专利名称：泡腾缓泻药的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的非处方药(OTC)缓泻药，作为目前刺激性缓泻药的一种改进的替代治疗。
背景技术：
在未来2～3年内，食品和药物管理局(FDA)很可能撤消对目前几种刺激性缓泻药的OTC批准。在过去十年中，阳性致癌性和/或遗传毒性结果导致FDA禁止使用二羟蒽醌(1980年代中期)，而且鉴于安全问题，1997年FDA从OTC清单中除去了作为OTC缓泻药的酚酞。
具体说，1998年6月FDA继续压缩刺激性缓泻药的种类，将剩下的已批准的刺激剂番泻叶、药鼠李、芦荟、比沙可啶从类型I(安全和有效)重新归类为类型III(需要更多的数据)，并要求制造者提供对这些缓泻药活性成分最近的致癌性和遗传毒性的鉴定数据。如果不能满足这一条令的要求和/或不能证明其安全性则将导致这些缓泻药进一步从试验性的最终记录(TFM)中除去，(Fed.Reg.6333592-33595，1998年6月19日)。事实上，Van Gorkom等人在最近的一篇科学文献详述中得出结论含有番泻叶提取物中活性部分的类蒽酚(anthranoid)缓泻药和化学缓泻药酚酞比沙可啶对促进和引发肿瘤的发生均具有潜在作用，且可能与增加结肠直肠癌的危险有关(VanGorkom，B.A.P.；de Vries，E.G.E.；Karrenbeld，A.；Kleibeuker，J.H.类蒽醌缓泻药及其潜在的致癌作用。Alimentary Pharmacology &Therapeutics(消化道药学和治疗学)，第13卷，pp 443-452，1999。)。因此进一步被禁止使用的可能性很大。
因此，未来几年内OTC缓泻药的这部分市场极可能会有戏剧性的变化。如果仿效FDA禁止使用酚酞的作法的事件再次发生，则其它国家将采取类似的禁用令来仿效FDA的任何一种作法。
虽然目前可以得到蓬松纤维产品，例如Metamucil和Citrucel，但是大多数个人都发现这些产品都具有不可接受的产品美学(例如味道、粘度、体积等)。因此人们希望有替代这些蓬松纤维缓泻药的基于容易使用和美学性质的新治疗剂问世。
用于在结肠镜检查或胃肠(GI)手术之前进行肠内清洗的一组较新的替代治疗剂是处方药等渗压肠内排除药液，例如Golytely和Nulytely(Braintree Labs，Braintree，MA，美国)。类似的处方药产品由Schwarz医药公司以Colyte商标在美国销售，在欧洲则有商品名为Movicol(Norgine有限公司，Middlesex，英国)的渗透性缓泻药销售。最近，一种只含聚乙二醇3350 NF的新缓泻药也被引进美国(Miralax，Braintree Labs，Braintree，MA，美国)，但这种药只能凭处方购买。
所有这些产品都含有聚乙二醇(PEG)作为活性成分。在大多数产品中，PEG与各种盐混合以提供一种具有渗透平衡的缓泻作用。当这些产品以结肠冲洗和清洗用所需的大体积(2-4升)使用时，这样做是需要的。使用大体积时，这些含PEG的药剂在GI手术或结肠镜检查之前能对结肠进行充分的清洗。这些药剂既不会刺激水和电解质分泌到胃肠管道中，也不会导致明显的水和电解质吸收，实际上，摄入的液体体积就只是通过胃肠管道。对于这种指明作为肠道排除药的用途而言，要让患者在几小时内饮用2-4升。
Halow，G.的美国专利5,710,183公开了一种含有纤维填充剂的PEG组合物，用于临床治疗便秘和/或腹泻。
Castagnola等人的美国专利5,124,144公开了一种用作泻药的PEG/电解质产品。
Fordtran，J.的WO 87/00754公开了一种低钠缓泻药和灌洗液，含有PEG，并加入了各种电解质，例如钠、钾、氯化物和碳酸氢盐。
Deyhle等人的DE 3807712公开了一种缓泻剂，也含有电解质、PEG、碱金属碳酸氢盐和柠檬酸。
Chumak等人的RU 2111741公开了使用低灌洗体积，即2升含电解质的PEG溶液的方法。该电解质混合物含有碳酸氢钠和柠檬酸，其量足以产生泡腾。
Jacob等人的WO 98/43654涉及一种含有镁盐和可能含有聚乙二醇的非水结肠清洗剂。
OTSUKA PHARM有限公司的日本专利JP 4198126公开了一种用于结肠灌洗的含有PEG和电解质以及α-氨基酸的液体制剂。该α-氨基酸用作抗氧化剂以使PEG稳定并防止形成甲醛。这是基于PEG的缓泻药在其早期产品史中产生的一个问题。如今使用的是高纯度的PEG，因此这些问题已不复存在。0.01％范围(0.1g/l)的产品含量也是太低，以致不能提供显著的泡腾作用。
发明概述本发明涉及含有聚乙二醇(PEG)3350的药物制剂，以及药物上可接受的泡腾偶合体系。
本发明的另一个方面是对哺乳动物给药有效量的上述药物制剂，用于治疗哺乳动物中的便秘，或治疗粪便嵌塞的方法。
发明详述本发明涉及一种渗透性肠道排除液泡腾制剂，例如一种基于聚乙烯醇的产品。这类制剂提供了一种可接受的缓泻效果水平，与目前就安全问题在FDA审查中的刺激剂相比具有更为安全的优点。此外，这类制剂用在儿科便秘治疗中应该是安全的，而且是合适的。
这类泡腾/PEG渗透制剂提供了一种选择方案，这种选择方案提供了一种新的安全产品作为目前技术的替代品。这种基于PEG的渗透制剂已被证明是既安全又是医生高度推荐的。
但是，基于泡腾/PEG的制剂，对于用作非处方缓泻药来说要求消耗少得多的体积，例如24小时只要1次或2次4-8盎司的剂量。几篇已发表的研究报告已显示了基于PEG的技术用作低体积剂量缓泻药的用途。E.Corazziari，D.Badiali，F.L.Habib，G.Reboa，G.Pitto，G.Mazzacca，F.Sabbatini，R.Galeazzi，Te，Cilluffo，I.Vantini，E.Bardelli，F.Baldi.慢性非器质性便秘治疗中用的小体积等渗压聚乙二醇电解质平衡溶液(PMF-100)。Digestive Diseases & Science(消化道疾病与科学)，第41卷，1636-1642页，1996。
J.A.DiPalma，P.H.deRidder，R.C.Orlando，B.E.Kolts，M.v.B.Cleveland.Braintree 851缓泻药的安全性和功效的一种随机对照剂控制的多中心研究。Gastroenterology(胃肠病学)卷112A722，1997。
P.Culbert，H.Gillett，A.Ferguson.粪便嵌塞和严重便秘的高效口服疗法(聚乙二醇/电解质溶液)。Clinical Drug Investigation，(临床药物研究)，卷16355-360，1998。
A.Attar，M.Lemann，A.Ferguson，M.Halphen，M.-C.Boutron，B.Flourie，E.Alix，M.Salmeron，F.Guillemot，S.Chaussade，A.-M.Menard，J.Moreau，G.Naudin，M.Barthet.治疗慢性便秘用的低剂量聚乙二醇电解质溶液与乳果糖的对比。Gut，卷44226-230，1999。
因此，本发明的一个方面是使用一种渗透作用组合物，该组合物含有基于聚乙二醇的体系(优选PEG 3350 NF，或PEG 4000 NF)，并组合了一种泡腾偶合体系，用适当体积的液体，如水或汁稀释。
泡腾偶合剂包含一种碱性成分和一种酸性成分，当碱性成分和酸性成分与加入的水接触时，碱性成分会释放出二氧化碳。
泡腾偶合剂用量的选择以足以引起一种“嘶嘶发泡声的反应”而本身又不会使患者口中产生不舒适感为度。
泡腾偶合剂典型地包含柠檬酸或柠檬酸氢钠和碳酸氢钠，但也可以使用其它生理学可接受的酸/碱金属或碱土金属的碳酸盐混合物，例如酒石酸、己二酸、富马酸或马来酸和碳酸(氢)钠、钾或钙，或甘氨酸碳酸钠。
总之，已经发现，当泡腾偶合剂两组分以化学分子当量为基准的相对比例为3∶1～3∶4，更优选约1.4～1.9∶1时，显示出较好的味道特征，此比例表示为碱性组分与酸性组分的分子当量比，其中碱性组分是碳酸氢钠(NaHCO3)，酸性组分是柠檬酸。但是，与许多众所周知的泡腾体系相比，可以使用少得多的碳酸氢盐和柠檬酸。本文中的实施例将说明高水平和低水平泡腾偶合剂的利用。按照碳酸氢钠和柠檬酸的一个优选组合，这些值以重量为基准，代表3∶1～0.6-0.8∶1，优选约1∶1，表示碱与酸组分之比。
但是，在某些配方中，当酸性组分过量时，例如，以化学分子当量为基准，当酸性组分与碱性组分的比例为约11∶3～4∶3时，选择香味剂可使味道特征达到最佳化。就柠檬酸与碳酸氢钠的组合而言，这可以代表5∶1～1∶1的重量比。
配方中酸性组分的重量可为7％-31％，优选9％-18％，均按重量计。
配方中碱性组分的重量可为7％-32％，优选9％-18％，均按重量计。
优选的组合包含2∶1～1∶1重量比的碳酸氢钠与柠檬酸(或柠檬酸氢钠)或马来酸。
其它优选的组合可以用碳酸氢钾代替部分或全部碳酸氢钠作为泡腾偶合剂中的碱性组分。为了保持等分子量，用碳酸氢钾代替碳酸氢钠时其比例为约1.2∶1。碳酸氢钾可以和上述任何酸组分一起使用。
泡腾混合物用的偶合剂，优选碳酸氢盐和柠檬酸盐的优选用量水平是约2.3免NaHCO3(碳酸氢钠)和2.2克柠檬酸。该剂量提供非常明显的ANC(酸中和能力)，约20mEq。但是该用量水平可以减少4-5倍，仍能提供某种程度的泡腾作用(例如0.5g NaHCO3和0.4g柠檬酸)。
已经知道，该制剂中可以加入额外的赋形剂，如香味剂、着色剂、甜味剂、抗氧剂，以及其它有利于稳定和包装的已知添加剂。
这里使用的优选的PEG是PEG 3350，它是一种分子量为约3,000的不可吸收的惰性聚合物。通常，对于125-240ml的液体重组而言，PEG 3350的用量范围是约5克-约30克，优选约10-约20克，更优选13-17克。治疗可以是每日1次或几次，最多每日4次，但优选每日1次。
与蓬松纤维相反，所得到的基于泡腾/PEG的制剂，当制成液体剂型时是非粘性的，且优选以松散粉末形式，或优选以单剂量粉末小药囊形式供应给消费者，便于溶解在适当的液体如水或糖汁中。该产品能快速溶解(在数秒钟内)且完全，而且静置时不会变稠。
基于所消耗的体积(例如1个或2个4-8盎司的剂量)，性能特征与目前刺激性缓泻药服用者所要求的一致(作用快，清除干净)，然而却没有痛性痉挛和气体的负面副作用，而且也没有全身性暴露的潜在有害药剂。
用作缓泻药时所需的剂量可以等于“最小效果剂量”，即在具有与基于蓬松纤维的缓泻药相似的发作和作用的明显效果之前要求2-3天的治疗所需的剂量。或者该剂量可以增加到从作用上看相当于目前基于刺激剂的产品，它具有较早的开始作用(几小时至一夜)。
本发明可用作偶发性和慢性便秘的主要治疗手段，以及用于治疗粪便嵌塞(以较高的剂量)。本发明的另一方面是治疗与这种便秘有关的上部胃肠道症状，如胃灼热或胃气胀。适用时，本发明的组合物也可用于治疗与便秘有关的其它疾病，如过敏性肠道综合征、憩室疾病和痔。
制剂方法下面的实施例进一步说明本发明，但无意限制其范围。所有份数和百分数均指重量，但另有指明者除外。
实施例1一个优选的实施例以小药囊形式提供可在240ml水中重组成的缓泻药。PEG体系17.0g聚乙二醇(PEG)3350 NF泡腾偶合剂1.50g NaHCO31.00g 柠檬酸将该PEG溶液与泡腾偶合体系合并并包装成小药囊，准备使用时加入到8盎司水的玻璃杯中。
实施例2另一个优选的实施例以小药囊形式提供可在240ml水中重组成的缓泻药。PEG体系17.0g聚乙二醇(PEG)3350 NF泡腾偶合剂2.32g NaHCO32.18g 柠檬酸将该PEG溶液与泡腾偶合体系合并并包装成小药囊，准备使用时加入到8盎司水的玻璃杯中。
实施例3另一个优选实施例以小药囊形式提供可在125-180ml水中重组成的缓泻药。PEG体系13.12g PEG 33500.78g 香味成分泡腾偶合剂2.32g NaHCO32.18g 柠檬酸将该PEG溶液与泡腾偶合体系合并并包装成小药囊，准备使用时加入到4-6盎司水的玻璃杯中。
实施例4另一个优选实施例以小药囊形式提供可在125-180ml水中重组成的缓泻药。PEG体系13.12g PEG 33500.78g 香味成分泡腾偶合剂1.50g NaHCO31.00g 柠檬酸将该PEG溶液与泡腾偶合体系合并并包装成小药囊，准备使用时加入到4-6盎司水的玻璃杯中。
实施例5以小药囊形式提供可在125-200ml水中重组成的缓泻药。PEG体系8.5g PEG 33500.06g香味混合物(用于香味产品)泡腾偶合剂2.32g NaHCO32.18g 柠檬酸将该PEG溶液与泡腾偶合体系合并并包装成小药囊，准备使用时加入到4-6盎司水的玻璃杯中。
实施例6以小药囊形式提供可在125-200ml水中重组成的缓泻药。PEG体系8.5g PEG 33500.06g香味混合物(用于香味产品)泡腾偶合剂1.50g NaHCO31.00g 柠檬酸将该PEG溶液与泡腾偶合体系合并并包装成小药囊，准备使用时加入到4-6盎司水的玻璃杯中。
实施例7以小药囊形式提供可在125-200ml水中重组成的缓泻药。PEG体系13.125g PEG 3350泡腾偶合剂2.32g NaHCO32.18g 柠檬酸将该PEG溶液与泡腾偶合体系合并并包装成小药囊，准备使用时加入到4-6盎司水的玻璃杯中。
实施例8以小药囊形式提供可在125-200ml水中重组成的缓泻药。PEG体系13.125g PEG 3350泡腾偶合剂1.50g NaHCO31.00g 柠檬酸将该PEG溶液与泡腾偶合体系合并并包装成小药囊，准备使用时加入到4-6盎司水的玻璃杯中。
实施例7以小药囊形式提供可在125-200ml水中重组成的缓泻药。PEG体系13.125g PEG 3350泡腾偶合剂2.32g NaHCO32.18g 柠檬酸将该PEG溶液与泡腾偶合体系合并并包装成小药囊，准备使用时加入到4-6盎司水的玻璃杯中。
本说明书中引用的所有出版物，包括，但不限于专利和专利申请均并入本文作为参考，就象各个出版物具体地且逐个地被指明全文并入本文作为参考那样。
上述说明充分公开了本发明，包括其优选具体实施方案。本文中具体公开的实施方案的修改和改进均落在下面权利要求书的范围内。无需进一步详细描述，可以相信，本领域技术员在阅读了前面的说明之后，定能最大程度地利用本发明。因此，这里所提供的实施例只是说明性的，无论如何也不构成对本发明范围的限制。要求排他性权利或特权的本发明的具体实施方案按下面的权利要求界定。
权利要求
1.一种药物制剂，其中包含一种渗透量的聚乙二醇(PEG)3350，或PEG 4000，和一种药物上可接受的泡腾偶合体系。
2.按照权利要求1的制剂，其中该泡腾偶合剂构成该制剂总重量的约10-约30％。
3.按照权利要求1的制剂，其中该泡腾偶合剂包含一种选自柠檬酸、酒石酸、己二酸、富马酸、马来酸，或其酸式盐，或其混合物的酸组分。
4.按照权利要求1的制剂，其中该泡腾偶合剂包含一种选自碳酸(氢)钠、钾或钙，或甘氨酸碳酸钠的碱性组分。
5.按照权利要求1-4中任何一项的制剂，它还包含一种或多种香味剂、着色剂或甜味剂。
7.按照权利要求1的制剂，其中每单元剂量中PEG的存在量为0.75-30克。
8.按照权利要求1的制剂，其中每单元剂量中PEG的存在量为10-20克。
9.一种治疗哺乳动物中便秘的方法，该方法包括对所述哺乳动物给药有效量的按照权利要求1-8中任何一项的制剂。
10.一种治疗哺乳动物中粪便嵌塞的方法，该方法包括对所述哺乳动物给药有效量的按照权利要求1-8中任何一项的制剂。
11.一种按照权利要求1-6中任何一项的制剂，其中该制剂呈单元剂量小药囊形式。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗有需要的人体或哺乳动物中便秘和粪便嵌塞的新型渗透/泡腾体系。
文档编号A61P1/10GK1341016SQ00804156
公开日2002年3月20日 申请日期2000年2月22日 优先权日1999年2月22日
发明者B·P·达吉, K·G·曼德 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司