直接压制的固态剂量制剂的制作方法

专利名称：直接压制的固态剂量制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一般由一种或多种不饱和羧酸产生的轻度交联聚合物或共聚物，其中聚合物或共聚物是与一种或多种活性成分和一种或多种赋形剂相混合的，该混合物具有所要求的性能如优良的熔体流动速率和适宜的压片性，因而不需要进一步加工就可流过模头，并直接压制成片剂或其它固态剂量制剂。
背景技术：
现今的流变改进剂通常不适用于直接压制片剂的成形，这是由于它们粒度细小，会产生静电以及不良的流动特性，而这些性能都会带给粉状混合物如药物混合物。使非颗粒状料形态的流变改进剂与活性成分和赋形剂相混合以形成所要求的粉状混合物，然后进行造粒。接着，将粒状混合物压制成片剂。适用的流变改进剂包括诸如由B.F.GoodrichCompany制造的Carbopol934PNF，971PNF，974PNF，940、941和934。其它类似的流变改进剂包括由3V/Sigma制的Synthalen K，L和M，WakoPure Chemicals Co.制的Hivis Wako和Sumitomo Seika制的Aqupec。
发明概述固态剂量制剂如药片是由含粒状流变改进聚合物或共聚物、活性成分和赋形剂的混合物经直接压制而成的。该流变改进剂是由一种或多种不饱和羧酸产生的轻度交联均聚物或共聚物。该流变改进聚合物或共聚物通过挤压成大的块团或聚集体，接着经破碎成较小的粒料，再过筛可得到含少量粉末的适宜粒度以加工成满意的粒度。这种聚合物或共聚物在水性介质中可高度溶胀，因此适用于人类或动物。该聚合物或共聚物可与许多种不同类型的、用于一种或多种特定的最终用途的活性成分相结合。此外，也可采用各种类型的赋形剂。当一种或多种赋形剂、活性成分和流变改进用聚合物或共聚物相混合时，由于具有良好的流动特性和可压片性，因而能形成适用于直接压制片剂的混合物。


该图是压片/造粒装置的示意图。
本发明的详细说明当聚合物流变改进剂配制在片剂中时，聚合物流变改进剂能起控制释放生物活性化合物的作用，这是由于当片剂置于水中时，本发明的流变改进剂会发生溶胀而形成能减缓活性物质扩散的粘性凝胶。流变改进用聚合物或共聚物通常是具有一个或两个羧酸基团，具有一个碳-碳双键和碳原子总数为3-约10个(优选3-约5个)的一种或多种不饱和羧酸单体制成的，其中不饱和羧酸包括如α-β不饱和一元羧酸，例如丙烯酸、甲基丙烯酸和巴豆酸等，或者二元羧酸如衣康酸、富马酸、马来酸、乌头酸等。此外，也可采用这类二元羧酸与1-4个碳原子的链烷醇形成的半酯单体。优选的羧酸包括丙烯酸和马来酸。
任选的是，一种或多种碳原子总数为3-约40个的含氧不饱和共聚单体，如上述不饱和(二元)羧酸的酯，即烷基基团中碳原子总数为1-约30个的烷基酯或二烷基酯也可用作形成共聚物的共聚单体。这类酯的实例包括丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十六烷基酯和丙烯酸十八烷基酯等，而丙烯酸C10-C30烷基酯是优选的。
其它任选的一类共聚单体是上述羧酸的各种酸酐如马来酸酐等。此外，另一类任选的适用共聚单体是各种烷基乙烯基醚，其中烷基基团含1-约20个碳原子，例如包括乙基乙烯基醚、甲基乙烯基醚等。
当采用一种或多种含氧酸共聚单体时，其用量通常是较少的如约0.01％-约40％(重量)，希望为约0.5％-约35％(重量)，优选为约1％-约25％(重量)(以形成流变改进用聚合物或共聚物的单体和共聚单体的总重量计)。因此，一种或多种不饱和羧酸单体，其半酯或它们的混合物的用量通常为约60％-99.99％(重量)，希望为约65％-约99.5％(重量)，优选为约75％-约99％(重量)(以形成流变改进用聚合物或共聚物的单体或共聚单体的总重量计)。
本发明的各种流变改进用聚合物或共聚物通常是无水的。就是说它们只含5重量份或5重量份以下的水，希望只含3重量份或2重量份或以下，优选只含1重量份或以下，甚至零重量份的水(以100重量份一种或多种流变改进用聚合物或共聚物计)。
一种或多种流变改进用聚合物或共聚物通常还含少量的多价金属阳离子如铁，其含量按每100重量份流变改进用聚合物或共聚物计，为1重量份或以下，希望为0.1重量份或以下，优选为0.01重量份或以下。流变改进用聚合物或共聚物可含高达5重量份一价金属阳离子如钠、钾等。
本发明的一个重要方面是流变改进用聚合物或共聚物是以一种或多种多不饱和单体或共聚单体进行轻度交联的。适用的交联剂通常包括蔗糖或季戊四醇或它们的衍生物或各种多元醇的烯丙基醚。具体实例包括二烯丙基邻苯二甲酸酯，二乙烯基苯，(甲基)丙烯酸烯丙基酯，二(甲基)丙烯酸乙二醇酯，二乙烯基二醇亚甲基双丙烯酰胺，三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯，衣康酸二烯丙基酯，富马酸二烯丙基酯或马来酸二烯丙基酯。蓖麻油或多元醇的衍生物如与烯属不饱和羧酸的酯化产物等也是可采用的。优选的交联剂包括蔗糖的烯丙基醚，季戊四醇的烯丙基醚，二烯丙基邻苯二甲酸酯以及它们的混合物。
交联剂的用量(以总计100(重量)份的一种或多种单体或共聚单体计)为约0.01-约2(重量)份，希望为约0.02-约1.5(重量)份而优选为约0.03-约1(重量)份。采用轻度交联的流变改进用聚合物或共聚物是因为它们适宜在压实装置的较低压力下挤压成团并可在研磨机中研磨成易流动的颗粒状混合物。高度交联的流变改进用聚合物或共聚物往往不适宜在较低压力下挤压成团，因此，在研磨机中只能破碎成不易流动的不适宜直接压成固态制剂的细粒度颗粒。中等至高度交联的聚合物或共聚物往往会产生鱼眼。即当放入水中时，该聚合物或共聚物会在透明凝胶中出现可见的不完全溶胀的微粒。
可商购的适用的轻度交联的流变改进用聚合物或共聚物的实例包括B.F.Goodrich制造的Carbopol941、971PNF和981以及3V/sigma制造的Synthalen L，Sumitomo Seika制造的Aqupec HV-501和HV501E。
本发明的聚合物或共聚物是以技术上和文献上已知的常规方法制造的，例如采用适当的有机溶剂如各种烃、酯、卤代烃化合物等，具体实例包括芳烃溶剂如苯或甲苯，各种脂环族溶剂如环己烷，各种酯如乙酸乙酯和甲酸甲酯、甲酸乙酯，各种氯代烃如二氯甲烷以及它们的混合物通过分散聚合或沉淀聚合制造的。优选的溶剂通常包括苯、二氯甲烷、乙酸乙酯与环己烷的混合物或乙酸乙酯等。
可采用技术上和文献上已知的方法(如美国专利2798053，3915921，4267103，5288814和5349030所述的方法，这些专利已列入本文供参考)使一种或多种单体或共聚单体进行聚合。希望的是，该流变改进用聚合物或共聚物在水中呈酸性pH值，如约2.0-约4.0，希望是约2.5-约3.5。
本发明另一个重要形态是使轻度交联的流变改进用聚合物或共聚物粒化。该粒化步骤是通过技术上和文献上已知的方法例如通过辊筒挤粒，通过半成品切粒或利用湿法如流化床来完成的。
粒化的理想方法已图示在附图中。由数字1所表示的成粒机包括将轻度交联的流变改进用聚合物和共聚物供到料斗12的底部的供料器10。然后，聚合物或共聚物通过供料管道14供到上料斗16。料斗16还包含过大和/或细小的成粒聚合物或共聚物，这种粒度的聚合物或共聚物如下文所述是不适用的。在料斗16中的轻度交联的聚合物或共聚物与过大的和/或细小的成粒聚合物或共聚物一起经水平供料螺杆18供入成粒机。水平供料螺杆18的旋转速度可调整到使各种粒度的聚合物或共聚物能连续流入成粒机中而不会堵塞。然后，垂直螺杆20对供入的各种粒度的聚合物或共聚物进行压缩和脱气后将其供入压实辊22。液压传动装置24对压实辊施加适当的压力。
通过液压传动装置或其它压实装置对压实辊施加压力以产生密度为约0.3克/立方厘米-约1.5克/立方厘米的压实材料。压实材料的优选密度为约0.38克/立方厘米-约0.5克/立方厘米。如此密度能形成足够强度的团块和/或聚集体，从而可减少不需要微粒的数量而不必在团块和聚集体内除去很多的空隙、裂缝和缝隙(空隙体积)，以阻止在水中或电解质溶液中均匀地膨胀。该压实辊在辊宽度范围内沿轴方向可具有圆周瓦楞、窝形凹槽或瓦楞的构型。
理想的是，两压实辊以相反方向旋转，以使供入辊间的各种粒度的流变改进剂在两辊间被拉伸，压缩，然后向下落入预破碎机构26中。预破碎机构26将经压缩的各种粒度流变改进剂碎片破碎成小片，然后落入磨碎机28中。其后，磨碎机进一步将小片破碎成片状粉末，并落下通过筛网30。成粒的粒料然后落入筛分装置32，筛分装置通常包括多个筛网以分离过大的微粒和不符合要求的(即细微的)微粒。具有所需粒度的粒料被导入料仓36中。粒度过大和不足的粒料38经过送料机构40进入供料管道14中而得以回收，从而使粒度过大和不足的粒料再循环至上料斗16中。上述成粒过程已公开在美国专利申请NO.09/329471(申请日期1999年6月10日)题为“Controlled Release Polyacrylic AcidGranules and a Process for preparing the same”中，该申请内容已列入本文供参考。
成粒的流变改进用聚合物和共聚物最好具有特定的粒度范围，以致当它们与一种或多种活性成分和一种或多种赋形剂相共混时能形成可流动的混合物。理想的是，一种或多种聚合物或共聚物微粒或颗粒的粒度范围可按美国标准筛网规定的筛目进行分级。例如，成粒的流变改进用聚合物或共聚物的粒度通常能通过40目但保留在200目的筛网上，希望的是能通过45目但保留在150目筛网上，而优选的是能通过50目但保留在100目筛网上。在如此粒度范围内所含的粒度过大或不足的粒料量也是受限制的。例如，在所要求的粒度范围内，也可含粒度过大的即颗粒呈细长的粒料。在所要求的粒度范围内，也可发现粒度不足的微粒即细小颗粒，这是因为细小颗粒可粘附在所要求粒度范围的微粒上，或者系在符合要求粒度的微粒之间。在上述范围的粒料中所含尺寸过大的粒料量通常为约5％或以下，希望为约3％或以下，而优选为约1％(重量)或以下(以通过较大筛孔的筛网但保留在较小筛孔的筛网上的微粒总重量计)。同样，在上述范围的粒料中所含细小颗粒量通常为约25％或以下，希望为约20％或以下，而优选为约15％(重量)或以下(以通过较大筛孔的筛网但保留在较小筛孔的筛网上的微粒总重量计)。最终结果是采用具有适宜粒度的、能自由地流过模具的，因而能直接压制的粒料。如上所述，由中等至高度交联的聚合物或共聚物制的粒状流变改进用粒料不是同样有效的，这是由于这种粒料有可能破碎而形成过量的细小尺寸的颗粒，这种微粒会堵塞模具或其它狭窄的缩颈。如果以加压来避免产生过多的细小尺寸颗粒量，则该流变改进用粒料容易形成如上所述的鱼眼而妨碍溶胀，从而削弱所需的控制释放性能。
本发明粒状、轻度交联的流变改性用聚合物或共聚物具有若干有利的性能如增稠率、体积密度和堆密度(tap density)。当以每升10克的浓度分散在水中并中和到pH值等于7时，该成粒的聚合物或共聚物通常能保留原始粉料增稠能力的至少70％、80％，甚至90％。这种溶液的粘度最好至少为350、400或450厘泊，优选至少为1400、1600或1800厘泊至约16000厘泊。
粒料的体积密度是按照粉料体积密度测定方法测定的。采用30-100毫升试杯，试杯填充后可轻敲一次。粉料从粉料漏斗落下，漏斗排放应高出试杯边缘约4-8厘米。积聚在试杯边缘上过多的粉料可用刮刀刮去，并测定杯中所含物料的重量。体积密度是杯中所含物料的重量除以物料的体积。适用的体积密度通常为约0.35-约0.60，希望为约0.38-约0.55克/立方厘米。堆密度也可采用100毫升量筒代替试杯进行测定。粉料是从如上所述的粉料漏斗的底部排出。采用堆密度仪如J.EnglesmannA-G Tap Density Apparatus，轻拍量筒1000次。轻拍后，记录粉料的体积和重量并以重量除以体积计算堆密度。适用的堆密度为约0.40-约0.70，希望为约0.42-0.60，而优选为约0.45-约0.58克/立方厘米。
直接压制的固态剂量制剂如片剂的一种重量成分是活性成分。这种活性成分通常为生物活性成分如药物、药剂、营养物等。
生物活性成分的实例包括维生素A酸，黄体酮，水杨酸甲酯，辣椒碱，利度卡因盐酸盐，丙胺卡因，烟酸甲酯，克罗米通，Avobenzone，羟苯甲酮，高岭土，果胺，磺胺甲噁唑，Fentoin，阿苯达唑，盐酸毛果芸香碱，盐酸苯基丙醇胺，醋酸氟轻松，在1998 Physicians DeskReference中配制的活性物质等。
可采用的各类药剂包括下述雄激素治疗药，麻醉剂，anorectic，抗变态反应药，治喘息药，抗菌物质，抗生素，抗抑郁剂，抗皮肤药物，抗腹泻药，止吐药，杀真菌剂，消炎药，消炎止痛药，消炎止痒药，消炎血管收缩药，抗疟药，抗寄生虫药，防腐剂，抗病毒药物，抗呕吐药物，支气管炎药物，烧伤药，结膜、角膜治疗药物，咳嗽药，雌激素，胃肠道治疗药物，青光眼药物，痔疮治疗药，治脱发药，治心脏病药，治心律不齐药，阳萎治疗药物，缓泻药，孕激素，诱导剂，减轻体重药物，解痉药，牙齿保健药物，泌尿科药物，静脉治疗药，创伤治疗药物等。
可采用的其它各种药剂成分包括乙酰唑胺，七叶素，aesculihippocastan、尿囊素，安非泼拉酮，氨丙吡酮，吗啉罗芬，雄烷醇酮，山金车，硫酸巴美生，benproperinembonate，苯扎氯铵，苯坐卡因，过氧化苯甲酰，烟酸苄酯，倍他美松，盐酸倍他索洛尔，盐酸布蕃宁，咖啡因，金盏花素，樟脑，十六烷基氯化吡啶鎓，磷酸氯喹，甲氧基红霉素，富马酸克立马丁，磷酸氯林可霉素-2-二氢，丙酸氯倍他索，克霉唑，磷酸可待因，croconazole，克罗米通，乙酸地塞米松，泛醇，双氯灭痛，水杨酸二乙胺，双氟可龙，戊酸双氟可龙，双氟可龙，双氯甲喹啉，双氟泼龙酯，二甲基亚砜，二甲硅油350-二氧化硅，吡啶茚胺，马来酸吡定茚胺，丙吡胺，多潘立酮，麦角毒素，雌二醇，雌三醇，氟灭酸酯，非必拉克，氟苯达唑，氟芬那酸，肤氢松，醋酸肤氢松，氟可龙，梭链孢酸，gelacturoglycani，肝素，氢化可的松，水杨酸羟乙酯，布洛芬，碘苷，水杨酸咪唑，吲哚美辛，硫酸异丙肾上腺素，酮基布洛芬，左旋薄荷醇，盐酸利度卡因，高丙体六六六，薄荷醇，美吡胺，氨水杨酸，烟酸甲酯，水杨酸甲酯，甲硝唑，咪康唑，长压定，萘夫替芬，萘啶酮酸，萘普生，氟尼酸，呋喃硫唑酮，nifuratel nystatine，硝呋酚酰肼，硝化甘油，洛里维德，nystatinnifuratel，硝酸奥莫拉唑，邻-芸香苷，苯咪唑嗪，oxerutin，羟基保秦松，胰酶，戊聚糖，聚硫酸盐，酚酞，苯基保泰松-哌嗪，苯福林，毛果芸香碱，炎痛喜康，植物提取物，聚醚醇，聚卡波非，多糖，磷酸钾，脱氢皮醇，丙胺卡因，硫酸伯霉素利度卡因，黄体酮，蛋白质，外消旋樟脑，维拉帕米，维洛沙秦，维生素B6，木糖醇，赛洛唑啉，Zincum hyaluronicum等。
其它活性化合物包括retacnyl tritinoine，棕榈酸视黄醇酯，水杨酰胺，水杨酸，水合蒎醇，藻酸钠，碳酸氢钠，氟化钠，戊聚糖聚硫酸钠，磷酸钠，萜品，茶碱，凝血质，麝香草酚，生育酚乙酸酯，痛灭啶，维生素A酸，三羟乙基芦丁等。
可采用的各种药物成分包括抗坏血酸，愈创甘油醚，葡糖酸奎尼定，阿斯匹林，二硝酸异山梨醇酯，硫酸奎尼定，阿替洛尔，异烟肼，丙戊酸钠，盐酸卡拉米芬，碳酸锂，磺胺甲基硫二嗪，马来酸氯曲米通，马来酸新安替根，茶碱，马来酸右扑尔敏，盐酸美舍东，硫胺素，盐酸二乙基-3-戊酮，灭吐灵，十三胺，二苯羟胺，硝化呋呶托英，盐酸维拉帕米，盐酸麻黄碱，盐酸苯基丙醇胺，吗啉苯二醚，呋喃茶胺酸，假麻黄碱，水杨酸2-乙基己酯，新戊酸氯可托龙，高岭土，苄氯菊酯，Adapalene，克罗米通，利度卡因盐酸盐，苯基苯并咪唑磺酸，Albendazole，去羟米松，薄荷醇，苯基丙醇胺，Avobenzone，二甲基硅氧烷，Mesalamine，盐酸毛果芸香碱，苯扎氯铵，烟酸甲酯，胡椒基丁醚，苯坐卡因，红霉素，水杨酸甲酯，丙胺卡因，过氧化苯甲酰，对甲氧基肉桂酸乙基己酯，甲硝唑，黄体酮，二丙酸倍他美松，苯妥英，盐酸萘夫替芬，除虫菊提取物，盐酸倍他索洛尔，醋酸肤氢松，萘啶酮酸，瑞美松龙，樟脑，愈创甘油醚，硝化呋呶托英，一水合物，Simethicone，二甲基硅氧烷，辣椒碱，原膜散酯，甲氧基肉桂酸辛酯，磺胺甲基噁唑，甲氧基红霉素，氢化可的松，羟苯甲酮维生素A酸，氯洁霉素磷酸酯，戊酸氢化可的松，帕地马酯，氯化锌，丙酸氯倍他索，氢醌，果胶，水杨酸2-乙基己酯，新戊酸氯可托龙，高岭土，苄氯菊酯，Adapalene，克罗米通，利度卡因盐酸盐，苯基苯并咪唑磺酸，Albendazole，去羟米松，薄荷醇，苯基丙醇胺，Avobenzone，二甲基硅氧烷和Mesalamine。
正如技术熟练人员知道的和文献中公开的，各种活性成分的用量可依据例如最终用途的类型，该成分的生物或药物活性，所要求的生物药物剂量等在很大范围内变化。因此，使用的活性成分用量例如可从百万分之几份至高达直接压制片剂重量的约80％。
采用赋形剂通常是为了使所压片剂具有缓释性能以及其它所需的特征如颜色、硬度，抗碎强度以及较低的脆性等。因此，这种赋形剂可以是一种或多种填料，粘合剂，着色剂，包衣剂，缓释化合物等。
为了制造包含根据本发明轻度交联的流变改进用聚合物或共聚物以及活性成分的可流动混合物，最好只采用直接可压片的赋形剂。一些适用的赋形剂实例包括微晶纤维素如购自FMC Corporation的AvicelPH101、AvicelPH102、AvicelPH200、AvicelPH301和AvicelPH302，购自Rettenmaier and Sohne GMBH的Vivapur 101和Virapur102，购自Penwest Company的Emcocel 50M和Emcocel 90M，购自Degussa的磷酸二钙如Elcema，购自Rhodia的A-Tab、DiTab，购自DMV International的乳糖一水合物如Flow-Lac100、PharmatoseDCL11、PharmatoseDCL15.PharmatoseDCL 21，购自Meggle的Tablettose80和购自Foremost的磷酸三钙如Tri-Tab、Fast FloLactose以及购自Penwest的Prosolve(Silicified MCC)。
在直接可压制的固态药剂组合物中采用的一种或多种赋形剂的用量只是制造适当固态药剂形态例如压制片剂时，除了所需的活性成分和粒状的轻度交联流变改进用聚合物外，所需的其余材料量。因此，赋形剂的用量是可在很大范围内变动的。
可用任何常规方法将轻度交联的一种或多种流变改进用聚合物或共聚物，一种或多种活性成分以及一种或多种赋形剂相混合来制成共混物。例如，可在壳形混料机、Vee型混料机、双锥型混料机带状混合机等中进行混合。然后，将含粒状轻度交联的聚合物或共聚物的混合物直接供给任何常规压片机，其中所需量的混合物或共混物通过模孔或孔口供入制片模具中。然后，闭合模具并施加压力将混合物制成适当大小和形状的固态剂量制剂如片剂。令人意外的是，在直接可压片的赋形剂和活性成分的混合物中采用粒状轻度交联的流变改进用聚合物或共聚物时不需对混合物造粒，如上所述，可直接将混合物供入片剂成形机中压制成固态剂量制剂。即本发明在形成包含上述三种成分的混合物或共混物步骤与形成固态剂量制剂步骤之间一般没有任何其它的加工或混合的步骤。
本发明的一个重要方面是粒状的制片用混合物具有适宜的流动性能或流动指数，该流动性能可按技术上或文献上的已知方法是易于测定的。例如，流动指数可用FlodexTM流动指数测定仪测定，该仪器包括直径为35-45毫米、长约8-10厘米的管子。该仪器附有一组孔口直径逐渐增大的有孔底盖装在管子的下端，应使孔的直径足以大到操作者开启孔时，管内物料基本上能够排空。流动指数值规定为等于材料容易流过该孔时的孔的直径(毫米)。如果孔太小，由于发生桥接，大量的管内物流仍会保留在管中。本发明的粒状制片用混合物的FlodexTM值通常为25或20或以下，希望是15或10或以下，而优选为8、6、5或4或以下，甚至为3或以下。
理想的是，本发明可压片的粒状混合物的特征是能流过至少与压制片剂的模具的直径相同的或小于模具直径的孔。也就是说，如果片剂直径是16毫米，则可压片混合物应能流过至少为16毫米的孔，希望是至少比片剂直径小1毫米的孔，即15毫米的孔，而优选为至少小2毫米即14毫米或更小的孔。
参考下面实施例会更好地了解本发明，这些实施例只是说明性的，而不是对本发明的限制。
在下面实施例中，R是流变改进用聚合物或共聚物，E是赋形剂和Al是活性成分。
实施例1

1)向V型混料机添加 克对乙酰氨基酚 30.0 加到V型混料机中乳糖一水合物 30.0 加到V型混料机中Emcompress30.0 加到V型混料机中Carbopol EX50730.0 加到V型混料机中DiTab 30.0 加到V型混料机中2)将上述配料在Patterson-Kelly双壳型混合机(序号NO.B10497)中共混15分钟。
3)将混合物放入8盎司大口瓶中并进行试验。
配料的物理性能；Flodex值 4毫米流动速率 9.46克/秒体积密度 0.655克/立方厘米堆密度 0.790克/立方厘米Hausner比 1.206压缩性 17.09％水分 14*EX507是由B.F.Goodrich制造和销售的Carbopol971PNF，它主要是经季戊四醇烯丙基醚轻度交联的丙烯酸均聚物，并已经上述方法成粒。
实施例2

1)向V型混料机添加克对乙酰氨基酚 30.0 加到V型混料机中乳糖一水合物 30.0 加到V型混料机中
Emcompress30.0加到V型混料机中Carbopol EX50730.0加到V型混料机中DiTab 30.0加到V型混料机中2)将上述配料在Patterson-Kelly双壳型混合机(序号NO.B10497)中共混15分钟。
3)将混合物放入8盎司大口瓶中并进行试验。
配料的物理性能；Flodex值4毫米流动速率11.84克/秒体积密度0.668克/立方厘米堆密度 0.821克/立方厘米Hausner比 1.229压缩性 18.64％水分 20实施例3

1)向V型混料机添加克对乙酰氨基酚 30.0 加到V型混料机中乳糖一水合物 30.0 加到V型混料机中Emcompress 30.0 加到V型混料机中CarbopolEx507 30.0 加到V型混料机中DiTab 30.0加到V型混料机中2)将上述试验配料在Patterson-Kelly双壳型混合机(序号No.B10497)中共混25分钟，
3)将混合物放入8盎司大口瓶中并进行试验。
配料的物理性能Flodex值 4毫米流动速率 7.19克/秒体积密度 0.599克/立方厘米堆密度0.731克/立方厘米Hausner比 1.220压缩性18.06％水分8从上述结果可见，含粒状流变改进用聚合物的实施例1、2和3的可压片混合物的流动指数是优异的，即能容易地流过直径为4毫米的模孔。
与此相反，下面所述的实施例4和5，采用了相同的粒状流变改进用聚合物，但由于没有采用直接可压片赋形剂，因而未能产生直接可压片混合物所要求的适宜的低流动指数。
实施例4

1)向V型混料机添加 克结晶对乙酰氨基酚30.0加到V型混料机中结晶无水乳糖90.0加到V型混料机中粒状Carbopol EX507 30.0加到V型混料机中2)将上述配料在Patterson-Kelly 双壳型混合机(序号No.B10497)中共混15分钟，3)将混合物放入8盎司大口瓶中并进行试验。
配料的物理性能Flodex值 18毫米流动速率 0克/秒体积密度0.525克/立方厘米堆密度 0.708克/立方厘米Hausner比 1.349压缩性 25.85％水分 18实施例5

1)用研钵和研杵混合 克Cab-O-Sil1.2研磨成为细微粉末茶碱 48.7与Cab-O-Sil混合后转移至V型混料机中2)向V型混料机添加克结晶茶碱 50.0加到V型混料机中结晶无水乳糖 67.1加到V型混料机中结晶无水乳糖 100.0加到V型混料机中粒状Carbopol EX507 30.0加到V型混料机中3)将上述实验配料在Patterson-Kelly双壳型混合机(序号No.B10497)中共混25分钟。
4)将3.0克硬脂酸镁添加到配料中并共混2分钟，5)从共混配料中分出100克试样并放入3个8盎司的大口瓶中进行试验。
配料的物理性能Flodex值 16毫米流动速率 3.35克/秒体积密度 0.495克/立方厘米堆密度 0.634克/立方厘米Hausner比1.281压缩性 21.92％水分 9实施例6

实施例6配料是按实施例5相同方法制备的，即首先用研钵和研杵研磨混合Cab-O-Sil与茶碱，然后与另外的结晶茶碱，结晶无水乳糖和粉状Carbopol一起加到V型混料机中，在双壳型混合机等中混合25分钟。测得的配料混合物的物理性能如下。
配料的物理性能Flodex值 26毫米流动速率 不流动体积密度 0.550克/立方厘米堆密度 0.753克/立方厘米Hausner比 1.369压缩性 26.96该实施例表明，采用未成粒的流变改进用聚合物而导致流动速率急剧下降，因而完全不能用来直接压制固态制剂如片剂的成形。
实施例1-3的粒状混合物是在压片机中进行试验的，并直接压制成片剂。这就是说，不需插入任何中间或其它步骤，就可对含粒状聚合物的混合物本身进行压制而成形为片剂。因此，压制片剂的方法只涉及使含适量的粒状流变改进用聚合物或共聚物，活性成分和赋形剂的混合物流入模具中并对其施压。该方法不需任何其它步骤。由实施例1、2和3制成的片剂具有优良的控制释放性能。当采用合成肠液在U.S.P.II型浆叶装置中试验时，对乙酰氨基酚的释放时间为260分钟。
虽然依照专利法规，已经公开了本发明的最佳方式和优选实施方案，但本发明的范围不限于此，而是由所附权利要求书的范围所规定的。
权利要求
1.一种固态剂量制剂，该固态剂量制剂包括直接压制的含下列组分的混合物a)粒状、轻度交联的流变改进用聚合物或共聚物，它是由至少一种碳原子总数为3-约10个的不饱和(二元)羧酸单体，或至少一种由所述不饱和二元羧酸与1-约4个碳原子的链烷醇形成的半酯单体，或它们的混合物，任选地一种或多种碳原子数为3-约40个的含氧不饱和共聚单体和交联剂产生的；b)、一种或多种活性成分；和c)、一种或多种赋形剂。
2.根据权利要求1的固态剂量制剂，其中所述一种或多种含氧不饱和共聚单体包括所述不饱和羧酸的酐或所述不饱和羧酸的烷基酯，其中所述烷基基团含1-约30个碳原子，或烷基乙烯基醚，其中所述烷基基团含1-约20个碳原子，或它们的混合物，其中所述轻度交联的粒状流变改进用聚合物或共聚物的粒度为约40目-约200目美国标准目，其中赋形剂是直接可压片的赋形剂。
3.根据权利要求2的固态剂量制剂，其中所述不饱和羧酸含有3-约5个碳原子，当采用所述一种或多种含氧共聚单体时，其用量为约0.01-约40重量％，所述不饱和羧酸单体或所述半酯单体或它们的混合物的用量为约60％-约99.99重量％，以所述单体和共聚单体总重量计，所述交联剂的用量为约0.01约2.0重量份，以100重量份所述单体和共聚单体计。
4.根据权利要求3的固态剂量制剂，其中所述轻度交联的粒状流变改进用聚合物或共聚物的粒度为约45-约150目美国标准目，所述交联剂是蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚或它们的衍生物或多元醇的烯丙基醚，二烯丙基邻苯二甲酸酯，二乙烯基苯，(甲基)丙烯酸烯丙酯，二(甲基)丙烯酸乙二醇酯，亚甲基双丙烯酰胺，三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯，衣康酸二烯丙酯，富马酸二烯丙酯，马来酸二烯丙酯，经与烯属不饱和羧酸酯化的蓖麻油或多元醇，或者它们的混合物。
5.根据权利要求4的固态剂量制剂，其中所述流变改进用聚合物或共聚物是丙烯酸或马来酸或它们的混合物所产生，其中所述交联剂是蔗糖的烯丙基醚，季戊四醇的烯丙基醚，或二烯丙基邻苯二甲酸酯，或者它们的混合物，所述交联剂的用量以100重量份的所述单体和共聚单体计为0.03-约1.0重量份。
6.根据权利要求1的固态剂量制剂，其中所述粒状流变改进用聚合物或共聚物含少于约5重量份水份，以每100重量份所述粒状流变改进用聚合物或共聚物计，其中所述粒状流变改进用聚合物或共聚物含少于约1重量份多价金属阳离子，以每100重量份所述粒状流变改进用聚合物或共聚物计。
7.根据权利要求3的固态剂量制剂，其中所述粒状流变改进用聚合物或共聚物含少于约5重量份水份，以每100重量份所述粒状流变改进用聚合物或共聚物计，其中所述粒状流变改进用聚合物或共聚物含少于约1重量份多价金属阳离子，以每100重量份所述粒状流变改进用聚合物或共聚物计。
8.根据权利要求5的固态剂量制剂，其中所述粒状流变改进用聚合物或共聚物含少于约2重量份水份，以100重量份所述粒状流变改进用聚合物或共聚物计，其中所述粒状流变改进用聚合物或共聚物含少于约0.1重量份多价金属阳离子，以100重量份所述粒状流变改进用聚合物或共聚物计。
9.一种可控制释放制剂，该制剂包括直接压制的权利要求1的固态剂量制剂。
10.一种可控制释放制剂，该制剂包括直接压制的权利要求3的固态剂量制剂。
11.一种可控制释放制剂，该制剂包括直接压制的权利要求5的固态剂量制剂。
12.一种直接压制的根据权利要求1的固态剂量制剂，其中所述制剂是片剂。
13.一种直接压制的根据权利要求3的固态剂量制剂，其中所述制剂是片剂。
14.一种直接压制的根据权利要求5的固态剂量制剂，其中所述制剂是片剂。
15.一种直接压制固态剂量制剂的方法，该方法包括下述步骤将粒状轻度交联的流变改进用聚合物或共聚物与一种或多种活性成分和一种或多种赋形剂相混合，所述轻度交联的流变改进用聚合物或共聚物是由至少一种碳原子总数为3-约10个的不饱和(二元)羧酸单体，或至少一种由所述不饱和二元羧酸与1-约4个碳原子的链烷醇形成的半酯单体，或它们的混合物，任选地一种或多种碳原子数为3-约40的含氧不饱和共聚单体和交联剂生成，所述粒状轻度交联的聚合物或共聚物的粒度为约40-约200目美国标准目，形成可流动的混合物，以及直接对所述混合物进行压片而制成固态制剂。
16.根据权利要求15的方法，其中所述一种或多种含氧不饱和共聚单体包括所述不饱和羧酸的酸酐，或不饱和羧酸的烷基酯，其中所述烷基基团含1-约30个碳原子，或烷基乙烯基醚，其中所述烷基基团含1-约20个碳原子，或它们的混合物，其中所述赋形剂是直接可压片的赋形剂。
17.根据权利要求16的方法，其中所述不饱和羧酸含3-约5个碳原子，当采用所述一种或多种含氧共聚单体时，其用量为约0.01-约40重量％，所述不饱和羧酸单体或所述半酯单体或它们的混合物的用量为约60-约99.99重量％，以所述单体或共聚单体的总重量计，其中所述交联剂的用量为约0.01-约2.0重量份，以100重量份所述单体或共聚单体计，所述轻度交联的粒状流变改进用聚合物或共聚物的粒度为约45-约150目美国标准目，所述交联剂是蔗糖或季戊四醇或它们的衍生物或多元醇的烯丙基醚，二烯丙基邻苯二甲酸酯，二乙烯基苯，(甲基)丙烯酸烯丙酯，二(甲基)丙烯酸乙二醇酯，亚甲基双丙烯酰胺，三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯，衣康酸二烯丙基酯，富马酸二烯丙基酯，马来酸二烯丙酯，经与烯属不饱和羧酸酯化的蓖麻油或多元醇，或者它们的混合物。
18.根据权利要求17的方法，其中所述交联剂的用量以每100重量份所述单体或共聚单体计，为约0.02-约1.5重量份，其中所述粒度为约50-约100目美国标准目。
19.根据权利要求18的方法，其中所述聚合物或共聚物是由丙烯酸，马来酸，或它们的混合物制造的，其中所述交联剂是蔗糖的烯丙基醚，季戊四醇的烯丙基醚，或二烯丙基邻苯二甲酸酯或者它们的混合物。
20.一种直接可压片的混合物，该混合物包含粒状轻度交联的流变改进用聚合物或共聚物，它是由至少一种碳原子总数为3-约10个的不饱和(二元)羧酸单体，或至少一种由所述不饱和二元羧酸与1-约4个碳原子的链烷醇形成的半酯单体，或它们的混合物，任选地一种或多种碳原子数为3-约40个的含氧不饱和共聚单体和交联剂生成，一种或多种赋形剂，和一种或多种活性成分。
21.根据权利要求20的直接可压片的混合物，其中所述一种或多种含氧不饱和共聚单体包括所述不饱和羧酸的酸酐，或不饱和羧酸的烷基酯，其中所述烷基基团含1-约30个碳原子，或烷基乙烯基醚，其中所述烷基基团含1-约20个碳原子，或它们的混合物，当采用所述一种或多种含氧共聚单体时，其用量为约0.01-约40重量％，所述不饱和羧酸单体或所述半酯单体或它们的混合物的用量为约60-约99.99重量％，以所述单体和共聚单体的总重量计，所述粒状流变改进用聚合物或共聚物的粒度为约40目-约200目美国标准目，其中赋形剂是直接可压片的赋形剂。
22.根据权利要求21的直接可压片的混合物，其中所述不饱和羧酸含3-约5个碳原子，其中所述交联剂用量以每100重量份的所述流变改进用单体和共聚单体计为约0.01-约2.0重量份。
23.根据权利要求22的直接可压片的混合物，其中所述粒状流变改进用聚合物或共聚物是由包含丙烯酸的单体制成的聚合物，其中所述交联剂是蔗糖的烯丙基醚，季戊四醇的烯丙基醚，或二烯丙基邻苯二甲酸酯或它们的混合物，所述交联剂的用量以每100重量份的流变改进用单体或共聚单体计为约0.03-约1.0重量份，所述流变改进用聚合物或共聚物的粒度为约45目-150目美国标准目。
24.根据权利要求20的直接可压片的混合物，其Flodex值为约25或低于25。
25.根据权利要求23的直接可压片的混合物，其Flodex值为约5或低于5。
26.形成直接可压片的混合物的方法，该方法包括下述步骤将粒状轻度交联的流变改进用聚合物或共聚物与一种或多种活性成分和一种或多种赋形剂相混合，所述轻度交联的流变改进用聚合物或共聚物是由至少一种碳原子总数为3-约10个的不饱和(二元)羧酸单体，或至少一种由所述不饱和二元羧酸与1-约4个碳原子的链烷醇形成的半酯单体，或它们的混合物，任选地一种或多种碳原子数为3-约40的含氧不饱和共聚单体和交联剂生成，所述粒状轻度交联的聚合物或共聚物的粒度为约40目-约200目美国标准目，和形成可流动的混合物。
27.根据权利要求26的方法，其中所述不饱和羧酸含3-约5个碳原子，其中所述一种或多种含氧不饱和共聚单体包括所述不饱和羧酸的酸酐，或不饱和羧酸的烷基酯，其中所述烷基基团含1-约30个碳原子，或烷基乙烯基醚，其中所述烷基基团含1-约20个碳原子，或它们的混合物，当采用所述一种或多种含氧共聚单体时，其用量为约0.01-约40重量％，所述不饱和羧酸单体或所述半酯单体或它们的混合物的用量为约60-约99.99重量％，以所述单体和共聚单体的总重量计，所述粒状轻度交联的流变改进用聚合物或共聚物的粒度为约45目-约150目美国标准目，其中所述直接可压片的混合物的流动指数为约25或低于25。
28.根据权利要求27的方法，其中所述轻度交联的粒状流变改进用聚合物或共聚物的粒度为约45-约150目美国标准目，所述交联剂是蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚或它们的衍生物或多元醇的烯丙基醚，二烯丙基邻苯二甲酸酯，二乙烯基苯，(甲基)丙烯酸烯丙酯，二(甲基)丙烯酸乙二醇酯，亚甲基双丙烯酰胺，三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯，衣康酸二烯丙酯，富马酸二烯丙基酯，马来酸二烯丙酯，经与烯属不饱和羧酸酯化的蓖麻油或多元醇，或它们的混合物，其中所述可压片混合物的Flodex值为约20或低于20。
29.根据权利要求28的方法，其中所述流变改进用聚合物或共聚物是由丙烯酸或马来酸或它们的混合物制成的，其中所述交联剂是蔗糖的烯丙基醚，季戊四醇的烯丙基醚，或二烯丙基邻苯二甲酸酯，或它们的混合物，所述交联剂的用量以每100重量份的所述单体和共聚单体计，为约0.03-约1.0(重量)份，其中所述直接可压片的混合物的Flodex值为约6或低于6。
全文摘要
固态剂量制剂如其中活性成分是可控制释放的药片，是由可流动、可压制的、含有活性成分、轻度交联的流变改进用聚合物或共聚物和一种或多种赋形剂的混合物经直接压片而成的。流变改进用聚合物或共聚物是具有适当粒度的粒状粉料，通常是由一种或多种不饱和(二元)羧酸、该羧酸的半酯与其它任选单体制成的。
文档编号A61K47/34GK1426297SQ01808633
公开日2003年6月25日 申请日期2001年4月17日 优先权日2000年4月27日
发明者W·R·威尔伯, 郭建华, E·S·格林伯格 申请人:诺沃恩Ip控股公司