU，但不限于此规格。该制剂有利于提供足够营养，预防和治疗维生素D缺乏及其引起的相关疾病， 并可能用于预防跌倒，加速骨折愈合，预防恶性肿瘤的发生，预防和治疗代谢综合征和降低高脂血症，治疗肾功能衰竭伴有维生素D缺乏症，预防和治疗抑郁症，抗高血压。本发明的最重要的应用是在治疗、预防和逆转肾血管性高肾素性高血压。根据血清含量来评估维生素D剂量的有效性，理想水平为30ng/mL以上，最好在50 ng/mL以上，上限为小于150 ng/ mL。其血清水平与维生素D摄入量相关；本发明人发现，市场上的维生素D制剂和强化食物一般情况下无法使血清水平达到预期理想水平。而本发明的高剂量的维生素D3制剂可以达到。[〇〇12]其它感兴趣的制剂包括含有上述剂量维生素D3的食用油中，加入其它共辄亚油酸、处方药(尤其是他汀类药物)、《 _3脂肪酸、L-精氨酸、辅酶Q10、烟酸和其他营养物质。 [〇〇13]发明详述。维生素D缺乏是一个世界范围的流行病，中国北方尤为突出。本发明人研究发现，北京地区维生素D缺乏(血清250HD水平〈20 ng/mL)非常普遍，通过对5531位北京居民进行调查发现，维生素D缺乏患病率高达87.1%，严重缺乏(血清250HD〈10 ng/ mL)高达44.7%，女性患病率高于男性，青少年和老年更多见，冬季和春季要比夏秋季患病率更尚。
[0014]按照中国营养学会最新2013年公布的《中国居民膳食营养素参考摄入量》，推荐维生素D摄入量为400-600 IU/d (10-15 y g/d)，该建议过于保守，阻碍了维生素D领域的科研、产品开发和剂量最佳化，限制了营养政策的制定，也不利于评估维生素D缺乏的危险度，及早发现和治疗维生素D缺乏。
[0015]本发明人观察到，中国营养学会推荐的营养摄入量，对绝大多数人来说，血清D3 只能达到20ng/mL (50 nmol/L)水平，不能达到
【发明人】的预期水平50ng/mL (125 nmol/L)。
[0016]不同个体条件，需要不同剂量才能达到一定血清维生素D水平，如肥胖者需要一般人3倍的剂量才能达到同样的血清水平。中国营养学会推荐的营养摄入量中没有考虑任何特定条件。
[0017]受《中国居民膳食营养素参考摄入量》的影响，国内现有的维生素D制剂中，维生素D药品和保健食品剂量最高为400IU (10 y g)，剂量普遍偏低；并且，很多制剂同时含有维生素A，为两者合剂，如含维生素A 1500 IU，维生素D 400 IU，如果增加服用剂量，必然会同时服用过多维生素A，有充分证据表明过量摄入维生素A对骨骼健康不利，可引起维生素A中毒。
[0018]查询国家食品药品监督管理局药品和保健食品数据库，国内口服维生素D制剂包括两类，一类是维生素D2固体片剂、胶囊和滴丸，含维生素D2分别为5000 IU/粒 (1250 yg)，100 IU-400 IU(2.5-10yg)/粒；另一类为维生素D3片、添加了钙或多种维生素等其他成分片或软胶囊，维生素D3含量在50-400 IU (1.25-10 yg)/粒之间，未见含量在400 IU (10 yg)以上的维生素D3 口服制剂。
[0019]目前国内市场上的维生素D 口服制剂为固体药片、胶囊、滴丸、加入多种多种维生素的片剂和少量软胶囊制剂，有效成分为维生素D2或者维生素D3,最高剂量的维生素D3为 400 IU (10 yg)。市场上没有含量等于或高于500 IU (12.5 yg)维生素D3 口服制剂。
[0020]国内市场上维生素D强化食物很少，有些维生素D强化牛奶，添加的维生素D是D2 或D3,维生素D剂量太低，不能把血液水平提高到发明人所期望的理想水平。
[0021]本发明的制剂为高含量的维生素D3制剂，可以有效纠正维生素D缺乏，治疗维生素D缺乏相关的疾病。
[0022]本发明所述高含量维生素D3制剂为滴丸、软胶囊、按滴计量的溶液(滴剂)和固体片剂，首选溶解于食用油中的软胶囊和按滴计量的溶液。
[0023]本发明使用的是维生素D3,不是维生素D2,维生素D3的活性高于维生素D2。
[0024]本发明首选使用维生素D3溶解于食用油中，而不是固体片剂，油剂的生物利用度最高。固体片剂比油剂吸收减少50%或更少。也避免了各种饮食添加的维生素D中生物活性变异很大的缺点。
[0025]本发明所述高含量维生素D3制剂剂量范围为每粒滴丸或软胶囊含维生素D3 500 IU?50000 IU之间，剂量首选1000 IU/粒，优选每粒2000 IU/粒，更优选每粒5000 IU/ 粒，佳选每粒10000 IU/粒，最佳选每粒50000IU/粒，此外，每粒500IU/粒、1500 IU/粒、 2500 IU/粒和3000 IU/粒也是很好的制剂规格选择。
[0026]本发明所述高含量维生素D3滴剂优选量为每滴500 IU，更优选量每滴1000 IU， 最佳量每滴2000 IU，但不限于此规格。
[0027]本发明所述高含量维生素D3滴剂和软胶囊用法为首选每日一次，但不限于每日一次，优选用法为每周1次到每周5次，部分制剂(如50000IU/粒)作为佳选有每两周一次。
[0028]本发明人观察到，维生素D3的有益作用剂量是中国营养学会曾经建议推荐的维生素摄入量的十至百倍，而血清250HD浓度也远低于中毒水平。
[0029]研究发现，长期每天服用维生素D3 4000 IU (100 yg/d)，该剂量为中国营养学会推荐的可耐受最高摄入量，血清250HD水平能够达到38 ng/mL (96 nmol/L);每天服用维生素D3 10000 IU (250 yg/d)，此剂量为美国内分泌学会建议的可耐受最高摄入量，血清 250HD水平能够达到88 ng/mL(220 nmol/L)，均未出现高血钙和其他不良反应。本发明人临床中应用60万单位维生素D3单次口服治疗维生素D缺乏，也未发现高血钙和其它任何不良反应。
[0030]本发明的最重要的突破是，对冠状动脉斑块形成患者仅仅补充维生素D3,有证据表明心脏CT评分斑块减少，提示可能是迄今未知的减少斑块形成，甚至逆转斑块形成的作用。
[0031]钙化是动脉粥样硬化斑块形成的一个标志，血钙水平作为斑块出现的间接衡量尺度。体内维生素D和钙代谢具有复杂关系，很明显两者作用影响到骨骼，在此基础上，维生素D水平结果影响到硬化斑块所在的血管。
[0032]目前推荐摄入量(食品添加剂量)为几百单位(10 y g)，而抑制斑块形成(稳定甚至逆转斑块)的维生素D3有效剂量为上千单位(100 y g)，相差一个数量级。
[0033]剂型。液体形式的维生素D3包括油、滴丸、软胶囊、悬浮液、微胶囊、胶囊和强化液体(如:牛奶和橙汁)，油剂更首选，在此基础上做成滴丸和软胶囊是更佳选择。
[0034]本发明所述高含量维生素D3所述油为可食用油，包括但不局限于玉米油、大豆油、花生油、椰子油、橄榄油、葵花籽油、色拉油和其他天然和进一步加工的食用油，加入明胶、甘油和纯净水等辅料，但不限于这些辅料，做成软胶囊或者滴丸。
[0035]本发明所述维生素D3制剂是添加食物、保健食品或“医疗食品”。
[0036]使用维生素D3治疗和/或预防方法维生素D3的应用范围。维生素D对人类疾病具有治疗和预防作用，已有文献和
【发明人】本人在临床过程中也直接观察到:包括但不限于:1)促进骨健康，预防佝偻病、骨软化；2) 增加肌肉力量，预防跌倒，治疗腰背痛、肢体疼痛；3)预防和治疗骨质疏松；4)预防癌症(特别是乳腺癌，膀胱，前列腺，结肠)；(5)加速骨折愈合；6)抗抑郁；7)对肾血管性高血压、高肾素型高血压的抗高血压；8)代谢综合征；9)高脂血症；10)肾功能衰竭患者维生素D缺乏症的治疗。
[0037]根据本发明应用的维生素D制剂和剂量可能受益的其他情况，包括改善免疫系统功能，预防流感和多自身免疫病，如类风湿性关节炎、银肩病、1型糖尿病等；心血管疾病， 包括心血管疾病的预防、预防和治疗动脉粥样硬化和斑块；预防和治疗青少年痤疮；预防中风。根据本发明的维生素D制剂其他应用还包括糖尿病预防、治疗男性勃起功能障碍(ED 改善血流)和孕期保健。
[0038]有效量有效剂量因人而异，不同种族、性别、年龄、体重、季节和所处的地理位置不同有所不同，也跟治疗或预防的疾病不同有所差别，本发明提供了推荐血清维生素D3水平范围(最小和最大)。
[0039]在预防动脉硬化斑块形成的临床实践中，本发明人发现血清D3水平在大约50 ng/mL左右有效。低于50 ng/mL时作用逐渐增强，40-45ng/mL之间时出现，到50ng/mL效应明显增加，20ng/mL以下时作用很小，血清中25羟维生素D (250HD)约50ng/mL时抑制硬化斑块的形成作用明显。
[0040]至于有效范围的上限，应该指出，在有些地区，人们仅仅通过阳光照射(例如位于北炜10°的哥斯达黎加)，就可以得到血清水平维生素D 80ng/mL。
[0041]根据
【发明人】研究，摄入充分的膳食维生素D (如油性2000 IU维生素D3 )，达到预期血清D3> 30ng/mL (75nmol/L)水平，而中国营养学会最新2013年推荐的营养摄入量为 400 - 600 IU/d，据国外文献和本发明人研究观察，这一剂量范围对绝大多数人来说，血清 D3只能达到20ng/mL (50 nmol/L)水平，不能达到预期水平。
[0042]为了逆转动脉硬化，建议的维生素D3剂量为1000到10000 IU /天，或者50000IU，每周一次或两次。最好使用溶解于油制剂，而不是粉末和固体片剂。
[0043]本
【发明人】观察到，口服油性维生素D3改善血脂效果，降低甘油三酯，提高高密度脂蛋白(“好胆固醇”)，降低低密度脂蛋白(“坏胆固醇”)。
[0044]口服D3后减少炎症水平和血压水平，似乎有利于减少动脉硬化，通过CT和心脏显影评分，因此明显减少冠心病风险。
[0045]维生素D的其他制剂设想的组合制剂，包括1)维生素D与共辄亚麻酸(CLA)组合；(2)维生素D与处方药组合(如抗高血压药物)；3)维生素D与《-3脂肪酸；4)与其他营养素，如钙等。
[0046]设想的维生素D与脂肪酸组合(包括来源于海鱼、亚麻籽、磷虾或海洋藻类油的 EPA (二十碳五烯酸)，DHA (二十二碳六烯酸)，DPA (二十二碳五烯酸)，和ALA (a-亚麻酸)，脂肪酸含量不必枚举，但包括脂肪酸浓度比值(每克油含EPA: DHA的毫克):250:450 ; 200:600 ;500:200 和 400:200。
[0047]设想的本发明的维生素D制剂所用的辅料、着色剂和稳定剂，在此不必枚举，包括但不局限于以下实例，包括:乳化剂:蜜蜂蜡和卵磷脂；稳定剂:维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、迷迭香提取物；天然染色剂(胶囊):例如红木；与维生素D组合的营养成分，在此不必枚举，典型实例包括以下添加物或乳化营养:(i):矿物质:钙、锌、铬、镁和硒；(ii)维生素: P _胡萝卜素、维生素A、E和B族；(iii)营养成分:叶黄素、玉米黄素、白藜芦醇。
[0048]实施例1:维生素D3与食用油，加上明胶、甘油和水做成软胶囊，每粒维生素D3含量为 1000 IU、2000 IU、5000 IU、10000 和 50000 IU。用法可以每日 1 粒口服；每粒 50000 IU的软胶囊，可以每周1粒或每两周1粒口服。
[0049]实施例2:维生素D3与食用油混合稀释做成按滴计量的溶液(滴剂)，每滴含维生素D3 500 IU、1000 IU或2000 IU，用法每日1滴或数滴口服。
[0050]参考文献:1.程义勇.《中国居民膳食营养素参考摄入量》2013修订版简介.营养学报? 2014;36(4):313-317.2.Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, et al.Evaluat1n, treatment, and prevent1n of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline.J Clin Endocrinol Metab.2011;96 (7):1911-30.3.Zhiwei Ning， Shufan Song, Li Miao， et al.Vitamin D status and Seasonal variat1n in Beijing residents, Poster 067.7th Internat1nal conference on osteoporosis and bone research 2014.Xiamen, China.0ctoberl6_19, 2014.4.宁志伟，苗莉，刘佳，等.60万单位维生素D3单次口服治疗维生素D缺乏.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2014; 7(4); 320-324.5.Ross AC，Manson JE，Abrams SA，et al.The 2011 Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D: What Dietetics Practit1ners Need to Know.J Am Diet Assoc.2011; 111: 524-527.0
【主权项】
1.一种含有维生素D3的组合物，含量范围在500 IU(12.5yg)- 50000 IU(1250 yg) 之间。2.根据权利要求1，所述维生素D3组合物溶解于食用油中。3.根据权利要求1，所述维生素D3组合物以明胶软胶囊形式。4.根据权利要求1，所述维生素D3组合物以固体片剂形式。5.根据权利要求1，所述维生素D3组合物以按滴计量的溶液形式。6.根据权利要求1，所述维生素D3组合物以滴丸形式。7.根据权利要求1，所述维生素D3组合物剂量范围在1000 IU (25 yg)- 50000 IU (1250 yg)之间。8.根据权利要求1，所述维生素D3组合物剂量范围在约500 IU (12.5 yg)- 2000 IU (50 y g)之间。9.根据权利要求1，所述维生素D3组合物含维生素D3约2000 IU (50 y g) -5000IU (125yg)之间。10.根据权利要求1的维生素D3组合物，还含有共辄亚油酸，他汀类药物，抗高血压， ? -3脂肪酸，L-精氨酸，营养素，辅酶Q10,或烟酸。11.根据权利要求10,包括omega-3脂肪酸和维生素D3组成。12.根据权利要求1所述维生素D3组合物，应用有效剂量治疗哺乳动物动脉硬化和冠 状动脉斑块形成的治疗方法。13.根据权利要求1所述维生素D3组合物，使用有效剂量，治疗和预防哺乳动物的维生 素D缺乏；治疗骨质疏松症，治疗或预防跌倒；治疗抑郁症；治疗和预防高血压、代谢综合征 和高脂血症；预防和治疗自身免疫性疾病。
【文档编号】A61P3/02GK105982071SQ201510060469
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月5日
【发明人】宁志伟
【申请人】宁志伟