专利名称：杀体内寄生虫组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可经皮施用的包含环缩酯肽(cyclische Depsipeptide)的组合物、其制备以及它们用于控制体内寄生虫的用途。
从EP-A 382 173已知环缩酯肽PF1022和它的抗体内寄生虫地作用。
德国专利申请DE-A 4 317 432.9；DE-A 4 317 457.4；DE-A 4 317458.2公开了其它的环缩酯肽和它们的杀体内寄生虫作用。
美国专利3 004 894描述了注射应用的包含具有抗菌活性化合物的组合物。因此，这些组合物基本上与本发明组合物不同。
经皮渗透促进剂被描述在专利申请EP-A 0 268 460中。但是，对于缩酯肽，这些物质并不适于用作溶剂，因此仅能被考虑用作经皮组合物的表面活性剂添加剂。
但是，在所有应用领域中，特别是抗某些生物和/或在低应用浓度下，现有技术领域已知的组合物的作用效果和/或作用持续时间不能完全令人满意。
由于现代的药物必须满足多种不同的要求，例如效果、作用持续时间、活性谱、用途谱、毒性、活性化合物的组合、与制剂辅料的组合以及抵抗可能性，因此新药的开发是一项永远不会结束的任务，而且对至少在某些方面与现有技术领域已知的组合物相比有优点的新的组合物将有不断的大量的需求。
为了使动物饲养员尽可能容易地给动物施用杀体内寄生虫的活性化合物，此外还需要提供经皮施用的组合物。
正如从文献中已知的那样，在局部用药的情况下，分子量＞1000u的分子极难透过皮肤。对于具有较高分子量的肽类或蛋白质特别难渗透(Cevc等Exp.Opin.Invest Drugs 1997，6，12；PharmazeutischeTechnologie，Bauer，Frmming，Führer，1993，第364页，ThiemeVerlag；Gurny，Teubner，Dermal and Transdermal Drug Delivery，1993，第131页，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaf)。但是，对于杀体内寄生虫的活性化合物，渗透是前提，因为这些化合物应对胃肠道的体内寄生虫起作用。
本发明提供杀体内寄生虫组合物，其可局部和经皮施用，并且包含由氨基酸和羟基羧酸建筑块构成并含有6-30个环或链原子的环缩酯肽。
现已令人惊奇地发现以本发明组合物的形式局部施用于动物，如狗或猫时，上述缩酯肽(分子量＞1000u)具有充分的药学活性。
此外，令人惊奇的是本发明组合物中的缩酯肽具有长久的稳定性，而它们在已知局部用制剂中非常快速地降解(例如在EP A 0 682 869中所述)。
此外，与已知组合物相对照，本发明组合物具有充分的生物学活性。
本发明提供
1.包含环缩酯肽本身或与其它活性化合物混合的组合物，其特征是它们包含溶剂或溶剂混合物并且这些组合物适于动物局部应用。
2.按照第1点的组合物，其特征是它们包含1，2-亚异丙基甘油。
3.按照第1点的组合物，其特征是它们包含1，2-亚异丙基甘油以及苄醇和/或丙二醇二乙酸酯。
4.按照第1点的组合物，其特征是它们包含苄醇和丙二醇二乙酸酯。
此外，本发明还提供可局部施用的杀体内寄生虫组合物的制备，该组合物包含由氨基酸和羟基羧酸建筑块构成并含有6-30个环或链原子的环缩酯肽。
优选的环缩酯肽是具有18-24个环原子，特别是具有24个环原子的那些。
具有18个环原子的缩酯肽包括通式(I)的化合物及其光学异构体和外消旋体
其中R1、R3和R5各自独立为氢、具有至多8个碳原子的直链或支链烷基、
羟基烷基、链烷酰基氧基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、巯基
烷基、烷基硫基烷基、烷基亚硫酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羧
基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基烷氧基羰基烷基、氨基甲酰基烷
基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、胍基烷基，其
可任选被一或两个苄基氧基羰基或被一、二、三或四个烷基取
代、烷氧基羰基氨基烷基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)氨基烷基、
链烯基、环烷基、环烷基烷基以及任选取代的芳基烷基，其中作
为取代基可提及的是卤素、羟基、烷基和烷氧基，R2、R4和R6各自独立为氢、具有至多8个碳原子的直链或支链烷基、
羟基烷基、巯基烷基、链烷酰基氧基烷基、烷氧基烷基、芳氧基
烷基、烷基硫基烷基、烷基亚硫酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羧
基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基烷氧基羰基烷基、氨基甲酰基烷
基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨
基烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、任选取代的芳基或芳基
烷基，其中作为取代基可提及的是卤素、羟基、烷基、烷氧基。
优选的式(I)化合物及其光学异构体和外消旋体，
其中R1、R3和R5各自独立为直链或支链C1-C8-烷基，尤其是甲基、乙基、丙
基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、
仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、叔庚
基、辛基、异辛基、仲辛基、羟基-C1-C6-烷基，尤其是羟基甲基、
1-羟基乙基、C1-C4-链烷酰基氧基-C1-C6-烷基，尤其是乙酰氧基
甲基、1-乙酰氧基乙基、C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，尤其是甲氧
基甲基、1-甲氧基乙基、芳基-C1-C4-烷基氧基-C1-C6-烷基，尤
其是苄基氧基甲基、1-苄基氧基-乙基、巯基-C1-C6-烷基，尤其
是巯基甲基、C1-C4-烷基硫基-C1-C6-烷基，尤其是甲基硫基乙基、
C1-C4-烷基亚硫酰基-C1-C6-烷基，尤其是甲基亚硫酰基乙基、
C1-C4-烷基磺酰基-C1-C6-烷基，尤其是甲基磺酰基乙基、羧基-
C1-C6-烷基，尤其是羧基甲基、羧基乙基、C1-C4-烷氧基羰基-
C1-C6-烷基，尤其是甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、C1-C4-
芳基烷氧基羰基-C1-C6-烷基，尤其是苄基氧基羰基甲基、氨基甲
酰基-C1-C6-烷基，尤其是氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、氨
基-C1-C6-烷基，尤其是氨基丙基、氨基丁基、C1-C4-烷基氨基-
C1-C6-烷基，尤其是甲基氨基丙基、甲基氨基丁基、C1-C4-二烷基
氨基-C1-C6-烷基，尤其是二甲基氨基丙基、二甲基氨基丁基、胍
基-C1-C6-烷基，尤其是胍基丙基、C1-C4-烷氧基羰基氨基-C1-C6-
烷基，尤其是叔丁氧基羰基氨基丙基、叔丁氧基羰基氨基丁基、
9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)氨基-C1-C6-烷基，尤其是9-芴基-甲氧
基羰基(Fmoc)氨基丙基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)氨基丁基、
C2-C8-链烯基、特别是乙烯基、烯丙基、丁烯基、C3-C7-环烷基，
尤其是环戊基、环己基、环庚基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，尤
其是环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、苯基-C1-C4-烷基，
尤其是苯基甲基，其可任选被选自下列的基团取代卤素，特别
是氟、氯、溴或碘、羟基、C1-C4-烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基、
C1-C4-烷基，尤其是甲基，R2、R4和R6各自独立为直链或支链C1-C8-烷基，尤其是甲基、乙基、丙
基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、
仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、叔庚
基、辛基、异辛基、仲辛基、羟基-C1-C6-烷基，尤其是羟基甲基、
1-羟基乙基、C1-C4-链烷酰基氧基-C1-C6-烷基，尤其是乙酰氧基
甲基、1-乙酰氧基乙基、C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，尤其是甲氧
基甲基、1-甲氧基乙基、芳基-C1-C4-烷基氧基-C1-C6-烷基，尤其
是苄基氧基甲基、1-苄基氧基-乙基、巯基-C1-C6-烷基，尤其是巯
基甲基、C1-C4-烷基硫基-C1-C6-烷基，尤其是甲基硫基乙基、C1-
C4-烷基亚硫酰基-C1-C6-烷基，尤其是甲基亚硫酰基乙基、C1-C4-
烷基磺酰基-C1-C6-烷基，尤其是甲基磺酰基乙基、羧基-C1-C6-烷
基，尤其是羧基甲基、羧基乙基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、
尤其是甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、C1-C4-芳基烷氧基羰基
-C1-C6-烷基、尤其是苄基氧基羰基甲基、氨基甲酰基-C1-C6-烷
基、尤其是氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基、氨基-C1-C6-烷基、
尤其是氨基丙基、氨基丁基、C1-C4-烷基氨基-C1-C6-烷基、尤其
是甲基氨基丙基、甲基氨基丁基、C1-C4-二烷基氨基-C1-C6-烷基、
尤其是二甲基氨基丙基、二甲基氨基丁基、C2-C8-链烯基，特别是
乙烯基、烯丙基、丁烯基、C3-C7-环烷基，尤其是环戊基、环己基、
环庚基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，尤其是环戊基甲基、环己基
甲基、环庚基甲基、苯基、苯基-C1-C4-烷基、尤其是苯基甲基，
其可任选被选自下列的基团取代卤素，特别是氟、氯、溴或碘、
羟基、C1-C4-烷氧基，尤其是甲氧基或乙氧基、C1-C4-烷基，尤其
是甲基。
特别优选式(I)化合物及其光学异构体和外消旋体，其中R1、R3和R5各自独立为直链或支链C1-C8-烷基，尤其是甲基、乙基、丙
基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、
己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、辛基、异辛基、
仲辛基、羟基-C1-C6-烷基，尤其是羟基甲基、1-羟基乙基、C1-
C4-链烷酰基氧基-C1-C6-烷基，尤其是乙酰氧基甲基、1-乙酰氧
基乙基、C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基，尤其是甲氧基甲基、1-甲氧
基乙基、芳基-C1-C4-烷基氧基-C1-C6-烷基，尤其是苄基氧基甲
基、1-苄基氧基乙基、C1-C4-烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基，尤其
是叔丁氧基羰基氨基丙基、叔丁氧基羰基氨基丁基、C2-C8-链烯
基，特别是乙烯基、烯丙基、C3-C7-环烷基，尤其是环戊基、环
己基、环庚基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，尤其是环戊基甲基、
环己基甲基、环庚基甲基、苯基-C1-C4-烷基，尤其是苯基甲基，
其可任选被上述的一个或多个相同或不同的基团取代，R2、R4和R6各自独立为直链或支链C1-C8-烷基，尤其是甲基、乙基、丙
基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、
仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、叔庚
基、辛基、异辛基、仲辛基、羟基-C1-C6-烷基，尤其是羟基甲基、
芳基-C1-C4-烷基氧基-C1-C6-烷基，尤其是苄基氧基甲基、1-苄
基氧基乙基、羧基-C1-C6-烷基，尤其是羧基甲基、羧基乙基、C1-C4-
烷氧基羰基-C1-C6-烷基，尤其是甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙
基、C1-C4-芳基烷氧基羰基-C1-C6-烷基，尤其是苄基氧基羰基甲
基、C1-C4-烷基氨基-C1-C6-烷基，尤其是甲基氨基丙基、甲基氨
基丁基、C1-C4-二烷基氨基-C1-C6-烷基，尤其是二甲基氨基丙基、
二甲基氨基丁基、C2-C8-链烯基、特别是乙烯基、烯丙基、丁烯
基、C3-C7-环烷基，尤其是环戊基、环己基、环庚基、C3-C7-环烷
基-C1-C4-烷基，尤其是环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、
苯基、苯基-C1-C4-烷基，尤其是苯基甲基，其可任选被上述的一
个或多个相同或不同的基团取代。
最优选式(I)化合物及其光学异构体和外消旋体，其中R1、R3和R5各自独立为直链或支链C1-C8-烷基，尤其是甲基、乙基、丙
基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、
己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、辛基、异辛基、
仲辛基、C2-C8-链烯基，特别是烯丙基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，
尤其是环己基甲基、苯基-C1-C4-烷基，尤其是苯基甲基，R2、R4和R6各自独立为直链或支链C1-C8-烷基，尤其是甲基、乙基、丙
基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、
己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、辛基、异辛基、
仲辛基、C2-C8-链烯基，特别是乙烯基、烯丙基、C3-C7-环烷基-
C1-C4-烷基，尤其是环己基甲基、苯基-C1-C4-烷基，尤其是苯基
甲基，其可任选被上述的一个或多个相同或不同的基团取代。
为本发明的目的，可应用所有的以光学活性立体异构体形式或外消旋混合物形式存在的式(I)化合物。但是，本发明优选应用通式(I)化合物的光学活性立体异构体形式。
具体地，可提及下列通式(I)的化合物，其中
基团R1-R6限定如下
Me＝甲基；Phe＝苯基
另一个可提及的缩酯肽是下式来自EP-OS 382 173的化合物PF1022
可提及的其它缩酯肽是PCT申请WO 93/19053中公开的化合物。
特别可提及的是WO 93/19053中的下式化合物
其中Z为N-吗啉基、氨基、一-或二甲基氨基。
在这些化合物中，双吗啉代衍生物(Z＝N-吗啉基)是特别优选的。
也可提及下式化合物
其中R1、R2、R3、R4各自独立为氢、C1-C10-烷基或芳基，尤其是苯基，其任选被羟基、C1-C10-烷氧基或卤素取代。
通式(I)的化合物是已知的并可通过EP-A-382 173、DE-A 4 317432、DE-A 4 317 457、DE-A 4 317 458、EP-A-634 408、EP-A-718293、EP-A-872 481、EP-A-685 469、EP-A-626 375、EP-A-664 297、EP-A-669 343、EP-A-787 141、EP-A-865 498、EP-A-903 347中描述的方法得到。
具有24个环原子的环缩酯肽还包括通式(Ia)的化合物及其光学异构体和外消旋体
其中R1a、R2a、R11a和R12a各自独立为C1-8-烷基、C1-8-卤代烷基、C3-6-环烷基、
芳烷基或芳基，R3a、R5a、R7a、R9a各自独立为氢或者直链或支链C1-8-烷基，其可任选被羟基、C1-4-烷氧基、羧基、
氨甲酰(Carboxamid)、
咪唑基、吲哚基、胍基、-SH或C1-4-烷基硫基取代，此外还为芳基或芳烷基，其可被卤素、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基取代，R4a、R6a、R8a、R10a各自独立为氢、直链C1-5-烷基、C2-6-链烯基、C3-7-
环烷基，其可任选被羟基、C1-4-烷氧基、羧基、氨甲酰、咪唑基、
吲哚基、胍基、SH或C1-4-烷基硫基取代，并且还可为芳基或芳烷
基，其可被卤素、羟基、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基取代。
优选应用式(Ia)的化合物，其中R1a、R2a、R11a和R12a各自独立为甲基、乙基、丙基、异丙基、正-、仲-、
叔-丁基或苯基，其可任选被卤素、C1-4-烷基、OH、C1-4-烷氧基取
代，并且还可为苄基或苯基乙基，其可任选被对于苯基提及的基
团取代；R3a-R10a如上所定义。
特别优选式(Ia)的化合物，其中R1a、R2a、R11a和R12a各自独立为甲基、乙基、丙基、异丙基或正-、仲-、
叔丁基，R3a、R5a、R7a、R9a为氢、直链或支链C1-8-烷基，尤其是甲基、乙基、丙
基、异丙基、正-、仲-、叔-丁基，其可任选被C1-4-烷氧基，尤其
是甲氧基、乙氧基、咪唑基、吲哚基或C1-4-烷基硫基，尤其是甲
基硫基、乙基硫基取代，此外还可为苯基、苄基或苯乙基，其可
任选被卤素，尤其是氯取代，R4a、R6a、R8a、R10a各自独立为氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、乙烯
基、环己基，其可任选被甲氧基、乙氧基、咪唑基、吲哚基、甲
基硫基、乙基硫基取代，也可为异丙基、仲丁基，此外可为任选
卤代的苯基、苄基或苯基乙基。
式(Ia)化合物也可通过EP-A-382 173、DE-A 4 317 432、DE-A 4317 457、DE-A 4 317 458、EP-A-634 408、EP-A-718 293、EP-A-872 481、EP-A-685 469、EP-A-626 375、EP-A-664 297、EP-A-669343、EP-A-787 141、EP-A-865 498、EP-A-903 347中描述的方法得到。
本发明化合物适用于控制病原的体内寄生虫，人和畜牧业及生产性家畜、饲养家畜、动物园动物、实验室动物、实验所用的动物及宠物都会遭受病原的体内寄生虫，并对温血动物有低毒性。它们对害虫的所有或某些生长阶段有活性以及对有抵抗力的和通常敏感的种类有活性。通过控制病原的体内寄生虫，可减少疾病、死亡率和生产能力下降(例如在肉、牛奶、羊毛、兽皮、蛋、蜂蜜等的生产中)，因此通过应用所述活性化合物可能进行简单和较经济的动物饲养。属于病原体内寄生虫的有绦虫、吸虫、线虫、棘头虫特别是
假页目，例如裂头绦虫属、迭宫绦虫属、裂头属、舌形绦虫属、吸叶属、Diphlogonoporus spp.
圆叶目，例如中带属、裸头绦虫属、副裸头绦虫属、蒙尼茨绦虫属、繸水体绦虫属、曲子宫绦虫属、无卵磺腺绦虫属、斯泰尔斯绦虫属、采带绦虫属、安德里绦虫属、伯特绦虫属、带科绦虫属、棘球绦虫属、泡尾绦虫属、代凡绦虫属、瑞立绦虫属、膜壳绦虫属、棘壳绦虫属、棘叶绦虫属、双睾绦虫属、复孔绦虫属、乔伊绦虫属、双孔绦虫属。
单殖亚纲，例如三代吸虫属、Dactylogyrus spp.、多盘吸虫属(Polystoma spp.)
复殖亚纲，例如复口吸虫属、阴茎双穴吸虫属、分体吸虫属、毛毕吸虫属、鸟毕吸虫属、奥毕吸虫属、巨毕吸虫属、白缘吸虫(Leucochloridium spp.)、短咽吸虫属(Brachylaima spp.)、棘口吸虫属、棘缘吸虫属(Echinoparyphium spp.)、棘隙吸虫属、低颈吸虫属、片形吸虫属、拟片形吸虫属(Fasciolides spp.)、姜片虫属、环肠吸虫属、盲腔吸虫属、前后盘吸虫属、杯殖吸虫属、殖盘吸虫属、巨盘吸虫属、菲策吸虫属、腹袋吸虫属(Gastrothylacus spp.)、背孔吸虫属、下殖吸虫属、斜睾吸虫属、前殖属、双腔吸虫属、阔盘吸虫属、隐孔吸虫属、并殖吸虫属、肛瘤吸虫属、侏形吸虫属、后睾吸虫属、支睾吸虫属、次睾吸虫属、异形吸虫属、后殖吸虫属。
刺嘴目，例如鞭虫属、毛细属、Trichomosoides spp.、旋毛形线虫属。
杆形目(Rhabditia)，例如微线属、类圆线虫属。
圆形目，例如圆型线虫属(Stronylus spp.)、三齿线虫属(Triodontophorus spp.)、食道齿属、毛线线虫属、盅口辐首属、柱咽属、盆口线虫属、Cyclococercus spp.、杯冠线虫属、食道口线虫属、夏伯特线虫属、冠尾线虫属、钩口线虫属、弯口线虫属、仰口线虫属、球头线虫属、比翼线虫属、盅口线虫属、后圆线虫属、网尾线虫属、缪勒线虫述、原圆线虫属、新圆属、囊尾属、肺圆属、锐尾线虫属(Spicocaulus spp.)、鹿圆线虫属、副鹿圆线虫属、齿体线虫属、Paracrenosoma spp.、血管圆线虫属、猫圆线虫属、类丝形线虫属、类副丝形线虫属、毛圆线虫属、血矛线虫属、奥斯特线虫属、马歇尔线虫属、古柏线虫属、细颈线虫属、猪胃圆线虫属、剑形线虫属、裂口线虫属、盘头线虫属。
尖尾目(Oxyurida)，例如尖尾线虫属、住肠属、栓尾线虫属、管状线虫属、无刺线虫属、异刺线虫属。
禽蛔虫目，例如蛔虫属、弓蛔线虫属、弓首蛔虫属、副蛔属、异尖线虫属、禽蛔虫属。
旋尾目，例如鄂口线虫属、泡翼线虫属、吸吮线虫属、筒线虫属、丽线虫属、付柔线虫属、德拉西线虫属、龙线虫属。
丝虫目，例如冠丝虫属、副丝虫属、腹腔丝虫属、罗阿丝虫、恶丝虫属、棉鼠丝虫属、布鲁丝虫属、吴策线虫属、盘尾线虫属。
巨吻目，例如细颈棘头虫属(Filicollis spp.)、念珠棘虫属、巨吻棘头虫属、前睾属。
家畜和饲养家畜包括哺乳动物，例如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、水牛、驴、兔子、黇鹿、训鹿，毛皮兽，例如水貂、灰鼠或浣熊、鸟类，如鸡、鹅、火鸡、鸭子、驼鸟，爬行动物和昆虫，例如蜜蜂和蚕。
实验室和实验动物包括大鼠、小鼠、豚鼠、金仓鼠、狗和猫。
宠物包括狗和猫。
可以预防性和治疗性地进行给药。
合适的溶剂是所有的有机溶剂，例如乙醇、二乙二醇单乙醚、二丙二醇单甲醚、苯甲酸苄基酯、乳酸丁酯、1，2-亚异丙基甘油、苄醇和丙二醇二乙酸酯，优选苯甲酸苄基酯、乳酸丁酯、1，2-亚异丙基甘油、苄醇和丙二醇二乙酸酯，特别优选1，2-亚异丙基甘油、苄醇和丙二醇二乙酸酯，这些溶剂可以单独或以混合物形式应用。
本发明组合物包含溶剂或溶剂混合物，其量为95重量％-50重量％，优选95重量％-70重量％，特别优选95重量％-80重量％。
优选本发明组合物包含至少60重量％(基于组合物的总量)、优选至少65重量％的1，2-亚异丙基甘油。作为另外的溶剂，该组合物特别优选包含至多40重量％、优选10-30重量％的苄醇。当然溶剂量的选择应为与活性化合物和所用的任何的辅料之和为100重量％。
向本发明组合物中加入其它在兽药中常用的辅料如增稠剂是有利的。增稠剂的例子是无机增稠剂，如膨润土、胶体二氧化硅、单硬脂酸铝，有机增稠剂，如纤维素衍生物(特别是羟丙基纤维素)、聚乙烯基醇和其共聚物、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯。
其它合适的助剂是防腐剂，特别是氧化稳定剂。例子包括丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)和抗坏血酸。
在本发明组合物中，活性化合物也可以与增效剂或其它有抗体内寄生虫活性的化合物的以混合物形式存在。所述活性化合物是例如L-2，3，5，6-四氢-6-苯基咪唑并噻唑、苯并咪唑氨基甲酸酯，如非班太，此外是吡喃呔、Praziquantel和伊维菌素。
现成的制剂包含浓度为0.0001-25重量％、优选0.1-20重量％的活性化合物。
组合物是通过在合适设备中混合适当量的组分制备的。
一般地，已有利地证明每天每kg体重施用本发明组合物约1-约100mg的活性化合物会得到有效的结果。优选每kg体重1-10mg活性化合物。
用下面实施例说明本发明但不限制本发明。实施例1
将5重量份的环缩酯肽在搅拌下溶于66.5重量份的亚异丙基甘油和28.5重量份的苄醇中，得到无色澄清的溶液。实施例2
将5重量份环缩酯肽在搅拌下溶于66.5重量份丙二醇二乙酸酯和28.5重量份的苄醇中，得到无色澄清的溶液。实施例3
将另外2重量份的羟丙基纤维素溶于实施例1的溶液中。实施例4
将实施例1或2的溶液以每kg体重5mg环缩酯肽的剂量用于感染有寄生虫的动物后背部的皮上。2-4天后，动物身上无寄生虫。实施例5
将实施例3的溶液以每kg体重5mg活性化合物的剂量用于感染有瞳孔古柏线虫的牛后背部的皮上。寄生虫感染减少了99％。
权利要求
1.包含环缩酯肽本身或与其它活性化合物混合形式的组合物，其特征是它们包含溶剂或溶剂混合物并且这些组合物适于动物局部应用。
2.按照权利要求1的组合物，其特征是它们包含1，2-亚异丙基甘油。
3.按照权利要求1的组合物，其特征是它们包含1，2-亚异丙基甘油和苄醇和/或丙二醇二乙酸酯。
4.按照权利要求1的组合物，其特征是它们包含苄醇和丙二醇二乙酸酯。
5.制备按照权利要求1-4的组合物的方法，其特征是活性化合物与溶剂和任选的其它辅料混合。
6.按照权利要求1-4的组合物用于控制体内寄生虫的用途。
全文摘要
本发明涉及可局部应用的杀体内寄生虫的组合物，所述组合物包含由氨基酸和羟基羧酸作为构建组分和6－30个环或链原子的环状和开链缩酯肽。本发明也涉及所述组合物的制备以及它们作为杀体内寄生虫剂的用途。
文档编号A61K9/00GK1404397SQ01805400
公开日2003年3月19日 申请日期2001年2月9日 优先权日2000年2月22日
发明者J·卡尔贝, M·特劳贝尔, G·冯萨姆森－希梅尔斯特杰纳, A·哈德尔, M·施特格曼, N·门克 申请人:拜尔公司