新化合物的制作方法

专利名称：新化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新的2，4，8-三取代-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮化合物、其制备方法、它们在治疗CSBP/p38激酶介导的疾病方面的应用以及用于这种治疗的药物组合物。
背景技术：
细胞内信号转导是细胞应答细胞外刺激的手段。与细胞表面受体(例如蛋白酪氨酸激酶或7次垮膜G蛋白偶联性受体)的性质无关，蛋白激酶和磷酸酶与磷脂酶一起是信号在细胞内进一步传递的基本成员(machinery)(Marshall，J.C.Cell，80，179-278(1995)]。蛋白激酶可分为五类，其中两种主要类型为酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶，这取决于该酶是在特异性酪氨酸残基上还是在丝氨酸/苏氨酸残基上磷酸化其底物[Hunter，T.，Methods inEnzymology(Protein Kinase Classification)p.3，Hunter，T.；Sefton，B.M.；eds.Vo.200，Academic Press；San Diego，1991]。
大多数生物反应都涉及多种细胞内激酶，而且个别激酶还可能参与一种以上的信号活动。这些激酶通常是细胞溶质酶，并且可以转运到细胞核和核糖体上，从而分别影响转录和翻译活动。正如通过对与MAP/ERK激酶有关的生长因子诱导的信号传导的研究所阐明，目前对激酶参与转录调控的了解要多于对其影响翻译的了解[Marshall，C.J.Cell，80，179(1995)；Herskowitz，I.Cell，80，187(1995)；Hunter，T.Cell，80，225(1995)；Seger，R.，和Krebs，E.G.FASEB J.，726-735(1995)]。
虽然许多信号传导途径是细胞稳态的一部分，但大量细胞因子(例如IL-1和TNF)和一些其它炎症介质(例如COX-2，和iNOS)只是在对应激信号例如细菌脂多糖(LPS)应答时才产生。Weinstein的研究首次揭示，导致LPS诱导细胞因子生物合成的信号传导途径与蛋白激酶有关[Weinstein等，J.Immunol.151，3829(1993)]，但没有鉴定出所涉及的特异性蛋白激酶。Han[Han等，Science265，808(1994)]采用类似的方法进行研究，鉴定出鼠p38为应答LPS过程中酪氨酸磷酸化的激酶。Lee[Lee等，Nature，372，739(1994)]有关激酶p38是一类新抗炎剂的分子靶的独立发现，提供了p38激酶参与促炎性细胞因子生物合成启动的LPS刺激信号转导途径的确定证据。p38(Lee称之为CSBP 1和2)的发现提供了一类抗炎化合物(其原型实例为SK&F86002)的作用机制。这些化合物在低μM浓度范围下能够抑制人单核细胞中IL-1和TNF的合成[Lee等，Int.J.Immunopharmac.10(7)，835(1988)]，在耐环氧合酶抑制剂的动物模型中显示出活性[Lee等，Annals N.Y.Acad.Sci.，696，149(1993)]。
现在已充分确立了CSBP/p38是参与应激信号传导途径的数种激酶之一，其中所述应激信号传导途径与类似的促分裂原活化蛋白激酶(MAP)激酶级联反应平行，并且二者间有很强的独立性。包括LPS、促炎性细胞因子、氧化剂、紫外线和渗透性应激在内的应激信号激活CSBP/p38上游的激酶，后者进而在苏氨酸180和酪氨酸182上磷酸化CSBP/p38，从而导致CSBP/p38激活。MAPKAP激酶-2和MAPKAP激酶-3已经鉴定为CSBP/p38的下游底物，而且它们能磷酸化热休克蛋白Hsp 27(

图1)。已知能被p38磷酸化的其它下游底物包括激酶(Mnk1/2，MSK1/2和PRAK)和转录因子(CHOP，MEF2，ATF2和CREB)。尽管细胞因子生物合成需要的多种信号传导途径现在仍不确切，但上面所列的p38的多种底物显然是参与的。[Cohen，P.Trends CellBiol.，353-361(1997)和Lee，J.C.等，Pharmacol.Ther.vol.82，nos.2-3，pp 389-397，1999]。
然而，CSBP/p38激酶抑制剂(SK&F 86002和SB 203580)除了已知能抑制IL-1和TNF之外，还会减少包括IL-6，IL-8，GM-CSF和COX-2在内的多种促炎蛋白的合成。CSBP/p38激酶的抑制剂也显示出抑制TNF诱导的VCAM-1在内皮细胞上的表达，TNF诱导的磷酸化和胞质PLA2的激活以及IL-1刺激的胶原酶和溶基质素的合成。这些及另外的资料证明CSBP/p38不仅参与细胞因子的合成，而且还参与细胞因子信号传递[CSBP/p38激酶综述，Cohen，P.在Trends Cell Biol.，353-361(1997)]。
白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)系由多种细胞如单核细胞或巨噬细胞产生的生物物质。已经证实IL-1能介导在免疫调节和其它生理反应如炎症的过程中起重要作用的各种生物活性[参见例如Dinarello等，Rev.Infect.Disease，6，51(1984)]。IL-1的种种已知生物活性包括激活T辅助细胞、诱导发热、刺激前列腺素或胶原酶产生、嗜中性白细胞的趋化性，诱导急性期蛋白和抑制血浆铁水平。
IL-1的过度或失控性产生会加重和/或引发多种疾患。这些疾病包括类风湿性关节炎、骨关节炎、内毒素血症和/或中毒性休克综合症、其它急性或慢性炎症性疾病如内毒素引发的炎性反应或炎症性肠病；肺结核，动脉粥样硬化，肌肉退化，恶病质，牛皮癣性关节炎，莱特尔氏综合症，类风湿性关节炎，痛风，创伤性关节炎，风疹性关节炎，和急性滑膜炎。有关证据还将IL-1活性与糖尿病和胰腺β细胞联系在一起[IL-1的生物活性综述，Dinarello，J.Clinical Immunology，5(5)，287-297(1985)]。
TNF的过度或失控产生会介导或加剧多种疾病，包括类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎性病症；浓毒症，浓毒性休克，内毒素休克，革兰氏阴性浓毒症，中毒性休克综合症，成人呼吸窘迫综合症，脑疟，慢性肺炎性疾病，矽肺，肺肉样瘤病，骨吸收病，再灌注损伤，移植物抗宿主反应，同种移植物排斥，感染如流感引起的发热和肌痛，继发于感染或恶性肿瘤的恶病质，继发于获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的恶病质，AIDS，ARC(艾滋病相关复合征)，瘢痕瘤形成，瘢痕组织形成，Crohn病，溃疡性结膜炎，或发热(pyresis)。
白介素-8(IL-8)是一种趋化因子，由包括单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞和角质形成细胞在内的多种类型细胞所产生。内皮细胞受IL-1、TNF、或脂多糖(LPS)所诱导产生这种趋化因子。IL-8在体外能刺激多种功能。已经证明对嗜中性粒细胞、T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞具有化学引诱剂性质。另外它诱导正常和特应性个体的嗜碱细胞释放组胺以及嗜中性粒细胞释放溶菌酶和呼吸爆发。据表明IL-8还能增加Mac-1(CD11b/CD18)在嗜中性粒细胞上的表面表达量，而不会从头进行蛋白合成，这可导致嗜中性粒细胞对血管内皮细胞的粘着性增加。有许多疾病的特征是大量嗜中性白细胞渗入。与IL-8产生增多(是导致嗜中性白细胞趋化进入炎性部位的主要原因)有关的病症可用能抑制IL-8产生的化合物加以治疗。
IL-1和TNF能够影响多种细胞与组织，这些细胞因子以及其它白细胞衍生细胞因子是多种疾患和病症的重要且关键的炎症介质。对这些细胞因子的抑制有助于控制、降低和减缓多种这些疾患。
CSBP/38信号传导除了参与IL-1、TNF、IL-8、IL-6、GM-CSF、COX-2、胶原酶和溶质基素的产生之外，通过CSBP/p38的信号转导对于这些前炎性蛋白中的一些和许多其它蛋白(VEGF，PDGF，NGF)的作用也是必需的[Ono，K.和Han，J.Cellular Signalling，12，1-13(2000)]。CSBP/p38参与多种应激诱导信号转导途径对CSBP/p38在治疗免疫系统过度和破坏性激活所致疾病方面的潜在效用提供了另外的基本理论。这种假设受到CSBP/p38激酶抑制剂的强效及多样性活性所支持[Badger等，J.Pharm.Exp.Thera.279(3)1453-1461(1996)；Griswold等，Pharmacol.Comm.7，323-229(1996)；Jackson等，J.Pharmacol.Exp.Ther.284，687-692(1998)；Underwood等，J.Pharmacol.Exp.Ther.293，281-288(2000)；Badger等，Arthritis Rheum.43，175-183(2000)]。
在此领域中，人们仍然需要可用作抑制细胞因子的抗炎药物的化合物，亦即能抑制CSBP/p38/RK激酶的化合物。
现有技术中已经发现了其它一些含有药效基团且具不同的药学、杀虫和除草活性的吡啶并[2，3-d]嘧啶化合物，例如参见WO 98/33798；WO 98/23613；WO 95/19774，即现在的美国专利6,265,410；WO 00/23444；WO 01/19828(公开在本申请递交日之后)；US 5,532,370；US 5,597,776；JP 2000-38350；WO00/43374；WO 98/08846；和WO 01/55147(同样也公开在本申请的递交日之后)。
附图简述图1说明p38激酶的级联反应。
发明概述本发明涉及式(I)和(Ia)以及式(II)和(IIa)的新化合物、包括式(I)和(Ia)，和式(II)和(IIa)的化合物以及可药用稀释剂或载体的药物组合物。
本发明涉及治疗有此需要的哺乳动物中CSBP/p38激酶介导的疾病的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用有效量的式(I)和(Ia)，和式(II)和(IIa)的化合物。
本发明还涉及在需要的哺乳动物中抑制细胞因子和治疗细胞因子介导的疾病的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用有效量的式(I)和(Ia)，和式(II)和(IIa)的化合物。
本发明更具体地涉及在需要的哺乳动物中抑制IL-1产生的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用有效量的式(I)和(Ia)，和式(II)和(IIa)的化合物。
本发明更具体地涉及在需要的哺乳动物中抑制IL-6产生的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用有效量的式(I)和(Ia)，和式(II)和(IIa)的化合物。
本发明更具体地涉及在需要的哺乳动物中抑制IL-8产生的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用有效量的式(I)和(Ia)，和式(II)和(IIa)的化合物。
本发明更具体地涉及在需要的哺乳动物中抑制TNF产生的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用有效量的式(I)和(Ia)，和式(II)和(IIa)的化合物。
因此，本发明提供了式(I)和(Ia)的化合物或其可药用盐 或 其中R1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基环；R2为氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基基团，这些基团都可任选被取代，或者R2为基团X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或C(A1)(A2)(A3)；A1为任选取代的C1-10烷基；A2为任选取代的C1-10烷基；A3为氢或为任选取代的C1-10烷基；R3为C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基基团，这些基团均可任选被取代；R4和R14各自独立选自氢，任选取代的C1-4烷基，任选取代的C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，任选取代的芳基，或任选取代的芳基-C1-4烷基，或者R4和R14与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9的其它杂原子；R6为氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基，其中这些基团可任选被取代；
R9为氢，C(Z)R6或任选取代的C1-10烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳基-C1-4烷基；R10和R20独立地选自氢或C1-4烷基；X为R2，OR2，S(O)mR2，(CH2)nN(R10)S(O)mR2，(CH2)nN(R10)C(O)R2，(CH2)nNR4R14，或(CH2)nN(R2)2；X1为N(R10)，O，S(O)m，或CR10R20；n为0或整数1-10；m为0或整数1或2；q为0或整数1-10；Z为氧或硫。
发明详述本发明的另一方面提供了式(II)和(IIa)的化合物或其可药用盐 或 其中R1为基团YRa；R2为氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基基团，这些基团都可任选被取代，或者R2为基团X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或C(A1)(A2)(A3)；A1为任选取代的C1-10烷基；A2为任选取代的C1-10烷基；A3为氢或为任选取代的C1-10烷基；R3为C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基基团，这些基团都可任选被取代；R4和R14各自独立选自氢，任选取代的C1-4烷基，任选取代的C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，任选取代的芳基，或任选取代的芳基-C1-4烷基，或者R4和R14与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9的其它杂原子；R6为氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基，其中这些基团各自可任选被取代；R9为氢，C(Z)R6或任选取代的C1-10烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳基-C1-4烷基；R10和R20独立地选自氢或C1-4烷基；Y为C(Rb)(Rd)，C(O)，N(Rd)，N(Rd)C(Rc)(Rd)，氧，OC(Rc)(Rd)，S(O)m，或S(O)mC(Rc)(Rd)；Ra为芳基或杂芳基环，该环任选被取代；Rb为氢，C1-2烷基，NRc，羟基，巯基，C1-2烷氧基，S(O)mC1-2烷基；Rc为氢或C1-2烷基；Rd为氢或C1-2烷基；X为R2，OR2，S(O)mR2，(CH2)nN(R10)S(O)mR2，(CH2)nN(R10)C(O)R2，(CH2)nNR4R14，或(CH2)nN(R2)2；X1为N(R10)，O，S(O)m，或CR10R20；n为0或整数1-10；m为0或整数1或2；q为0或整数1-10；Z为氧或硫。
本发明涉及式(I)和(Ia)，和式(II)和(IIa)的新化合物或它们的可药用盐。不难看出，式(I)与(Ia)化合物以及式(II)与(IIa)化合物之间的不同之处在于吡啶-7-酮环的不饱和性。相应的R1，R2，X和R3术语在其结构式例如I和Ia中表示二者是相同的基团。因此，在本文中，除另有说明之外，适用于式(I)的一切说明也都适用于式(Ia)，适用于式(II)的一切说明也同样都适用于式(IIa)。
对于式(I)和(Ia)化合物而言，R1宜为芳基或杂芳基环，该环是任选被取代的。R1芳基或杂芳基环可以被选自以下的取代基独立地取代一次或多次(优选1-4次)卤素、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)vNR4R14、(CR10R20)vC(Z)NR4R14、(CR10R20)vC(Z)OR8、(CR10R20)vCORa′、(CR10R20)vC(O)H、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、(CR10R20)vOR8、ZC(Z)R11、NR10C(Z)R11、或NR10S(O)2R7。
优选的是，R1为芳基部分(更优选苯环)，其任选被卤素、C1-4烷基、或卤代-C1-4烷基取代一次或多次。更优选的是，苯环是在2，4，或6-位被单取代，或在2，4-位被二取代，例如2-氟、4-氟、2，4-二氟或2-甲基-4-氟；或在2，4，6位被三取代，例如2，4，6-三氟。
优选的是，当R1为杂芳基部分时，所述环不能通过一个杂原子例如氮与药效团连接形成带电荷环。例如，吡啶基环将通过碳原子连接形成2-、3-或4-吡啶基基团，它们是任选取代的。
v宜为0或整数1或2。
Z宜为氧或硫。
Ra′宜为C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C5-7环烯基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，(CR10R20)vOR7，(CR10R20)vS(O)mR7，(CR10R20)vNHS(O)2R7，或(CR10R20)vNR4R14；而且其中的芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基可任选被取代。
对于式(II)和(IIa)的化合物，R1宜为Y-Ra′。
Y适宜为C(Rb)(Rd)，C(O)，N(Rd)，N(Rd)C(Rc)(Rd)，氧，OC(Rc)(Rd)，S(O)m，或S(O)mC(Rc)(Rd)。
Rb适宜为氢，C1-2烷基，NRc，羟基，巯基，C1-2烷氧基，S(O)mC1-2烷基。
Rc适宜为氢或C1-2烷基。
Rd适宜为氢或C1-2烷基。
m适宜为0或整数1或2。
Ra适宜为任选取代的芳基环或任选取代的杂环基环。这些环的任选取代基与上面式(I)和(Ia)中R1芳基和杂芳基环所述的相同。
应当理解，式(I)和(II)化合物之间的差异在于R1的取代。剩余的取代基是相同的，而且适用于本文中的所有四个结构式，但另有说明除外。
适宜的是，R4和R14各自独立地选自氢，任选取代的C1-4烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C3-7环烷基C1-4烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳基-C1-4烷基，或者R4和R14与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，该环任选含有另外选自氧、硫或NR9的杂原子。
所述C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、芳基和芳基-C1-4烷基基团任选被以下的基团独立取代一次或多次(优选1-4次)卤素，如氟、氯、溴或碘；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；卤代C1-10烷氧基；S(O)m烷基，例如甲硫基、甲亚磺酰基或甲磺酰基；醛(-C(O))，或酮，例如-C(O)R6，例如C(O)C1-10烷基或C(O)芳基；酰胺，例如C(O)NR4′R14′，或NR4′C(O)C1-10烷基，或NR4′C(O)芳基；NR4′R14′，其中R4′和R14′各自独立地为氢或C1-4烷基，或者其中的R4′R14′可以与它们所连接的氮一起环合形成任选含有另外选自O/N/S的杂原子的5-7元环；氰基，硝基，C1-10烷基，C3-7环烷基，或C3-7环烷基C1-10烷基基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等，或环丙基甲基；卤代C1-10烷基，例如CF2CF2H，CH2CF3，或CF3；任选取代的芳基，例如苯基，或任选取代的芳烷基，如苄基或苯乙基，其中这些包含芳基的基团也可以被下列基团取代1-2次卤素；羟基；羟基取代烷基；C1-10烷氧基；S(O)m烷基；氨基，单&二-取代的C1-4烷基氨基，如在NR4′R14′基团中的基团；C1-4烷基，或CF3。
当R4和R14与氮一起环合成环时，适宜的是，这些环包括但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和硫吗啉(包括硫被氧化的情形)。所述环可任选被以下的基团独立取代一次或多次(优选1-4次)卤素，如氟、氯、溴或碘；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；卤代C1- 10烷氧基； S(O)m烷基，例如甲硫基、甲亚磺酰基或甲磺酰基；环合环上的酮(-C(O))，或环外的酮或醛(-C(O)R6)，例如C(O)C1-10烷基或C(O)芳基；NR4′R14′，其中R4′和R14′各自独立地为氢或C1-4烷基；C1-10烷基，C3-7环烷基，或C3-7环烷基C1-10烷基基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等，或环丙基甲基；卤代C1-10烷基，例如CF2CF2H，CH2CF3，或CF3；任选取代的芳基，例如苯基，或任选取代的芳烷基，如苄基或苯乙基，其中这些包含芳基的基团也可以被下列基团取代1-2次卤素；羟基；羟基取代烷基；C1-10烷氧基；S(O)m烷基；氨基，单&二-取代的C1-4烷基氨基，如在NR4′R14′基团中的基团；C1-4烷基，或CF3。
R5适宜为氢，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基或NR4R14，但基团SR5为SNR4R14，S(O)2R5为SO2H和S(O)R5为SOH的情形除外。
R6适宜为氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基，其中这些基团可任选被取代。
R7适宜为C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，杂环基，杂环基C1-6烷基，杂芳基，或杂芳基C1-6烷基；这些基团各自可任选被取代。
R8适宜为氢，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C5-7环烯基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，(CR10R20)tOR7，(CR10R20)tS(O)mR7，(CR10R20)tNHS(O)2R7，或(CR10R20)tNR4R14；并且其中的环烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基基团可任选被取代。
t宜为整数1-3。
R9适宜为氢，C(Z)R6，任选取代的C1-10烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳基-C1-4烷基。
适宜的是，R10和R20独立地选自氢或C1-4烷基。
R11适宜为C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C3-7环烷基，C5-7环烯基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，(CR10R20)tOR7，(CR10R20)tS(O)mR7，(CR10R20)tNHS(O)2R7，或(CR10R20)vNR4R14；并且其中的芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基基团可任选被取代。
m宜为0或整数1或2。
R3适宜为任选取代的C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基C1-10烷基，或杂环基C1-10烷基基团，这些基团任选被下列基团独立地取代一次或多次(优选1-4次)C1-10烷基，卤代C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，卤素，氰基，硝基，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNHS(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
优选任选取代基独立选自卤素，烷基，羟基，烷氧基，氰基，硝基，氨基或卤代烷基。更优选为卤素或烷基。
优选R3为任选取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、或芳基。更优选R3为任选取代的C1-10烷基，或芳基。
优选的是，当R3为芳基部分时，它为苯基环，该苯环任选被卤素、C1-4烷基、或卤代C1-4烷基取代一次或多次。更优选的是，该苯环是在2，4，或6-位被单取代，或在2，4-位被二取代，例如2-氟、4-氟、2，4-二氟或2-甲基-4-氟；或在2，4，6位被三取代，例如2，4，6-三氟。
n宜为0或整数1-10。
X适宜为R2，OR2，S(O)mR2，(CH2)nN(R10)S(O)mR2，(CH2)nN(R10)C(O)R2，(CH2)nNR4R14，或(CH2)nN(R2)2。优选X为R2，OR2，(CH2)nNR4R14，或(CH2)nN(R2)2。优选的是，当X为R2时，则R2为基团X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或C(A1)(A2)(A3)。
适宜的是，R2独立选自氢，任选取代的C1-10烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C3-7环烷基烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C1-10烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C1-10烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C1-10烷基基团，或者R2为基团X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或C(A1)(A2)(A3)。
R2的基团除氢之外都可任选地被下列基团独立地取代一次或多次(优选1-4次)C1-10烷基，卤代C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，卤素，-C(O)，氰基，硝基，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNR10S(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(＝NOR6)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
X1适宜为N(R10)，O，S(O)m，或CR10R20。更优选X1为N(R10)，或O。
q宜为0或整数1-10。
A1适宜为任选取代的C1-10烷基。
A2适宜为任选取代的C1-10烷基。
A3适宜为氢或为任选取代的C1-10烷基。
A1、A2和A3中的C1-10烷基部分可任选被下列基团独立地取代一次或多次(优选1-4次)卤素，例如氯、氟、溴或碘；卤代C1-10烷基如CF3或CHF2CF3，C2-10链烯基，C2-10炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNHS(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
优选的是，A1-A3中的一个或多个被(CR10R20)nOR6取代。更优选R6为氢。
优选的C(A1)(A2)(A3)基团为CH(CH2OH)2，或C(CH3)(CH2OH)2，X1(CR10R20)qCH(CH2OH)2或X1(CR10R20)qC(CH3)(CH2OH)2。X1优选为氧或氮。
除非具体定义，否则本文中使用的“任选取代的”均应当表示这样一些基团，例如卤素，如氟、氯、溴或碘；羟基；羟基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基，如甲氧基或乙氧基；卤代C1-10烷氧基；S(O)m烷基，如甲硫基，甲亚磺酰基或甲磺酰基；-C(O)；NR4′R14′，其中R4′和R14′各自独立地为氢或C1- 4烷基，如氨基或单或-二取代的C1-4烷基，或者R4′R14′与它们所连接的氮一起环合形成可任选含有另外选自O/N/S的杂原子的5-7元环；C1-10烷基，C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-10烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等或环丙基甲基；卤代C1-10烷基，如CF2CF2H或CF3；任选取代的芳基，如苯基，或任选取代的芳烷基，如苄基或苯乙基，其中这些含芳基的基团可还可以被以下基团取代一次或两次卤素；羟基；羟基取代烷基；C1-10烷氧基；S(O)m烷基；氨基，单&二-取代C1-4烷基氨基，如在NR4R14基团中的一样；C1-4烷基，或CF3。
合适的可药用盐是本领域技术人员所熟知的，并且包括无机或有机酸的碱式盐，这些酸例如有盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸和扁桃酸。
此外，例如当取代基包含羧基基团时，式(I)化合物的可药用盐还可以是与可药用阳离子形成的盐。合适的可药用阳离子是本领域技术人员所熟知的，并且包括碱金属、碱土金属、铵和季铵阳离子。
本文所用术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘的卤素。
本文所用术语“C1-10烷基”或“烷基”或“烷基1-10”，是指具有1-10个碳原子的直链和支链基团(除非另外限定了链长度)，并且包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。
本文所用术语“环烷基”是指环状基团，优选含3至8个碳，且包括但不限于环丙基、环戊基、环己基等。
本文所用术语“环烯基”是指含至少一个双键的环状基团，优选具5-8个碳。此类基团包括但不限于环戊烯基、环己烯基等。
在本文所有情形下使用的术语“链烯基”是指含2-10个碳原子的直链或支链基团(其链长度另有限定除外)，且包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
本文所用术语“芳基”是指苯基和萘基。
本文所用术语“杂芳基”(其本身或在任何组合基团中，例如“杂芳氧基”或“杂芳基烷基”)是指在其一个或多个环中含有一个或多个选自N、O或S的杂原子的5-10元芳环体系，例如(但不限于)吡咯、吡唑、呋喃、吡喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、尿嘧啶、噁二唑、噁唑、异噁唑、噁噻二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、四唑、三唑、吲唑、咪唑、或苯并咪唑。
本文所用术语“杂环”(其本身或在任何组合基团中，例如“杂环基烷基”)是指其中一个或多个环含有一个或多个选自N、O、S或S(O)m(m为0或整数1或2)的杂原子的4-10元饱和或部分饱和环体系；例如(但不限于)上述杂芳基基团的饱和或部分饱和形式，如四氢吡咯、四氢吡喃、四氢呋喃、四氢噻吩(包括硫原子的氧化形式)、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉(包括硫原子的氧化形式)或咪唑烷。
本文所用术语“芳烷基”或“杂芳基烷基”或“杂环基烷基”是指连接在本文所定义(另有说明除外)的芳基、杂芳基或杂环基基团上的上述C1-4烷基。
本文所用术语“亚磺酰基”是指相应硫化物的氧化物S(O)，术语“硫代”是指硫化物，且术语“磺酰基”是指完全氧化的S(O)2部分。
本文所用术语“芳酰基”是指C(O)Ar，其中Ar为如上所定义的苯基、萘基、或芳基烷基衍生物，例如包括但不限于苄基和苯乙基。
本文所用术语“链烷酰基”是指C(O)C1-10烷基，其中烷基如上定义。
应当理解，本发明化合物可以以立体异构体、区域异构体、或非对映异构体形式存在。这些化合物可含有一个或多个不对称碳原子，并且可以以外消旋或旋光活性形式存在。所有这些单一化合物、异构体、及其混合物都包括在本发明范围之内。
本发明化合物的示例性化合物包括本文实施例化合物的外消旋体或旋光活性形式，及其可药用盐。
制备方法式(I)、(Ia)、(II)和(IIa)的化合物可以用本文所述的合成方法制得。所述合成对于产生具有多种不同的R1、R2、Y、X和R3基团的式(I)，(Ia)，(II)和(IIa)的化合物来说都是适用的，将这些基团利用适当保护的任选取代基进行反应以实现和本文所述反应的相容性。随后脱保护，在那些情况下则能得到具有通常所述性质的化合物。尽管本文给出的是具有特定取代基的特定结构式，但其合成适用于本文中的所有结构式与所有取代基。
一旦母核已经确立，即可用本领域公知的官能团相互转化的标准技术制备其它式(I)，(Ia)，(II)和(IIa)的化合物。例如，在有或无催化量或化学计算量的金属氰化物或三甲基铝(例如NaCN)存在下，在CH3OH中与HNR4R14一起加热，可以将-CO2CH3转化成C(O)NR4R14；在碱如三乙胺和吡啶中与例如ClC(O)R6一起加热，可以将OH转化成OC(O)R3；利用异硫氰酸烷基酯或硫氰酸和ClC(S)NR4R14’可以将NHR10转化为NR10-C(S)NR4R14；利用氯甲酸烷基酯或芳基酯可以将NHR10转化成NR10C(O)OR6；通过用异氰酸酯例如R4N＝C＝O处理，可以由NHR10转化成NR10C(O)NR4H；通过在吡啶中用Cl-C(O)R6处理，可以由NHR10制得NR10-C(O)R6；通过在醇中和H3NR10+OAc-一起加热，可以由C(NR4R14S)制得C(＝NR10)NR4R14；在惰性溶剂如丙酮中与R6-I反应可以将C(S)NR4R14转化为C(NR4R14)SR6；加热下，在碱如吡啶中用ClSO2R7处理，可以将NHR10转化为NR10SO2R7；通过用Lawesson试剂[2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂丁环-2，4-二硫化物]处理，将NR10C(O)R6转化为NR10C(S)R6；用三氟甲磺酸酐和碱处理，将NHR10转化为NR10SO2CF3，其中的R3，R6，R10，R4和R14如本文式(I)所定义。
基团R1、R2和R3的前体可以为其它的R1、R2和R3等基团，它们可以用官能团相互转化的标准技术互相转化。例如，其中卤代C1-10烷基基团通过与适当的叠氮化物盐反应而转化为相应的C1-10烷基N3衍生物，随后视需要可以还原成相应的C1-10烷基NH2化合物，后者又可以与其中X为卤素(例如氯)的R7SO2X反应，生成相应的C1-10烷基NHS(O)2R7化合物。
另一方面，其中基团为卤代C1-10烷基的化合物可以与胺R4R14NH反应，生成相应的C1-10-烷基NR4R14化合物，或者能够与R7SH的碱金属盐反应得到相应的C1-10烷基SR7化合物。
如上所述，在本发明化合物的合成过程中，最好将分子中参与反应的活性官能团加以衍生，以避免发生不需要的副反应。诸如羟基、氨基、酸基之类的官能团通常用适当基团加以保护，需要时这些基团能够很容易地除去。用于羟基和氮基的适当常规保护基是本领域公知的，并且在多篇文献中有记载，例如《有机合成中的保护基》(Protecting Groups in Organic Synthesis)，Greene等，John Wiley & Sons，New York，New York，(第2版，1991或早期的1981版本)。羟基保护基的适当实例包括成醚基团，例如苄基，和芳基基团如叔丁氧基羰基(Boc)，甲硅烷基醚，如叔丁基二甲基或叔丁基二苯基，以及烷基醚，如通过可变连接子(CR10R20)n的烷基链连接的甲基。氨基保护基的实例可包括苄基，芳基如乙酰基和三烷基甲硅烷基基团。羧酸基团通常通过转化为易于水解的酯而加以保护，例如使用三氯乙基、叔丁基、苄基等基团进行保护。
式(I)，(Ia)，(II)和(IIa)化合物的可药用酸加成盐可以用已知方法制得，例如在适当溶剂存在下用适当量的酸处理。
本发明化合物的制备用下面所示的流程说明。在本文中，流程I和II中所示化合物带有S-甲基，或S(O)2-甲基基团，它们被认为是S(O)m-Rg基团的代表基团，见下面的结构式所述。
原料1-流程I可按照文献已知方法(例如Santilli等在J.heterocycl.Chem.(1971)，445-53中所述的方法)由市售物4，6-二羟基-2-甲基巯基嘧啶制得，其中使用POCl3和DMF。
中间体2-流程I用两种不同路线制备。在第一条路线中，使二氯醛1-流程I在NaH存在下在DMSO中与芳胺偶联(Santilli等，J.Heterocycl.Chem.(1971)，445-53)，得到需要的化合物2-流程I以及亚胺13-流程I。在THF中用盐酸处理，亚胺转化为醛2-流程I。1-流程I向2-流程I的转化也可以使用三乙胺和所需胺在氯仿中室温反应10分钟完成。对于各种不同的烷基胺该反应都非常有效(78-95％收率)。对于芳胺，需要高温(回流)和更长的反应时间(24小时)才能完成反应。当使用3当量或更多当量的胺时可以不使用碱。其它适宜的碱包括但不限于吡啶、二异丙基乙胺或吡咯烷，它们也可以在适当的有机溶剂中使用，这些溶剂包括但不限于THF、乙醚或二噁烷。
在第二条路线中，腈9-流程I是以醛1-流程I为原料经三步制备的(Santilli等，J.Heterocycl.Chem.(1971)，445-53)。在NaH存在下，在DMSO中偶联二氯腈9-流程I和芳基胺，得到需要的化合物10-流程I。也可以在适当有机溶剂如THF、DMF或二噁烷中使用其它适宜的碱，如吡啶、二异丙基乙胺或钠。腈9-流程I的制备与应用还可见于2001年3月2日递交的PCT/US01/06688，其内容在此全文引入用作参考。
腈10-流程I在室温下在二氯甲烷中很容易被DIBAL还原(Boschelliat等，J.Med.Chem.(1998)，4365-4377)，而得到需要物2-流程I以及未取代的亚胺13-流程I(R＝H)。后者就地用HCl水解成2-流程I。也可以在适当有机溶剂如THF、乙醚或二噁烷中使用其它还原剂如氢化铝锂、阮内镍或SnCl2来完成10-流程I向2-流程I的转化。
在Suzuki偶联条件下，利用钯催化剂如四(三苯膦)钯(O)偶联醛2-流程I与芳基硼酸，得到良好至优异收率的3-流程I。或者，2-流程I的联芳基偶联反应可以使用芳基或杂芳基有机锌、有机铜、有机锡、或形成联-芳基交叉偶联产物如3-流程I已知的其它有机金属试剂来进行。[例如参见Solberg，J.；Undheim，K.Acta Chemica Scandinavia 1989，62-68]。2-流程I中氯的置换也可以由氮亲核试剂[相关的氨基化反应参见USP 3,631,045和3,910,913]、硫亲核试剂[参见Tumkevicius，S.Liebigs Ann.1995，1703-1705]，氧亲核试剂、或烷基亲核试剂完成。
3-流程I然后用三种方法之一转化为吡啶并嘧啶酮5-流程I。第一种方法使用维悌希反应(例如由Horner-Emmons改进的这种反应)将3-流程I转化为4-流程I。在此反应中，醛3-流程I用适当的磷叶立德如膦酰基如二乙基膦酰基乙酸乙酯或二乙基膦酰基乙酸甲酯处理，生成烯烃中间体4-流程I。此反应是在适当溶剂如乙醚、二噁烷或乙醇中，在适当碱如氢化钠、甲醇钠、或氢氧化钠存在下回流进行。3-流程I向4-流程I的转化也可以使用Peterson烯化反应，或应用乙酐、丙二酸及其单烷基酯、或乙酸乙酯的羟醛基烯化反应来进行。
在密封管中于220℃下在甲苯中加热4-流程I(Matyus等，Heterocycles(1985)，2057-64)，接着除去溶剂，得到需要产物5-流程I。这一反应可以在适当碱如DBU或二异丙基乙胺、吡啶、双(三甲基甲硅烷基)氨化锂、或LDA存在下，在适当有机溶剂如有机烃、甲酚、二噁烷、DMF、吡啶或二甲苯中进行。
第二种方法使用Still改良的Horner-Emmons反应(Still等，TetrahedronLett.(1983)，4405-8；Jacobsen等，Tetrahedron(1994)，4323-34)，生成需要产物5-流程I和反式异构体4-流程I的混合物。分离反式异构体4-流程I，并按上所述在密封管中于220℃下在甲苯中加热而转化为需要产物5-流程I。
第三种方法包括乙酰化3-流程I，接着进行分子内羟醛缩合，并使用乙酰化剂(如乙酐、乙酰氯或乙烯酮)和适当碱(如吡啶、二异丙基乙胺或吡咯烷)进行促进，从而能够以极其优良的产率生成5-流程I。当R3是任选取代的芳基或杂芳基时，优选第三种方法。当R3为芳基烷基，或杂芳基烷基取代基时，非显而易见的是反应会形成式(VII)的关键中间体[如下文所示(3a-流程II)]，并且如下面流程II所示该中间体可任选地被分离。优选不分离式(VII)化合物，而是进一步与碱反应或通过加热环合成5-流程-I。对于其它的R3基团，应当使用第一种和第二种方法。
硫化物5-流程I氧化形成砜6-流程I的反应使用间氯过苯甲酸(mCPBA)进行，无论是产率还是纯度都很高。本发明使用的适宜氧化方法包括使用一或两当量的间氯过苯甲酸(mCPBA)或Oxone，不是得到亚砜就是得到砜。硫化物氧化形成亚砜或砜的反应也可以使用OsO4和催化剂叔胺N-氧化物，过氧化物，其它过酸，氧，臭氧、有机过氧化物、高锰酸钾和高锰酸锌，过硫酸钾和次氯酸钠来进行。
置换砜6-流程I形成终产物7-流程-I的反应通常使用处在N-甲基吡咯烷中的过量胺进行(Barvian等，J.Med.Chem.(2000)，4606-4616)。多种伯胺都能以优良的收率进行此反应。在某些情况下(在O-置换反应或磺酰胺形成反应中)，在二甲基甲酰胺中用碱(通常为氢化钠)处理制备亲核试剂的阴离子，然后加成到砜上。这些反应的收率通常都较低。文献中已经报道了与其中X为SO-烷基或SO2-烷基的本发明化合物类似的相关砜和亚砜被各种不同的亲核试剂置换。因此，其中X为烷基砜或亚砜的本发明化合物的类似物在不加入碱催化剂的情形下在极性非质子传递溶剂例如但不限于N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)中，可以用伯和仲烷基胺置换，其中反应温度随胺的亲核性而变化。例如，在NMP中用乙醇胺置换式(I)化合物的类似物中的砜需在65℃反应30分钟，而对于位阻更大的胺如三(羟甲基)-氨基甲烷，可能需要高温和更长的反应时间(80℃，反应时间24小时)。砜也可以在高温下在DMSO中被取代的芳胺，或杂芳胺置换，这些胺有时需用氢化钠或其它适宜的碱形成芳基或杂芳基胺阴离子。另外，如专利文献(WO 99/32121)中早已描述的那样，式(I)化合物的亚砜类似物易被芳基或杂芳基胺的铝盐置换。类似地，式(I)和(Ia)的砜和亚砜类似物也可以被芳基或杂芳基或烷基硫醇或烷基或芳基或杂芳基醇置换。例如，含有砜作为X取代基的(I)的类似物可以与醇钠/醇进行置换反应，或者可由醇或酚与适当碱如钠、NaH或双(三甲基甲硅烷基)氨化钠在极性非质子传递溶剂如DMSO中生成的反应性醇盐或酚盐亲核试剂进行置换反应，或者以净相反应方式进行。类似地，与式(I)和(Ia)有关的砜例如可以被碳亲核试剂如芳基或烷基格利雅试剂或相关的有机金属物如有机锂、锌、锡或硼置换。在某些情形下，这些反应需要过渡金属催化剂如Pd或Ni催化剂。氰化物、丙二酸阴离子、未活化烯醇物或杂环C亲核试剂如1-甲基咪唑阴离子(在THF中使用NaH或其它适宜的碱生成阴离子)与相关的2-嘧啶砜的置换反应也是有先例的(参见例如Chem Pharm Bull.1987，4972-4976)。例如，其中X为烷基砜的式(I)和(Ia)化合物的类似物可以被1-甲基咪唑阴离子置换，生成取代在咪唑C-2上的C-烷基化产物，其中1-甲基咪唑的阴离子系在溶剂如THF中于约-70℃下用正丁基锂处理1-甲基咪唑生成。
对于本发明来讲，其中X为R2或NHS(O)mR2的式(I)，(Ia)，(II)和(IIa)的化合物可通过用如式(I)和(Ia)中定义的适当的“X”官能物置换砜而由化合物6-流程I制得。为获得其中X为S(O)mR2而R2不为甲基的式(I)，(Ia)，(II)和(IIa)的化合物，用硫醇(R2SH)置换相应化合物6-流程I上的砜，继而如果需要的话用适当氧化剂如MCPBA或KMnO4氧化。本发明使用的适当氧化方法包括使用氧化剂如一或两当量的间氯过苯甲酸或Oxone，得到亚砜或者砜。硫化物氧化生成砜的反应也可以使用OsO4和催化剂叔胺N-氧化物来进行。用于硫化物氧化的其它方法包括使用过氧化氢，其它过酸，氧气，臭氧，有机过氧化物，高锰酸钾和高锰酸锌，过硫酸钾和次氯酸钠来进行。
8-流程I也可以通过在醇中在相应的醇盐存在下加热反式酯4-流程I来制备。该反应的产率对伯醇而言很高，但对于仲醇则需要较长的反应时间。醇钠易从相应的醇和碱如钠或氢化钠制备。
用SmI2还原反式酯4-流程I生成还原类似物11-流程I。此还原反应也可以在其它还原剂如氢气，锂/液氨、镁或硼氢化钠存在下，在适当有机溶剂如THF、乙醇或乙醚中进行。
酯11的环化-流程I可以使用甲醇钠在甲醇中进行，生成还原类似物12-流程I。在适当有机溶剂如甲醇、乙醇或二噁烷中也可以使用其它有机碱如钠、乙醇钠或TEA。在适当有机溶剂如甲苯、二甲苯或异丙醇中加热酯11-流程I到150℃，也可以获得产物12-流程I。
流程I本领域技术人员可使用的制备与本发明化合物类似的中间体的其它方法，可见于WO 99/41253(现在的美国专利6,200,977)；US 6,153,619；US6,268,310；US 5,468,751；US 5,474,996；和EP 1040831。
下面流程II示出制备本发明式(VII)化合物的另一实例，并且在上文中进行了描述。
流程II本发明的另一方面涉及式(III)的新中间体 其中R1为芳基或杂芳基环，所述环任选被取代；R3为C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基基团，所述这些基团任选被取代；R12为C1-10烷基，芳基，杂芳基，或芳基烷基；m为0或整数1或2；和Rg为C1-4烷基。
优选Rg为C1-4烷基，更优选甲基。
优选m为0或整数1或2。更优选m为0或2。
优选的是，R1为芳基部分，更优选苯基环，其任选被卤素、C1-4烷基、或卤代-C1-4烷基取代一次或多次。更优选的是，苯环是在2，4，或6-位被取代，或在2，4-位被二取代，例如2-氟、4-氟、2，4-二氟，2，4，6-三氟，或2-甲基-4-氟。
本发明的另一方面涉及式(IIIa)的新中间体 其中R1为基团YRa；Y为C(Rb)(Rd)，C(O)，N(Rd)，N(Rd)C(Rc)(Rd)，氧，OC(Rc)(Rd)，S(O)m，或S(O)mC(Rc)(Rd)；Ra为芳基或杂芳基环，所述环任选被取代；Rb为氢，C1-2烷基，NRc，羟基，巯基，C1-2烷氧基，S(O)mC1-2烷基；Rc为氢或C1-2烷基；Rd为氢或C1-2烷基；m为0或整数1或2；和R3为C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基基团，所述这些基团任选被取代；R12为C1-10烷基，芳基，杂芳基，或芳基烷基；m为0或整数1或2；和Rg为C1-4烷基。
式(III)和(IIIa)、以及下面的(IV)和(IVa)的化合物中的取代基分别遵循本发明式(I)或(II)最终化合物的那些优选内容。
本发明的另一方面涉及式(IV)的新中间体
其中R1，R3，R12，m和Rg如上面式(III)所定义。
本发明的另一方面涉及式(IVa)的新中间体 其中R1，R3，R12，m和Rg如上面式(IIIa)所定义。
本发明的另一方面涉及式(IV)的新中间体 其中R1，R3，R12，m和Rg如上面式(III)所定义。
本发明的另一方面涉及式(IVa)的新中间体 其中R1，R3，R12，Rg和m如上面式(III)所定义。
本发明的再一方面涉及下式新中间体 其中
R1为卤素，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基环；R3为氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基基团，所述这些基团任选被取代；条件是当R3为氢，则R1不能为氯；m为0或整数1或2；和Rg为C1-4烷基。
优选的是，R1为卤素，更优选氯，或芳基部分，更优选苯基环，其任选被卤素、C1-4烷基、或卤代-C1-4烷基取代一次或多次。更优选的是，苯环是在2，4，或6-位被取代，或在2，4-位被二取代，例如2-氟、4-氟、2，4-二氟，2，4，6-三氟，或2-甲基-4-氟。
优选R3为任选取代的C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，或芳基。
优选R3的任选取代基独立选自C1-10烷基，卤代C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，卤素，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNHS(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
更优选所述任选取代基独立选自卤素，烷基，羟基，烷氧基，氨基，或卤代烷基。
式(VI)化合物的实例包括但不限于4-氯-2-甲硫基(methylsulfanyl)-6-苯基氨基-嘧啶-5-甲醛；4-氯-6-(2，6-二氟-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-氯-6-(2-氯-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-氯-6-(2-氟-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-氯-6-异丙基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-氯-6-环丙基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；
4-氯-6-(环丙基甲基-氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；2-甲硫基-4-苯基-6-苯基氨基-嘧啶-5-甲醛；4-(2-氯苯基)-6-(1-乙基-丙基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-(2-氯苯基)-6-(2-氯-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-(2-氟苯基)-6-(2-氯-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-(2-氟-苯基)-6-异丙基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-氯-2-甲硫基-6-环己基氨基嘧啶-5-甲醛；2-甲硫基-4-(2-甲基-4-氟苯基)-6-环己基氨基嘧啶-5-甲醛；4-氨基-6-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-环丙基氨基-6-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-(环丙基甲基-氨基)-6-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-(2，6-二氟-苯基氨基)-6-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-(2-氟苯基)-6-(2-氟-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-仲丁基氨基-6-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-异丙基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-环丙基氨基-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-(环丙基甲基-氨基)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-氟-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-仲丁基氨基-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-氨基-6-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-氨基-6-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-仲丁基氨基-6-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-(2，6-二氟-苯基氨基)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-(1-乙基丙基氨基)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；2-甲硫基-4-(2-甲基-4-氟苯基)-6-环己基氨基嘧啶-5-甲醛；和4-氯-2-甲硫基-6-环己基氨基嘧啶-5-甲醛。
本发明的再一方面涉及式(VIa)的新中间体
其中R1为基团YRa；Y为C(Rb)(Rd)，C(O)，N(Rd)，N(Rd)C(Rc)(Rd)，氧，OC(Rc)(Rd)，S(O)m，或S(O)mC(Rc)(Rd)；Ra为芳基或杂芳基环，所述环任选被取代；Rb为氢，C1-2烷基，NRc，羟基，硫代，C1-2烷氧基，S(O)mC1-2烷基；Rc为氢或C1-2烷基；Rd为氢或C1-2烷基；m为0或整数1或2；和R3为氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基基团，所述这些基团任选被取代；m为0或整数1或2；和Rg为C1-4烷基。
如上所述，优选式(VI)和(VIa)化合物中的取代基遵循本发明式(I)和(II)最终化合物中的那些取代基。
可例举的式(VI)化合物包括但不限于4-(2-氯-苯基氨基)-2-甲硫基-6-苯氧基-嘧啶-5-甲醛。
本发明的再一方面涉及式(VII)的新中间体 其中R1如上面式(I)化合物所定义，且R3，Rg，和m为任选取代的芳基或杂芳基部分，如式(III)化合物所定义。
本发明的再一方面涉及式(VIIa)的新中间体 其中R1如上面式(II)化合物所定义，且R3，Rg，和m为任选取代的芳基或杂芳基部分，如式(IIIa)化合物所定义。
本发明的再一方面涉及下式新中间体 其中R1为卤素；R3为氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基基团，所述这些基团任选被取代；条件是当R3为氢时，则R1不能为氯；m为0或整数1或2；和Rg为C1-4烷基。
优选R1为卤素，更优选氯。
适宜的是，R3取代基与本发明式(I)和(II)化合物中的相同。
治疗方法式(I)和(Ia)的化合物或其可药用盐可用于制备用于预防或治疗人或其它哺乳动物的疾病的药物，所述疾病由于这些哺乳动物细胞例如(但不局限于)单核细胞和/或巨噬细胞过量或失控产生细胞因子而加重或引起。
在本发明中，除另有说明外，式(I)和(Ia)的化合物均简称为式(I)化合物。
式(I)化合物能抑制促炎性细胞因子如IL-1，IL-6，IL-8和TNF，因此具有治疗用途。IL-1，IL-6，IL-8和TNF影响多种细胞与组织，这些细胞因子及其它白细胞衍生细胞因子是多种疾患和病症的重要且关键的炎性介质。抑制这些促炎性细胞因子对于控制、减轻和缓解许多这些疾患是有益的。
因此，本发明提供了治疗细胞因子介导的疾病的方法，该方法包括服用有效量的干扰细胞因子的式(I)化合物或其可药用盐。
式(I)化合物能够抑制诱导型促炎蛋白如COX2[其还有多种其它名称，例如前列腺素内过氧化物合成酶-2(PGHS-2)]，并因此具有治疗用途。这些环加氧酶(CO)途径的促炎性脂质介质由诱导COX2酶产生。因此，对能使花生四烯酸衍生生成这些产物如前列腺素的COX-2的调节可影响多种细胞和组织，它们是多种疾患和病症的重要且关键的炎性介质。式(1)化合物不影响COX-1的表达。这种对COX-2的选择性抑制可减轻或排除与抑制COX-1有关的溃疡性倾向，从而抑制细胞保护作用所必需的前列腺素。因此，抑制这些促炎性介质有利于控制、减轻和缓和多种这些疾患。最值得注意的是，这些炎性介质尤其是前列腺素与疼痛如对于疼痛受体的致敏作用、或水肿有关。因此这方面疼痛的治疗包括治疗神经肌肉疼痛、头疼、癌症疼痛和关节炎疼痛。式(1)化合物或其可药用盐通过抑制COX-2酶的合成而能够用于预防或治疗人或其它哺乳动物。
因此，本发明提供了抑制COX-2合成的方法，该方法包括服用有效量的式(1)化合物或其可药用盐。本发明也提供了通过抑制COX-2酶的合成治疗人或其它哺乳动物的方法。
具体说，式(I)化合物或其可药用盐是用在预防或治疗人或其它哺乳动物的疾病方面的，所述疾病由这些哺乳动物细跑例如(但不局限于)单核细胞和/或巨噬细胞过量或失控产生IL-1、IL-6、IL-8和TNF而加剧或引起。
因此，在另一方面，本发明涉及在需要的哺乳动物中抑制IL-1产生的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用有效量的式(1)化合物或其可药用盐。
许多疾病都是由IL-1的过量或失控产生而加重或引起的。这些疾病包括类风湿性关节炎、骨关节炎、脑膜炎、局部缺血性和出血性中风、神经外伤/闭合式头损伤、中风、内毒素血症和/或中毒性休克综合症、其它急性或慢性炎症疾病如内毒素引起的炎症反应或炎性肠病、结核病、动脉粥样硬化、肌肉退化、多发性硬化症、噁病质、骨吸收、牛皮癣关节灸、莱特尔氏综合征、痛风、创伤性关节炎、风疹关节炎和急性滑膜炎。最近的证据也将IL-1活性与糖尿病、胰腺β细胞疾病和阿尔茨海默氏病联系到一起。
使用CSAID抑制剂化合物治疗CSBP介导的疾病可以包括(但不限于)神经变性疾病，如阿尔茨海默氏病(如上所述)、帕金森病和多发性硬化等。
另一方面，本发明涉及在需要的哺乳动物中抑制TNF产生的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
产生TNF的过量或失控能介导或加剧多种疾病，这些疾病包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风关节炎和其它关节炎疾病，脓毒病，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰氏阴性脓毒病，中毒性休克综合征，成人呼吸窘迫综合征，慢性肺炎性疾病和肺慢性阻塞性疾病，矽肺，肺肉样瘤病，骨吸收疾病如骨质疏松症，心、脑和肾再灌注损伤、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥、发热和感染如流感所致的肌痛、脑感染包括脑炎(包括HIV诱导的形式)，脑型疟，脑膜炎，局部缺血性和出血性中风，感染或恶性肿瘤继发的恶病质，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发的恶病质，AIDS，ARC(AIDS相关复合征)，瘢痕瘤形成，伤疤组织形成，炎症性肠病，Crohn病，溃疡性结肠炎和pyresis。
式(I)化合物也用于治疗病毒感染，其中这些病毒对于TNF的正调节敏感或在体内引起TNF产生。本发明设想用于治疗的病毒是由于感染产生TNF的那些病毒或者对式(1)的抑制TNF化合物直接或间接的抑制作用敏感(如通过减少复制而起抑制作用)的那些病毒。这些病毒包括(但不局限于)HIV-1、HIV-2和HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和疱疹类病毒，例如(但不限于)带状疱疹病毒(Herpes Zoster)和单纯疱疹病毒(HerpesSimplex)。因此，另一方面，本发明涉及治疗感染人免疫缺陷病毒(HIV)的哺乳动物的方法，该方法包括给这样的哺乳动物服用TNF有效抑制量的式(I)化合物或其可药用盐。
同样可以认识到，IL-6和IL-8都是鼻病毒(HRV)感染期间产生的，能够引起感冒发病和与HRV感染有关哮喘的加剧(Turner等。(1998)，Clin.Infec.Dis.，Vol 26，p 840；Teren等(1997)，Am J Respir Crit Care Medvol 155，p 1362；Grunberg等(1997)，Am J Respir Crit Care Med 156609和Zhu等，J Clin Invest(1996)，97421)。人们还已经在体外证实，HRV对肺上皮细胞的感染引发产生IL-6和IL-8(Subauste等，J.Clin.Invest.1995，96549)。上皮细胞为HRV感染的初始部位。因此，本发明的另一方面涉及治疗或减轻鼻病毒感染所致炎症的方法，该方法不一定直接作用于病毒本身。
式(I)化合物也可用于人以外的需要抑制TNF生成的哺乳动物的兽医治疗。治疗性或预防性治疗动物的TNF介导疾病包括上述那些疾病，但特别是病毒感染。这些病毒的实例包括(但不限于)慢病毒属感染如传染性马贫血病毒、山羊关节炎病毒、visna病毒或maedi病毒或逆转录病毒感染，例如但不限于猫免疫缺陷病毒(FIV)、牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病毒或其它的逆转录病毒感染。
式(1)化合物也可局部用于治疗或预防由细胞因子如分别由IL-1或TNF过量产生而介导或加剧的局部病症，如炎性关节、湿疹、牛皮癣和其它炎性皮肤病如晒斑；炎性眼疾包括结膜炎；pyresis、疼痛和其它炎症相关疾病。牙周病也是由局部或全身性细胞因子产生所致。因此，本发明的另一方面提供了使用式(I)化合物控制这些口腔病如齿龈炎和牙周炎中与细胞因子产生有关炎症的用途。
式(I)化合物也已经被证明能抑制IL-8(白细胞介素-8，NAP)的产生。因此，另一方面，本发明涉及在需要的哺乳动物中抑制IL-8产生的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用有效量的式(1)化合物或它的药学上可接受的盐。
许多疾病都是由于产生IL-8的过量或失控而加重或引起的。这些疾病的特征是有大量嗜中性白细胞渗入，例如牛皮癣，炎症性肠病，哮喘，心、脑、和肾的再灌注损伤、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成和肾小球性肾炎。所有这些疾病都与导致嗜中性白细胞趋化到炎症位点的IL-8产生增多有关。与其它炎性细胞因子(IL-1，TNF，和IL-6)相反，IL-8具有促进嗜中性白细胞趋化和活化的独特性质。因此，抑制IL-8的产生可直接减少嗜中性白细胞渗入。
为了缓解或预防这些疾病，以足以抑制细胞因子尤其是IL-1、IL-6、IL-8或TNF产生的量服用式(1)化合物，调节它们到正常水平或在某些情况下到正常水平以下。例如在本发明说明书中，IL-1、IL-6、IL-8或TNF的异常水平包括(i)游离(无结合细跑的)IL-1、IL-6、IL-8或TNF的水平大于或等于每毫升1皮克；(ii)与IL-1、IL-6、IL-8或TNF相关的任何细胞；或者(iii)在分别产生IL-1、IL-6、IL-8或TNF的细胞或组织中存在高于基本水平的IL-1、IL-6、IL-8或TNF mRNA。
式(I)化合物是细胞因子的抑制剂特别是IL-1、IL-6、IL-8或TNF的抑制剂的发现，是基于式(I)化合物在本文描述的体外试验中对IL-1、IL-6、IL-8或TNF产生的作用。
本文所用术语“抑制IL-1(IL-6、IL-8或TNF)的产生”是指a)通过抑制包括(但不限于)单核细胞或巨噬细胞在内的所有细胞在体内释放细胞因子，使人体内过高的细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)水平降低到正常水平或正常水平以下；b)在基因组水平上下调人体内过高的细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)水平到正常水平或正常水平以下；c)通过抑制直接合成作为翻译后活动的细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)进行下调；或者d)在翻译水平下调人体内过高的细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)水平到正常水平或正常水平以下。
本文所用术语“TNF介导的疾病或疾病状态”是指其中TNF通过其自身生成或通过引起其它单核因子如(但不限于)IL-1、IL-6、IL-8释放而起作用的所有疾患。例如其中IL-1是主要成分、并且其产生或作用由于TNF而被加重或分泌的疾病状态可认为是TNF介导的疾病。
本文所用术语“细胞因子”是指影响细胞功能的任何分泌多肽，并且是在免疫、炎性或造血反应中调节细胞间相互作用的分子。细胞因子包括(但不限于)单核因子和淋巴因子，与产生它们的细胞无关。例如，单核因子一般指的是由单核细胞如巨噬细胞和/或单核细胞产生和分泌的细胞因子。然而许多其它的细胞也产生单核因子，如天然杀伤细胞、成纤维细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性白细胞、内皮细胞、脑星形胶质细胞、骨髓基质细胞、表皮角质形成细跑和B-淋巴细胞。淋巴因子一般指的是由淋巴细胞产生的细胞因子。细胞因子的实例包括(但不限于)白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和肿瘤坏死因子-β(TNF-β)。
本文所用的术语“细胞因子干扰量”或“细胞因子抑制量”是指有效量的式(I)化合物，当给予患者用于预防或治疗细胞因子的过度或失控产生而加剧或引起的疾病时，其能使体内细胞因子水平降至正常水平或正常水平以下。
在本说明书中，短语“抑制细胞因子，用于治疗HIV感染患者”中的细胞因子是指与(a)参与引发和/或维持T细胞活化和/或活化的T细胞介导的HIV基因表达和/或复制和/或(b)任何细胞因子介导的疾病所致的问题，例如恶病质或肌肉退化问题有关的细胞因子。
因为TNF-β(也称为淋巴毒素)与TNF-α“(也称为恶液质素)具有接近的结构同源性，并且它们每一种都诱导类似的生物反应和结合相同的细胞受体，所以TNF-α和TNF-β两者都能被本发明化合物所抑制，为此在文中统称为“TNF”，但另有具体说明除外。
一些实验室已经独立地鉴定了MAP激酶家族的一个成员，或称为CSBP，p38或RK。通过采用广谱刺激，例如物理化学应激和用脂多糖或促炎性细胞因子如白细胞介素-1和肿瘤坏死因子处理，在不同的细胞体系中已经观察到这种新的蛋白激酶经由双重磷酸化的活化。已经测得本发明的细胞因子生物合成抑制剂式(I)化合物为CSBP/p3/RK激酶活性的强效选择性抑制剂。这些抑制剂有助于测定涉及炎症反应的信号传导途径。特别是，这是第一次确定的信号传导途径能被指定为脂多糖在巨噬细胞中产生细胞因子方面起的作用。除了已经提到的那些疾病外，还包括中风、神经创伤、心脏和肾脏再灌注损伤、充血性心力衰竭、冠状动脉旁路移植(CABG)手术、慢性肾衰竭、血管生成及相关疾病如癌症、血栓形成、肾小球性肾炎、糖尿病和胰β细胞、多发性硬化症、肌肉退化、湿疹、牛皮癣、晒斑和结膜炎的治疗。
这类CSBP抑制剂随后在多种动物模型中测试了其抗炎活性。为了揭示细胞因子抑制剂的独特活性，选择相对于环加氧酶抑制剂不敏感的模型系统。这些抑制剂在许多这种体内研究中呈现出显著活性。最值得注意的是它们在胶原诱导的关节炎模型中的效力和在内毒素休克模型中对TNF产生的抑制作用。在后一研究中，血浆TNF水平的降低与存活有关并且与内毒素休克相关死亡率的保护有关。同样也十分重要的是这些化合物在大鼠胎儿长骨器官培养体系中抑制骨吸收的效力。Griswold等，(1988)Arthritis Rheum.311406-1412；Badger等，(1989)，Circ.Shock 27，51-61；Votta等，(1994)in vitro.Bone 15，533-538；Lee等，(1993).BAnn.N.Y.Acad.Sci.696，149-170。
具有不适当血管生成组分的慢性疾病是各种不同的眼部新血管生成，如糖尿病性视网膜病和斑退化。涉及脉管系统过度或增大性增殖的其它慢性疾病是肿瘤生长和转移、动脉粥样硬化和某些关节炎病。因此CSBP激酶抑制剂在阻断这些疾病状态的血管生成组分方面是有用的。
本文所用术语“脉管系统不适当的血管生成的过度或增大性增殖”包括但不限于以血管瘤和眼病为特征的疾病。
本文所用术语“不适当的血管生成”包括(但不局限于)以伴随如发生在癌症、转移瘤、关节炎和动脉粥祥硬化中的组织增生的小泡增殖为特征的疾病。
因此，本发明提供了在需要的哺乳动物(优选为人)中治疗CSBP激酶介导的疾病的方法，该方法包括给所述哺乳动物服用有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
为了在治疗中使用式(I)化合物或其可药用盐，通常依照标准制药方法将其配制成药物组合物。因此，本发明也涉及包含有效、无毒量的式(I)化合物和可药用的载体或稀释剂的药物组合物。
式(I)化合物、其可药用盐和含有这些组分的药物组合物可以很方便地通过任何常规给药途径，例如口服、局部、非肠道或吸入途径给药。式(I)化合物通过使式(I)化合物与标准药物载体按常规方法混合制备的普通剂型给药。式(I)化合物也可以与已知的第二种治疗活性化合物联用的常规剂型给药。这些方法可包括混合、制粒和压制或溶解所需制剂的适当组分。可以理解可药用的载体或稀释剂的形式与性质是由与一起混合的活性组分的量、给药途径和其它公知的可变因素决定的。载体必须是“可接受的”是指它与制剂中的其它成分是相容的，并且对接受者是无害的。
所用药物载体可以是例如固体或液体。固体载体的实例为乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油、水等。同样，载体或稀释剂可包括本领域公知的缓释材料，例如甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯或它们与蜡的混合物。
可以使用多种不同的药物形式。例如如果使用固体载体，可将制剂压片、以粉剂或丸剂形式填充在硬明胶胶囊内，或者制成锭剂或糖锭剂。固体载体的量可以在宽范围内变化，但优选约25mg-约1g。当使用液体载体时，制剂为糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊、无菌注射液如安瓿或非水性液体悬浮剂的形式。
式(1)化合物可局部给药，即非全身性给药。这包括将式(1)化合物外部施用到表皮或颊腔上，将这种化合物滴注到耳朵、眼睛和鼻内，使化合物不能有效进入血流。相反，系统给药指的是口服、静脉内、腹膜内和肌内给药。
适宜于局部给药的制剂包括适于穿透皮肤渗透到炎症部位的液体或半液体制剂，如搽剂、洗剂、霜剂、软膏剂或糊剂，以及适用于给药到眼、耳或鼻内的滴剂。对于局部给药而言，活性成分的含量可以为制剂重量的0.001％至10％w/w，例如1％至2％。然而其含量可以高达制剂重量的10％w/w，但优选低于5％w/w，更优选为0.1％至1％w/w。
本发明洗剂包括适合施用于皮肤或眼的制剂。眼用洗剂可包括任选含有杀菌剂的无菌水溶液，并且可通过制备滴剂的类似方法制得。施用在皮肤上的洗剂或搽剂也可包括促进干燥和清凉皮肤的物质如乙醇或丙酮和/或湿润剂如甘油或者油如蓖麻油或花生油。
本发明的霜剂、软膏剂或糊剂是活性组分的外用半固体制剂。它们的制备可通过在适当机械辅助下，将细分散或粉末形式的活性组分单独或以在水或非水液体的溶液或悬浮液中与含脂肪或不含脂肪基质混合来进行。所述基质可包括烃类如硬、软或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂；胶浆；天然源油如杏仁油、王米油、花生油、蓖麻油或橄榄油；羊毛脂或它的衍生物或脂肪酸例如硬脂酸或油酸以及醇例如丙二醇或大粒凝胶。这些制剂可包含任何合适的表面活性剂如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂如脱水山梨醇酯或它的聚氧乙烯衍生物。其中还可包含悬浮剂如天然树胶、纤维素衍生物或无机材料如含硅的硅石、以及其它组分如羊毛脂。
本发明的滴剂可包括无菌的水或油性溶液或悬浮液，并且可通过将活性组分溶解于适宜的杀菌剂和/或杀真菌剂的和/或任何其它适当防腐剂的水溶液中来制备所述水溶液优选含有表面活性剂。所形成的溶液可通过过滤加以澄清、然后转移到适宜的容器中，进而密封并通过高压灭菌或在98-100℃维持半小时进行灭菌。另一方面，这些溶液可通过过滤灭菌，然后通过无菌技术转移到容器中。适于包含在滴剂中的杀菌剂和杀真菌剂的实例为硝酸苯汞或乙酸苯汞(0.002％)、苯扎氯铵(0.01％)和乙酸洗必泰(0.01％)。适于油性溶液制剂的合适溶剂包括甘油、稀醇和丙二醇。
式(I)化合物可经非肠道给药，即通过静脉内、肌内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内或腹膜内给药。皮下和肌内形式的非肠道给药方式通常是优选的。用于这种给药方式的适当剂型可用常规技术制备。式(I)化合物也可通过吸入给药，即通过鼻内和口腔吸入给药。用于这种给药的适当剂型如气雾剂或计量剂量吸入器可通过常规技术制备。
对于本文所公开的式(1)化合物的所有使用方法，日口服剂量方案优选为每千克总体重大约0.1至大约80mg，优选大约0.2至30mg，更优选大约0.5mg至15mg。对于非肠道给药，日剂量方案优选为每千克总体重大约0.1至大约80mg，优选大约0.2至大约30mg且更优选大约0.5mg至大约15mg。局部给药的日剂量优选为0.1mg至150mg，每天给药一至四次，优选二或三次。吸入给药的日剂量方案优选为每天大约0.01mg至大约1mg/kg。本领域技术人员应当理解，式(I)化合物或其可药用盐单次剂量的最佳量和给药间隔根据所要治疗疾病的性质和程度、剂型、给药途径和给药部位以及所要治疗的具体患者来确定，并且这样的最适当量可以用常规技术来确定。本领域技术人员还应当理解，最佳疗程，即对于确定天数每天给药式(I)化合物或其可药用盐的剂量，可由本领域技术人员使用治疗测定试验的常规过程来确定。
式(I)新化合物也可用于涉及需要抑制CSBP/p38或抑制或产生细胞因子的哺乳动物(除人之外)的兽医治疗。特别是，在动物的治疗或预防方面CSBP/p38介导的疾病包括例如在治疗方法一节中提到的那些疾病，但特别是病毒感染。这类病毒的实例包括(但不局限于)慢病毒感染如传染性马贫血病毒、山羊关节炎病毒、visna病毒或maedi病毒或逆转录病毒感染，例如但不限于猫免疫缺陷病毒(FIV)、牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病毒或其它的逆转录病毒感染。
本发明的另一方面涉及在需要的人体中治疗人鼻病毒(HRV)、其它肠道病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、或腺病毒引起的感染或呼吸道病毒感染的方法，该方法包括给所述患者服用有效量的CBSP/p38抑制剂。
本发明的另一方面涉及在需要的人体中治疗(包括预防在内)流感引发的肺炎的方法，该方法包括给所述患者服用有效量的CBSP/p38抑制剂。
本发明还涉及CSBP/p38激酶抑制剂在治疗(包括预防在内)人鼻病毒(HRV)、其它肠道病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、或腺病毒的病毒感染并发的炎症方面的应用。
特别是，本发明涉及治疗人的病毒感染，这些感染由人鼻病毒(HRV)、其它肠道病毒、冠状病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、或腺病毒引起。本发明特别涉及能加重下列疾病的呼吸道病毒感染哮喘(由这种感染引起)、慢性支气管炎、肺慢性阻塞性疾病、中耳炎和窦炎。虽然对IL-8或其它细胞因子的抑制可能有助于治疗鼻病毒的作用是已知的，但据信使用p38激酶抑制剂来治疗引起感冒的HRV或其它呼吸道病毒感染以前未报道过的。
应当指出，本文中所治疗的呼吸道病毒感染也能用于继发性细菌感染，如中耳炎、窦炎或肺炎。
本文中所述的治疗可包括预防性用于治疗易受这些感染影响人群。同样还包括减轻、缓解患者病情，减轻患者病症的严重程度、降低患者病症的发生率、或能改善治疗结果的任何其它变化。
还应当指出，本文所述治疗不涉及杀灭或治疗病毒微生物本身，但涉及能加重其它疾病或病势的呼吸道病毒感染的治疗，这些疾病例如哮喘(由这种感染引起)、慢性支气管炎、肺慢性阻塞性疾病、中耳炎和窦炎。
适合本发明治疗的优选病毒为人鼻病毒感染(HRV)或呼吸道合胞病毒(RSV)。
本发明在此参照下列生物实施例加以描述，这些实施例只是说明性的，不得认作是对本发明范围的限制。
生物实施例本发明化合物对细胞因子的抑制作用可通过下列体外试验测定用于白细胞介素-1(1L-1)、白细胞介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子(TNF)的试验是本领域所熟知的，并且可见于多种出版物和专利。本文使用的具有代表性的适宜试验记载在Adams等的US 5,593,992之内，其公开内容在此全面引入用作参考。
白细胞介素-1(IL-1)按照Colotta等的方法(J.Immunol，132，936(1984))，从自愿供血者的新鲜血制品或血库血呈棕黄色层中分离人外周血单核细胞并加以纯化。以每孔每毫升1-2百万个细胞数的浓度将这些单核细胞(1×106)平铺在24孔板内。使这些细胞贴壁2小时，之后通过缓缓洗涤移去非贴壁细胞。然后向细胞中加入试验化合物，1小时后再加入脂多糖(50ng/ml)，并在37℃温育培养物24小时。培养结束后移去培养上清液，澄清细胞和所有碎片。培养上清液然后随即按照下述方法测定其IL-1生物活性Simomn等，J.Immunol.Methods，84，85，(1985)(基于IL-1刺激白细胞介素-2产生细胞系(EL-4)分泌IL-2的能力，同A23187离子载体一致)或Lee等，J.Immuno Therapy，6(1)，1-12(1990)(ELISA试验)。
体内TNF试验(1)Griswold等，Drugs Under Exp.and Clinical Res.，XIX(6)，243-248(1993)；或(2)Boehm等，Journal of Medicinal Chemistry 39，3929-3937(1996)，它们的内容在此全面引入用作参考。
在小鼠和大鼠体中LPS诱导产生TNFα为了评价对LPS诱导啮齿动物产生TNF的体内抑制作用，对小鼠和大鼠都注射LPS。
小鼠方法用化合物或赋形剂预处理购自Charles River实验室的雄性Balb/c小鼠(30分钟).30分钟预处理期后，给小鼠腹膜内用25ug/小鼠剂量的在25ul磷酸盐缓冲盐水(pH 7.0)中的LPS(得自大肠杆菌血清型055-85的脂多糖，Sigma Chemical Co.，St Louis，MO)。两小时后通过吸入CO2处死小鼠，通过驱血法将血样采集到肝素化采血试管中，置于冰上贮存。离心血样，收集血浆，-20℃下贮存，供ELISA方法测定TNFα备用。
大鼠方法在不同的时间用化合物或溶媒预处理购自Charles River Laboratories的雄性Lewis大鼠。在规定的预处理时间之后，给大鼠腹膜内用3.0mg/kg剂量的LPS(得自大肠杆菌血清型055-85的脂多糖，Sigma Chemical Co.，StLouis，MO)。在注射LPS 90分钟之后通过吸入CO2处死大鼠，并且通过心脏穿刺术从每只大鼠体内采集肝素化全血。离心血样，收集血浆利用ELISA分析TNFα水平。
ELISA方法采用如Olivera等(Circ.Shock，37，301-30，(1992)(其内容在此全面引入用作参考)描述的夹心式ELISA测定TNFα水平，使用仓鼠单克隆抗鼠TNFα(Genzyme，Boston，MA)作为捕捉抗体并使用多克隆兔抗鼠TNFα(Genzyme)作为第二抗体。为了进行测定，加入过氧化酶轭合山羊抗兔抗体(Pierce，Rockford，IL)，随后加入过氧化酶底物(含有1％过氧化脲的1mg/ml邻苯二胺)。根据重组鼠TNFα(Genzyme)产生的标准曲线计算从每只动物血浆样品中的TNFα水平。
LFS刺激的人全血细胞因子的产生试验以10X浓度制备受试化合物浓缩液，并且制备1ug/ml浓度LPS(终浓度50ng/ml LPS)，并以50uL体积加入到1.5mL微量离心管内。从健康志愿者采得肝素化人全血并分配到含有化合物和LPS的微量离心管中，每管0.4ml体积，并在37℃下孵育这些离心管。孵育4小时后，各管利用TOMY微量离心机以5000rpm离心5分钟，取出血浆，-80℃冷冻。
细胞因子测定使用标准ELISA技术对IL-I和/或TNF进行定量。用自制的ELISA试剂盒测定人IL-1和TNF。根据适当细胞因子的标准曲线测定IL-I或TNF的浓度，并且通过线性回归分析计算受试化合物的IC50值(抑制50％的LPS刺激的细胞因子产生的浓度)。
CSBP/p38激酶试验本试验测定CSBP/p38催化32P从[a-32P]ATP转移到具有以下序列的表皮生长因子受体(EGFR)衍生肽的苏氨酸残基上的能力KRELVEPLTPSGEAPNQZLLR(残基661-681).(参见Gallagher等，“利用吡啶基咪唑调控应激诱导的细胞因子产生对CSBP激酶的抑制作用”，BioOrganic & Medicinal Chemistry，1997，5，49-64)。
反应在96孔圆底板(得自Coming)中以30ml体积进行。反应液含有(最终浓度)25mM Hepes，pH7.5；8mM MgCl2，0.17mM ATP(p38的Km[ATP](参见Lee等，Nature 300，n72pg.639-746(1994年12月))；2.5uCi[g-32P]ATP；0.2mM原钒酸钠；1mM DTT；0.1％BSA；10％甘油；0.67mM T699肽；和2-4nM酵母表达、活化并纯化的p38。加入[γ-32P]Mg/ATP启动反应，37℃孵育25分钟。在加入32P-ATP之前，将抑制剂(溶解在DMSO中)与该反应混合物一起在冰上孵育30分钟。最终DMSO浓度为0.16％。加入10ul 0.3M磷酸终止反应，通过在p81磷酸纤维素滤器上捕获从反应混合物中分离出磷酸化肽。滤器用75mM磷酸洗涤，用β-闪烁计数器定量测定32P的掺入量。在这些条件下，p38的比活性为400-450pmol/pmol酶，并在高达2小时孵育期之间该活性与时间呈线性关系。减去无底物存在时产生的值(为总值的10-15％)之后获得激酶活性值。
在本结合试验中，已经测试过的下列实施例的代表性式(I)和(Ia)最终化合物均表现出IC50＜10μM的正抑制活性实施例29，31-35，37-41，43，45-47，60-65，67-105，107-109，112-186，188-193，195-231，233-239，241-243。
在本结合试验中，已经测试过的实施例11的代表性式(II)和(IIa)最终化合物均表现出IC50＜10μM的正抑制活性。
创伤性脑损伤试验中的TNF-α本试验提供了对发生在实验诱导的大鼠旁侧流体叩诊创伤性脑损伤(TBI)之后特定脑区域中肿瘤坏死因子mRNA表达的检查。因为TNFα能够诱导神经生长因子(NGF)并刺激活化星形细胞释放其它细胞因子，所以TNF-α基因表达的这种创伤后改变在CNS创伤的急性和再生性反应中起着重要作用。适宜的测定方法可见本发明引用的参考文献WO 97/35856。
用于IL-b mRNA的CNS损伤模型本试验表征实验诱导的大鼠旁侧流体叩诊创伤性脑损伤(TBI)后特定脑区域中白细胞介素-1β(IL-1β)的区域表达情况。由这些试验得到的结果表明在TBI之后IL-1β mRNA的短暂表达在特定的脑区域受到局部刺激。细胞因子如IL-1β的这些区域性变化在脑创伤的创伤后病理性或再生性后遗症中起作用。适宜的测定方法可见本发明引用的参考文献WO 97/35856。
血管生成试验本发明引用的参考文献WO 97/32583描述试验测定炎性血管生成，该试验用于说明对细胞因子的抑制将阻止过度或不适当血管增殖的组织破坏。
鼻病毒/流感病毒测定细胞系，鼻病毒血清型39，和流感病毒A/PR/8/34购自美国典型培养物保藏中心(ATCC)。BEAS-2B细胞按照ATCC提供的说明使用购自CloneticsCorp的BEGM(支气管上皮细胞生长培养基)培养。用于检测和滴定病毒的HELA细胞培养物保存在Eagle极限必需培养基(含10％胎牛血清，2mM 1-谷氨酰胺和10mM HEPES缓冲液(MEM))内。
在这些研究中使用改进的Subauste等(出处同上)报道的用鼻病毒体外感染人支气管上皮细胞的方法。在胶原包被孔中培养BEAS-2B细胞(2×105/孔)24小时，之后用鼻病毒感染。向细胞培养物中加入鼻病毒血清型39，34℃温育1小时，然后用新鲜培养基更换接种物，34℃再温育培养物72小时。感染后72小时收集上清液，利用市售试剂盒(R&D Systems)通过ELISA法测定细胞因子蛋白浓度。利用细胞微量滴定试验同样还能由HELA细胞培养物的培养上清液测定病毒产率(Subauste等，出处同上1995)。在用[38激酶抑制剂处理过的培养物中，药物是在感染前30分钟加入。化合物的贮存液在DMSO中制备(10mM药物)，并贮存-20℃下。
为测定p38激酶，在未加生长因子和能降低活化p38激酶内源水平的添加剂的基本培养基中温育培养物。在加入鼻病毒后的不同时刻收集细胞。通过免疫印迹对酪氨酸磷酸化p38激酶的检测使用市售试剂盒分析，按照生产厂家说明书进行(PhosphoPlus p38 MAPK Antibody KitNew England BioLabsInc.)。
在一些试验中，使用流感病毒(病毒株A/PR/8/34)替代鼻病毒来感染BEAS-2B细胞。感染后48及72小时收集细胞上清液，如上所述用ELISA测试细胞因子。
细胞与病毒流感病毒A/pR/8/34亚型H1N1(VR-95美国典型培养物保藏中心，Rockville，MD)在10日龄鸡卵的尿囊腔中培养。37℃温育后，4℃冷冻2.5小时，收集尿囊液，汇集，离心(1,000rcf；15min；4℃)除去细胞。等分上清液，-70℃贮存。病毒贮存培养物的效价为1.0×1010组织培养感染剂量/ml(TCID50)。
接种方法4-6周龄雌性Balb/cAnNcrlBr小鼠购自Charles River，Raleigh，NC。动物经鼻内途径感染。小鼠通过腹膜注射氯胺酮(40mg/kg；Fort Dodge Labs，Fort Dodge，Ia)和甲苯噻嗪(5mg/kg；Miles，ShawneeMission，Ks)进行麻醉，然后用100 TCID50 PR8在PBS中的稀释液(20μl)接种。每天观察动物的感染迹象。所有动物研究都得到SmithKlin BeechamPharmaceuticals Institutional Animal Care和Use Committee的批准。
病毒滴定在感染后的不同时间，处死动物，无菌收集肺脏。在含1微米玻璃珠(Biospec Products，Bartlesville，OK)和1ml Eagles极限必需培养基的小瓶中均化组织。4℃下以1,000rcf离心15分钟清除细胞碎片，上清液用Madin-Darby犬肾(MDCK)细胞连续稀释。37℃(5％CO2)温育5天后，每孔加入50μl 0.5％鸡红血细胞，室温下保持1小时后研究凝集作用。病毒效价用按照逻辑回归法计算的50％组织培养感染量(TCID50)表示。
ELISA利用市售试剂盒通过定量ELISA测量细胞因子水平。耳朵样品在PBS中用组织minser均化。以14,000rpm离心5分钟去除细胞碎片。细胞因子的浓度和阈值如厂商所述测定；IL-6，IFN-γ，和KC(R&D Systems，Minneapolis，MN)。
髓过氧化物酶测定髓过氧化物酶(MPO)的活性如Bradley等(1982)所述用动力学方法测定。简言之，就是将兔角膜在溶解于0.5m磷酸钾缓冲液(J.T.Baker Scientific，hillipsburg，NJ)的十六烷基三甲基溴化铵(HTAB)(Sigma Chemical Co.St.Louis，Mo)中均化。均化后将样品进行冻融超声处理(Cole-Parmer 8853，Cole-Parmer，Vernon Hills，I1)三遍。悬浮液然后在4℃下以12,500xg离心15分钟加以澄清。根据邻联茴香胺二盐酸盐(ODI)0.175mg/ml(Sigma Chemical Co.St.Louis，Mo)同0.002％过氧化氢(Sigma Chemical Co.St.Louis，Mo)反应过程中吸光度的比色变化测定MPO酶活性。测定使用配置有控温装置的Beckman Du640分光光度计(Fullerton，Ca)进行。将50μl要测定的物质加到950μl ODI中，25℃、460nm波长下测量吸光度变化，共计2分钟。
整体体积描记法将流感病毒感染的小鼠置于内部体积约250-ml的整体体积描记箱内。向箱内通以1l/min的偏气流，用Buxco XA数据获取和呼吸分析系统(Buxco，Electronics，Sharon，CT)测量并记录流量变化。在记录气流数据之前使动物适应体积描记箱2分钟。气流测量值按Penh(增强间歇)计算。Penh早已表示为气道阻塞指数，并且与胸膜内压增高有关。用于Penh计算的算法如下Penh＝[(呼气时间/松驰时间)-1]×(最大呼气流量/最大吸气流量)，其中松驰时间是指呼出70％潮流气量需要的时间。
动脉氧饱和度的测定按文献所述(Sidwell等，1992，AntimicrobialAgents and Chemotherapy 36473-476)，使用带有舌传感器的Nonin兽用手持式脉冲血氧计8500V(Nonin Medical，Inc.，Plymouth MN)测定每天的动脉氧饱和度％SpO2。
其它数据及测定改进方法可见本发明引用的参考文献--2000年9月15日递交的PCT/US00/25386，(WO 01/19322)。
合成实施例本发明在此参照下列实施例加以描述，它们仅仅作为举例说明，不得认作是对本发明范围的限制。所有温度均以摄氏度给出，所有溶剂的纯度都是可获得的最高级别，并且所有反应都是在无水条件下于氩气氛围中(需要时)进行。
质谱使用电喷雾电离作用在开发式存取(open access)LC-MS系统上进行。LC条件4.5％-90％ CH3CN(0.02％TFA)，3.2分钟，其中停留0.4分钟，再平衡1.4分钟；用MS，UV(214nm)和光散射检测器(ELS)检测。柱1×40mm Aquasil(C18).1H-NMR(以下称为“NMR”)光谱使用Bruker AM400光谱仪或Bruker AVANCE 400在400Mhz下记录。所示峰形为s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰且br表示宽峰信号。对于制备(prep)hplc；取约50mg终产物在500μL DMSO中的溶液注射到50×20mmI.D.YMC CombiPrep ODS-A柱内，每分钟20mL，用10％ CH3CN(0.1％ TFA)-90％ CH3CN(0.1％ TFA)的水(0.1％ TFA)梯度洗脱10分钟，停留时间为2分钟(另有说明除外)。快速色谱在Merck硅胶60(230-400目)上进行，使用含可变相对浓度的二氯甲烷和甲醇、或EtOAc，与己烷的溶剂混合液洗脱(另有说明除外)。早先已经描述过的比色(chromatotron)色谱(Desai，HK；Joshi，BS；Panu，AM；Pelletier，SW J.Chromatogr.1985 223-227)在比色板(购自Analtech，Wilmington DE，USA)上进行。
satd＝饱和；aq＝含水；NMP＝1-甲基-2-吡咯烷酮；其它缩写见ACS StyleGuide(American Chemical Society，Washington，DC，1986)中所述。
实施例1 4-氯-2-甲硫基-6-苯基氨基-嘧啶-5-甲醛向苯胺(550微升(以下简写为“μL”或“uL”)，6毫摩尔(以下简写为“mmol”)，1.2当量(以下简写为“eq”))在干燥DMSO(100mL)中的溶液内加入NaH(60％矿物油悬浮物)(240毫克(以下简写为“mg”)，6mmol，1.2eq)，搅拌反应混合物1小时(以下简写为“h”)。然后向红色溶液中加入4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(1.11克(以下简写为“g”)，5mmol)[Santilli等，J.Heterocycl.Chem.1971，8，445-45]的无水DMSO(20毫升(以下简写为“mL”))溶液。反应混合物的颜色变为黄色，23℃搅拌2小时，顺序加入水(250mL)和EtOAc(500mL)。分离各层；有机层用饱和(以下简写为sat’d)氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。蒸发有机层，将残留物粗品溶于异丙醇(5mL)，加热到60℃，加入水(50mL)，缓慢冷却所得溶液到23℃。过滤分离产物，真空干燥得到1.06g(76％收率)4-氯-2-甲硫基-6-苯基氨基-嘧啶-5-甲醛纯品。1H-NMR δ2.59(s，3H)，7.21(m，1H)，7.44(m，2H)，7.68(m，2H)，10.37(s，1H)，11.38(br s，1H).LC MS(m/e)＝280(MH+).
实施例2 4-氯-6-(2，6-二氟-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛向4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(11.1g，50mmol)的CHCl3(100mL)溶液中加入2，6-二氟苯胺(8.07mL，75mmol，1.5eq)，接着加入Et3N(10.43mL，75mmol，1.5eq.)。反应混合物变为黄色，加热回流24小时，加入水(50mL)，分离各层。蒸发有机层，粗产物用200mL的甲醇∶水混合液(2∶1)重结晶，得到10.03g(76％)纯品4-氯-6-(2，6-二氟苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛。1H-NMR δ2.21(s，3H)，6.91(m，2H)，7.24(m，1H)，10.29(s，1H)，10.35(br s，1H).LC MS(m/e)＝316(MH+).
实施例3 4-氯-6-(2-氯-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛以4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛和2-氯苯胺为原料按上文实施例1所述进行制备，得标题化合物4-氯-6-(2-氯-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛。1H-NMR δ2.55(s，3H)，7.17(m，1H)，7.29(m，2H)，7.44(m，1H)，10.37(s，1H)，11.49(br s，1H).LS MS(m/e)＝315(MH+).
实施例4 4-氯-6-(2-氟-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛以4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛和2-氟苯胺为原料按上文实施例2所述进行制备，得标题化合物4-氯-6-(2-氟-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛。1H-NMR δ2.53(s，3H)，7.15(m，3H)，8.25(m，1H)，7.44(m，1H)，10.31(s，1H)，11.35(br s，1H).LC MS(m/e)＝298(MH+).
实施例5
4-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛以4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛和3-戊胺为原料按上文实施例2所述进行制备，得标题化合物4-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛。1H-NMR δ0.92(6，6H，J＝7.3Hz)，1.50-1.74(m，4H)，2.52(s，3H)，4.22(m，1H)，9.21(br s，1H)，10.33(s，1H).LC MS(m/e)＝274(MH+).
实施例6 4-氯-6-异丙基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛以4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛和异丙胺为原料按上文实施例2所述进行制备，得标题化合物4-氯-6-异丙基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛。1H-NMRδ1.31(d，6H，J＝5.7Hz)，2.60(s，3H)，4.47(m，1H)，9.16(br s，1H)，10.25(s，1H).LC MS(m/e)＝246(MH+).
实施例7 4-氯-6-环丙基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛以4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛和环丙胺为原料按上文实施例2所述进行制备，得标题化合物4-氯-6-环丙基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛。1H-NMRδ0.68(m，2H)，0.90(m，2H)，2.58(s，3H)，3.07(m，1H)，9.20(br s，1H)，10.28(s，1H).LC MS(m/e)＝244(MH+).
实施例8
4-仲丁基氨基-6-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛以4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛和2-丁胺为原料按上文实施例2所述进行制备，得标题化合物4-仲丁基氨基-6-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛。1H-NMRδ0.87(m，3H)，1.18(m，3H)，1.20(m，2H)，2.51(s，3H)，4.24(m，1H)，9.12(br s，1H)，10.18(s，1H).LC MS(m/e)＝260(MH+).
实施例9 4-氯-6-(环丙基甲基-氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛以4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛和(氨甲基)环丙烷为原料按上文实施例2所述进行制备，得标题化合物4-氯-6-(环丙基甲基-氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛。1H-NMR δ0.32(m，2H)，0.59(m，2H)，1.12(m，1H)，2.55(s，3H)，3.46(m，2H)，9.35(br s，1H)，10.28(s，1H).LC MS(m/e)＝258(MH+).
实施例10 4-氨基-6-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛向4，6-二氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(2g，7.36mmol)的苯(20mL)溶液中通NH3气体30分钟(以下简写为“min”)。然后过滤所产生的固体，用EtOAc(15mL)重结晶，得到1.18g(80％)纯品4-氨基-6-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛。1H-NMR δ2.50(s，3H)，7.28(t，3H，J＝45Hz，D2O可交换)，8.65(d，3H，J＝41Hz，D2O可交换)，10.11(s，1H).
实施例11
2-甲硫基-4-苯基-6-苯基氨基-嘧啶-5-甲醛向4-氯-2-甲硫基-6-苯基氨基-嘧啶-5-甲醛(300mg，1.07mmol)在二噁烷(21mL)和水(7mL)中的溶液内加入无水碳酸钾(443mg，3.21mmol，3eq)，接着再加入苯硼酸(196mg，1.6mmol，1.5eq)。脱气反应混合物，加入四(三苯膦)钯(61mg，0.053mmol，0.05eq)。加热回流反应混合物24小时，之后冷却到23℃，分层，顺序加入EtOAc(50mL)和水(10mL)，分离有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。然后蒸发黄色溶液，产物用柱色谱或用10mL异丙醇∶水(2∶1)结晶进行纯化，得到240mg(70％收率)纯品2-甲硫基-4-苯基-6-苯基氨基-嘧啶-5-甲醛。1H-NMR δ2.60(s，3H)，7.22(m，1H)，7.35-7.81(m，9H)，9.89(s，1H)，11.31(br s，1H)，LC MS(m/e)＝322(MH+).
实施例12 4-(2，6-二氟-苯基氨基)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛以4-氯-6-(2，6-二氟-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛和4-氟-2-甲基-苯基硼酸为原料按上面实施例11所述进行制备，得标题化合物4-(2，6-二氟-苯基氨基)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛。1H-NMR δ2.21(s，3H)，2.25(s，3H)，6.95(m，4H)，7.18(m，4H)，9.54(s，1H)，10.29(br s，1H).LC MS(m/e)＝390(MH+).
实施例13
4-(1-乙基-丙基氨基)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛以4-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛和4-氟-2-甲基-苯基硼酸为原料按上面实施例11所述进行制备，得标题化合物4-(1-乙基-丙基氨基)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛。1H-NMR δ0.92(m，6H)，1.54-1.71(m，4H)，2.21(s，3H)，2.53(s，3H)，4.28(m，1H)，6.63-7.05(m，2H)，7.21(m，1H)，9.05(br s，1H)，10.50(s，1H).LC MS(m/e)＝348(MH+).
实施例14 4-(2-氯-苯基)-6-(1-乙基-丙基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛以4-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛和2-氯苯基硼酸为原料按上面实施例11所述进行制备，得标题化合物4-(2-氯-苯基)-6-(1-乙基-丙基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛。1H-NMR δ0.91(m，6H)，1.42-1.60(m，4H)，2.45(s，3H)，4.21(m，1H)，7.32(m，4H)，8.96(br s，1H)，9.44(s，1H).LC MS(m/e)＝350(MH+).
实施例15 4-(2-氯-苯基)-6-(2-氯-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛以4-氯-6-(2-氯-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛和2-氯苯基硼酸为原料按上面实施例11所述进行制备，得标题化合物4-(2-氯-苯基)-6-(2-氯-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛。1H-NMR δ2.58(s，3H)，7.01-7.59(m，7H)，8.61(d，1H，J＝4.7H)，9.65(s，1H)，11.48(br s，1H).LC MS(m/e)＝390(MH+).
实施例16 4-(2-氟-苯基)-6-(2-氯-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛以4-氯-6-(2-氯-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛和2-氟苯基硼酸为原料按上面实施例11所述进行制备，得标题化合物4-(2-氟-苯基)-6-(2-氯-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛。1H-NMR δ2.60(s，3H)，6.99-7.68(m，7H)，8.47(d，1H，J＝4.7Hz)，9.78(s，1H)，11.59(br s，1H).LC MS(m/e)＝374(MH+).
实施例17 4-氨基-6-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛以4-氨基-6-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛和2-氟-苯基硼酸为原料按上面实施例11所述进行制备，得标题化合物4-氨基-6-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛。1H-NMR δ2.59(s，3H)，5.78(br s，1H)，7.11-7.32(m，2H)，7.42-7.58(m，2H)，8.65(br s，1H)，9.71(s，1H).LC MS(m/e)＝264(MH+).
实施例18
4-(2-氟-苯基)-6-异丙基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛以4-氯-6-异丙基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛和2-氟苯基硼酸为原料按上面实施例11所述进行制备，得标题化合物4-(2-氟-苯基)-6-异丙基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛。1H-NMR δ1.31(d，6H，J＝5.7Hz)，2.56(s，3H)，4.51(m，1H)，7.05-7.31(m，2H)，7.41-7.55(m，2H)，9.02(br s，1H)，9.64(s，1H).LC MS(m/e)＝306(MH+).
实施例19 4-环丙基氨基-6-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛以4-氯-6-环丙基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛和2-氟苯基硼酸为原料按上面实施例11所述进行制备，得标题化合物4-环丙基氨基-6-(2-氟苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛。1H-NMR δ0.66(m，2H)，0.92(m，2H)，2.60(s，3H)，3.11(m，1H)，7.10-7.30(m，2H)，7.41-7.57(m，2H)，9.10(br s，1H)，9.66(s，1H).LCMS(m/e)＝304(MH+).
实施例20 4-(环丙基甲基-氨基)-6-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛以4-氯-6-环丙基甲基-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛和2-氟苯基硼酸为原料按上面实施例11所述进行制备，得标题化合物4-(环丙基甲基-氨基)-6-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛。1H-NMR δ0.34(m，2H)，0.61(m，2H)，1.19(m，1H)，2.56(s，3H)，3.51(m，2H)，7.11-7.27(m，2H)，7.31-7.52(m，2H)，9.22(br s，1H)，9.69(s，1H).LC MS(m/e)＝318(MH+).
实施例21 4-(2，6-二氟-苯基氨基)-6-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛以4-氯-6-(2，6-二氟-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛和2-氟苯基硼酸为原料按上面实施例11所述进行制备，得标题化合物4-(2，6-二氟-苯基氨基)-6-(2-氟苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛。1H-NMR δ.31(s，3H)，6.98-7.20(m，3H)，7.26(m，2H)，7.38-7.42(m，2H)，9.79(s，1H)，10.39(br s，1H).LC MS(m/e)＝376(MH+).
实施例22 4-(2-氟-苯基)-6-(2-氟-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛以4-氯-6-(2-氟苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛和2-氟苯基硼酸为原料按上面实施例11所述进行制备，得标题化合物4-(2-氟-苯基)-6-(2-氟苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛。1H-NMR δ.61(s，3H)，7.11-7.23(m，4H)，7.26(m，1H)，7.45-7.62(m，2H)，8.38(m，1H)，9.80(s，1H)，11.33(br s，1H).LC MS(m/e)＝358(MH+).
实施例23 4-仲丁基氨基-6-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛以4-仲丁基氨基-6-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛和2-氟苯基硼酸为原料按上面实施例11所述进行制备，得标题化合物4-仲丁基氨基-6-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛。1H-NMR δ0.96(m，3H)，1.30(m，3H)，1.67(m，2H)，2.58(s，3H)，4.38(m，1H)，7.11-7.31(m，2H)，7.42-7.58(m，2H)，9.07(br s，1H)，9.63(s，1H).LC MS(m/e)＝306(MH+).
实施例24 4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-异丙基苯基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛以4-氯-6-异丙基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛和4-氟-2-甲基苯基硼酸为原料按上面实施例11所述进行制备，得标题化合物4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-异丙基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛。1H-NMR δ1.31(d，6H，J＝5.7Hz)，2.21(s，3H)，2.59(s，3H)，4.52(m，1H)，7.90-7.15(m，2H)，7.18-7.25(m，1H)，9.06(br s，1H)，9.50(s，1H).LC MS(m/e)＝320(MH+).
实施例25
4-环丙基氨基-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛以4-氯-6-环丙基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛和4-氟-2-甲基苯基硼酸为原料按上面实施例11所述进行制备，得标题化合物4-环丙基氨基-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛。1H-NMR δ0.69(m，2H)，0.94(m，2H)，2.23(s，3H)，2.62(s，3H)，3.14(m，1H)，6.98(m，2H)，7.20(m，1H)，9.09(br s，1H)，9.49(s，1H).LC MS(m/e)＝318(MH+).
实施例26 4-(环丙基甲基-氨基)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛以4-氯-6-环丙基甲基-氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛和4-氟-2-甲基-苯基硼酸为原料按上面实施例11所述进行制备，得标题化合物4-(环丙基甲基-氨基)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛。1H-NMR δ0.30(m，2H)，0.60(m，2H)，1.18(m，1H)，2.24(s，3H)，2.55(s，3H)，3.50(m，2H)，6.98(m，2H)，7.18(m，1H)，9.21(br s，1H)，9.50(s，1H).LC MS(m/e)＝332(MH+).
实施例27
4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-氟-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛以4-氯-6-(2-氟-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛和4-氟-2-甲基苯基硼酸为原料按上面实施例11所述进行制备，得标题化合物4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-氟-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛。1H-NMR δ2.28(s，3H)，.59(s，3H)，7.01(m，2H)，7.18(m，3H)，7.24(m，1H)，8.42(m，1H)，9.63(s，1H)，11.30(br s，1H).LC MS(m/e)＝372(MH+).
实施例28 4-仲丁基氨基-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛以4-仲丁基氨基-6-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛和4-氟-2-甲基-苯基硼酸为原料按上面实施例11所述进行制备，得标题化合物4-仲丁基氨基-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛。1H-NMR δ1.02(m，3H)，1.30(m，3H)，1.70(m，2H)，2.28(m，3H)，2.59(s，3H)，4.37(m，1H)，6.98(m，2H)，7.20(m，1H)，9.04(br s，1H)，9.50(s，1H).LC MS(m/e)＝334(MH+).
实施例29
2-甲硫基-4，8-二苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮冷却由18-冠-6(442mg，1.6mmol，5eq)和(甲氧基羰基甲基)膦酸二(2，2，2-三氟乙基)酯(81μL，0.38mmol，1.2eq)在无水THF(20mL)形成的溶液到-78℃。向此溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.96mL，0.48mmol，1.5eq)的甲苯溶液(0.5mol)。-78℃另搅拌此溶液30分钟，然后逐滴加入2-甲硫基-4-苯基-6-苯基氨基-嘧啶-5-甲醛(102mg，0.32mmol)的无水THF(1mL)溶液。反应混合物然后于-78℃搅拌8h，之后温热到23℃，搅拌16小时。顺序加入氯化铵饱和水溶液(5mL)和乙醚(20mL)。分离各层。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。黄色残留物然后通过快速色谱纯化，得100mg(91％收率)纯品2-甲硫基-4，8-二苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMR δ2.19(s，3H)，6.70(d，1H，J＝9.9Hz)，7.26(m，2H)，7.42-7.83(m，8H)，7.88(d，1H，J＝9.9Hz).LC MS(m/e)＝346(MH+).
实施例30 (E)-3-[4-(2，6-二氟-苯基氨基)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-丙烯酸乙酯向膦酸乙酸三乙酯(8.18mL，41.3mmol，2eq)在120mL无水THF中的溶液内加入NaH(2.05g，60％矿物油分散物，51.4mmol，2.5eq)，23℃搅拌反应混合物30分钟。向此溶液中加入4-(2，6-二氟-苯基氨基)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(8g，20.65mmol)的10mL无水THF溶液，在HPLC检测下加热回流反应混合物30分钟。反应完全后，加入20mL氯化铵饱和水溶液，分离各层。水层用乙醚(100mL)洗涤，合并有机层。有机层用水、和氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。粗产物用100mL甲醇∶H2O(1∶1)重结晶，得8.1g(88％)纯品(E)-3-[4-(2，6-二氟-苯基氨基)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-丙烯酸乙酯.LCMS(m/e)＝460(MH+).Rt＝2.49min.
实施例31 8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将(E)-3-[4-(2，6-二氟-苯基氨基)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-丙烯酸乙酯(8.1g，17.6mmol)溶于50mL无水甲苯。在密封管中220℃加热反应混合物48小时，蒸发甲苯，黄色残留物通过快速色谱纯化，得7.1g(96％)8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMR(CDCl3)δ2.24(s，3H)，2.29(s，3H)，6.63(d，1H，J＝9.6Hz)，7.03-7.20(m，4H)，7.25(m，1H)，7.51(m，2H)；LC MS(m/e)＝414(MH+).
实施例32 4，8-双-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向如实施例22所述制备的4-(2-氟-苯基)-6-(2-氟-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(400mg，1.1mmol)在吡啶(2mL)中的溶液内加入Ac2O(2mL)，加热回流反应混合物48h，蒸发溶剂，将残留物溶于EtOAc(40mL)，用1M碳酸钠水溶液、水及氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。黄色残留物通过快速色谱法纯化，得纯品4，8-双-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(320mg，76％收率).1H-NMR(CDCl3)δ2.21(s，3H)，6.76(d，1H，J＝9.6Hz)，7.22-7.42(m，4H)，7.45-7.67(m，5H).LC MS(m/e)＝382(MH+).
实施例33 8-(2-氯-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以4-(2-氟-苯基)-6-(2-氯-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛为原料按上面实施例29所述进行制备，得标题化合物8-(2-氯-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。1H-NMRδ2.08(s，3H)，6.61(d，1H，J＝9.7Hz)，7.11-7.51(m，9H).LC MS(m/e)＝399(MH+).
实施例34 4，8-双-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以4-(2-氯-苯基)-6-(2-氯-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛为原料按上面实施例29所述进行制备，得标题化合物4，8-双-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。1H-NMRδ1.99(s，3H)，6.50(d，1H，J＝9.7Hz)，7.11-7.48(m，9H).LC MS(m/e)＝414(MH+).
实施例35 8-环丙基甲基-4-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以4-(环丙基甲基氨基)-6-(2-氟-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛为原料按上面实施例29所述进行制备，得标题化合物8-环丙基甲基-4-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。1H-NMRδ0.56(m，4H)，1.48(m，1H)，2.65(s，3H)，3.79(s，2H)，6.62(d，1H，J＝9.7Hz)，7.19-7.39(m，3H)，7.42-7.60(m，2H).LC MS(m/e)＝342(MH+).
实施例36 8-环丙基-4-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以4-环丙基氨基-6-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛为原料按上面实施例29所述进行制备，得标题化合物8-环丙基-4-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。1H-NMRδ0.98(m，2H)，1.35(m，2H)，2.69(s，3H)，3.02(m，1H)，6.55(d，1H，J＝9.6Hz)，7.12-7.36(m，2H)，7.42-7.60(m，3H).LC MS(m/e)＝328(MH+).
实施例37
8-仲丁基-4-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以4-仲丁基氨基-6-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛为原料按上面实施例29所述进行制备，得标题化合物8-仲丁基-4-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。1H-NMRδ0.91(m，3H)，1.67(m，3H)，2.00-2.42(m，2H)，2.69(s，3H)，5.85(m，1H)，6.79(d，1H，J＝9.7Hz)，7.24-7.44(m，1H)，7.50-7.75(m，4H).LC MS(m/e)＝328(MH+).
实施例38 4-(2-氟-苯基)-8-异丙基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以4-(2-氟-苯基)-6-异丙基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛为原料按上面实施例29所述进行制备，得标题化合物4-(2-氟-苯基)-8-异丙基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。1H-NMRδ1.69(m，6H)，2.60(s，3H)，5.91(m，1H)，6.52(d，1H，J＝9.6Hz)，7.16-7.49(m，5H).LC MS(m/e)＝330(MH+).
实施例39 8-环丙基甲基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以4-(环丙基甲基氨基)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛为原料按上面实施例29所述进行制备，得标题化合物8-环丙基甲基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。1H-NMRδ0.55(m，4H)，1.56(m，1H)，2.23(s，3H)，2.67(s，3H)，4.40(m，2H)，6.60(d，1H，J＝9.6Hz)，7.05(m，2H)，7.22(m，1H)，7.39(d，1H，J＝9.6Hz).LC MS(m/e)＝356(MH+).
实施例40 8-环丙基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以4-环丙基氨基-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛为原料按上面实施例29所述进行制备，得标题化合物8-环丙基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。1H-NMRδ0.99(m，2H)，1.40(m，2H)，2.21(s，3H)，2.71(s，3H)，3.06(m，1H)，6.61(d，1H，J＝9.6Hz)，7.02(m，2H)，7.24(m，1H)，7.34(d，1H，J＝9.6Hz).LC MS(m/e)＝342(MH+).
实施例41 8-仲丁基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以4-仲丁基氨基-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛为原料按上面实施例29所述进行制备，得标题化合物8-仲丁基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。1H-NMRδ0.89(m，3H)，1.70(m，3H)，2.06-2.42(m，2H)，2.21(s，3H)，2.65(s，3H)，5.80(m，1H)，6.61(d，1H，J＝9.7Hz)，7.03(m，2H)，7.24(m，1H)，7.39(d，1H，J＝9.7Hz).LC MS(m/e)＝328(MH+).
实施例42 4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8-异丙基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-异丙基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛为原料按上面实施例29所述进行制备，得标题化合物4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8-异丙基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。1H-NMRδ1.68(m，6H)，2.21(s，3H)，2.70(s，3H)，5.95(m，1H)，6.60(d，1H，J＝9.6Hz)，6.95-7.11(m，2H)，7.18-7.32(m，2H).LC MS(m/e)＝344(MH+).
实施例43 8-(2，6-二氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以4-(2，6-二氟苯基氨基)-6-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛为原料按上面实施例29所述进行制备，得标题化合物8-(2，6-二氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.LC MS(m/e)＝400(MH+).Rt＝2.42min.
实施例44
4-(2-氯-苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以4-(2-氯-苯基)-6-(1-乙基-丙基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛为原料按上面实施例29所述进行制备，得标题化合物4-(2-氯-苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。1H-NMRδ0.85(m，6H)，2.01(m，4H)，2.26-2.44(m，2H)，2.63(s，3H)，5.39(m，0.5H)，5.75(m，0.5H)，6.62(br d，1H，J＝9.6)，7.31-7.60(m，5H).LC MS(m/e)＝482(MH+).
实施例45 4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-氟-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛为原料按上面实施例29所述进行制备，得标题化合物4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。1H-NMR(CDCl3)δ2.19(s，3H)，2.28(s，3H)，6.76(d，1H，J＝9.6Hz)，7.05(m，2H)，7.24-7.40(m，4H)，7.51(m，2H)；LC MS(m/e)＝396(MH+).
实施例46
2-甲磺酰基-4，8-二苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向2-甲硫基-4，8-二苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(70mg，0.2mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入3-氯过苯甲酸(109mg，0.6mmol，3eq)，23℃搅拌反应混合物2小时，蒸发溶剂，黄色残留物通过快速色谱法纯化，得2-甲磺酰基-4，8-二苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(55mg，71％收率)。1H-NMR(CDCl3)δ2.96(s，3H)，6.89(d，1H，J＝9.8Hz)，7.26(m，2H)，7.40-7.81(m，8H)，8.01(d，1H，J＝9.8Hz).LC MS(m/e)＝378(MH+).
实施例47 4，8-双-(2-氯-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向4，8-双-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(414mg，1mmol)的CHCl3(15mL)溶液中加入3-氯过苯甲酸(549mg，3mmol，3eq)，23℃搅拌反应混合物5h，然后加入1M碳酸钠水溶液(10mL)，分离各层，水洗有机层，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂得4，8-双-(2-氯-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(550mg，89％收率).1H-NMR(CDCl3)δ3.15(s，3H)，6.96(d，1H，J＝9.8Hz)，7.26(m，2H)，7.51-7.80(m，9H).LC MS(m/e)＝446(MH+).
实施例48
8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮为原料按上面实施例47所述进行制备，得标题化合物8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.LC MS(m/e)＝446(MH+).Rt＝2.13min.
实施例49 4，8-双-(2-氟-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以4，8-双-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮为原料按上面实施例47所述进行制备，得标题化合物4，8-双-(2-氟-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.LC MS(m/e)＝414(MH+).Rt＝1.96min.
实施例50 8-环丙基甲基-4-(2-氟-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以8-环丙基甲基-4-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮为原料按上面实施例47所述进行制备，得标题化合物8-环丙基甲基-4-(2-氟-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.LC MS(m/e)＝374(MH+).Rt＝1.90min.
实施例51 8-仲丁基-4-(2-氟-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以8-仲丁基-4-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮为原料按上面实施例47所述进行制备，得标题化合物8-仲丁基-4-(2-氟-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.LC MS(m/e)＝376(MH+).Rt＝1.95min.
实施例52 4-(2-氟-苯基)-8-异丙基-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以4-(2-氟-苯基)-8-异丙基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮为原料按上面实施例47所述进行制备，得标题化合物4-(2-氟-苯基)-8-异丙基-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.LC MS(m/e)＝362(MH+).Rt＝1.85min.
实施例53
8-环丙基甲基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以8-环丙基甲基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮为原料按上面实施例47所述进行制备，得标题化合物8-环丙基甲基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.LC MS(m/e)＝388(MH+).Rt＝2.13min.
实施例54 8-环丙基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以8-环丙基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮为原料按上面实施例47所述进行制备，得标题化合物8-环丙基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.LC MS(m/e)＝374(MH+).Rt＝1.79min.
实施例55 8-仲丁基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以8-仲丁基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮为原料按上面实施例47所述进行制备，得标题化合物8-仲丁基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.LC MS(m/e)＝390(MH+).Rt＝2.05min.
实施例56 4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8-异丙基-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8-异丙基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮为原料按上面实施例47所述进行制备，得标题化合物4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8-异丙基-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.LC MS(m/e)＝376(MH+).Rt＝2.00min.
实施例57 8-(2，6-二氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以8-(2，6-二氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮为原料按上面实施例47所述进行制备，得标题化合物8-(2，6-二氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.LC MS(m/e)＝432(MH+).Rt＝2.04min.
实施例58
4-(2-氯-苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以4-(2-氯-苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮为原料按上面实施例47所述进行制备，得标题化合物4-(2-氯-苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.LC MS(m/e)＝406(MH+).Rt＝2.15min.
实施例59 4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8-(2-氟-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮为原料按上面实施例47所述进行制备，得标题化合物4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8-(2-氟-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.LC MS(m/e)＝428(MH+).Rt＝2.04min.
实施例60 2-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-4，8-二苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮加热由实施例46的产物(18.8mg，0.05mmol)、NMP(5mL)和N，N-二乙基乙二胺(28m，0.25mmol，5eq)形成的溶液到50℃。1小时后，按顺序加入水(20mL)和EtOAc(20mL)。分离各层。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发溶剂。黄色残留物通过快速色谱法纯化，得2-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-4，8-二苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(21mg，89％收率).1H-NMR(CDCl3)δ0.74-0.98(m，6H)，2.28-2.56(m，8H)，2.98(br s，1H)，6.32(d，1H，J＝9.8Hz)，7.26(m，2H)，7.09-7.88(m，11H).LC MS(m/e)＝414(MH+).
实施例61 2-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例48的产物与N，N-二乙基乙二胺反应，得标题化合物2-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMR(CDCl3)δ0.96(m，6H)，2.24(s，3H)，2.50(m，6H)，3.14(m，2H)，6.02(br s，1H)，6.36(d，1H，J＝9.6Hz)，7.06(m，4H)，7.24(m，2H)，7.49(m，1H).LC MS(m/e)＝482(MH+).
实施例62 4，8-双-(2-氯-苯基)-2-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例47的产物与N，N-二乙基乙二胺反应，得标题化合物4，8-双-(2-氯-苯基)-2-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMR(CDCl3)δ0.97(m，6H)，2.49(s，6H)，3.12(m，2H)，6.00(br s，1H)，7.19-7.63(m，9H).LC MS(m/e)＝482(MH+).
实施例63 8-(2-氯-苯基)-2-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-4-(2-氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮a)8-(2-氯苯基)-4-(2-氟苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以实施例33的产物为原料按上面实施例47所述制备，得到标题化合物。
b)8-(2-氯-苯基)-2-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-4-(2-氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以实施例63(a)的产物为原料按照上面实施例60所述进行制备，得标题化合物8-(2-氯-苯基)-2-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-4-(2-氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMR(CDCl3)δ0.99(m，6H)，2.49(s，6H)，3.16(m，2H)，6.03(br s，1H)，7.13-7.63(m，9H).LC MS(m/e)＝466(MH+).
实施例64 8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(800mg，1.8mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(8mL)溶液中加入丝氨醇(819mg，9mmol，5eq)，加热反应混合物到50℃。1小时后，加入水(20mL)，接着加入Et2O(20mL)和EtOAc(20mL)。分离各层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。黄色残留物然后通过快速色谱法提纯，得8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(750mg，92％收率).1H-NMR(CDCl3)δ2.30(s，3H)，3.67(m，1H)，3.88(m，4H)，6.30(br s，1H)，6.41(d，1H，J＝9.6Hz)，7.08(m，4H)，7.24(m，1H)，7.31(d，1H，J＝9.6Hz)，7.49(m，1H).LC MS(m/e)＝457(MH+).
实施例65 4，8-双-(2-氯-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例47的产物与丝氨醇反应，得标题化合物4，8-双-(2-氯-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMR(CDCl3)δ3.44(m，1H)，3.68(m，4H)，6.30(br s，1H)，6.48(d，1H，J＝9.7Hz)，7.24-7.65(m，9H).LC MS(m/e)＝457(MH+).
实施例66
4-(2-氟-苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使4-(2-氟苯基)-8-(1-乙基丙基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮与丝氨醇反应，得标题化合物4--(2-氟-苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMRδ0.82(m，6H)，1.32(m，4H)，1.90(m，2H)，2.32(m，2H)，3.71(m，2H)，4.24(m，1H)，5.38(m，0.5H)，5.69(m，0.5H)，5.71(br s，1H)，6.30(br d，1H，J＝9.6)，7.13(d，1H，J＝9.6Hz)，7.30-7.55(m，4H).LC MS(m/e)＝401(MH+).
实施例67 4-(2-氯-苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例58的产物与丝氨醇反应，得标题化合物4-(2-氯-苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMRδ0.84(m，6H)，1.91(m，2H)，2.32(m，2H)，3.02(m，2H)，3.95(m，4H)，4.14(m，1H)，5.30(m，0.5H)，5.52(m，0.5H)，6.28(br d，1H，J＝9.6)，6.40(br s，1H)，7.12(d，1H，J＝9.6Hz)，7.30-7.58(m，4H).LC MS(m/e)＝417(MH+).
实施例68 4-(2-氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8-异丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例52的产物与丝氨醇反应，得标题化合物4-(2-氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8-异丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMRδ1.54(m，6H)，3.80(m，4H)，4.11(m，1H)，5.75(m，1H)，6.19(d，1H，J＝9.8)，6.38(br s，1H)，7.01-7.21(m，2H)，7.30-7.49(m，3H).LC MS(m/e)＝373(MH+).
实施例69 8-环丙基-4-(2-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例54的产物与丝氨醇反应，得标题化合物8-环丙基-4-(2-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMRδ0.85(m，2H)，1.28(m，2H)，2.11(m，6H)，2.79(m，1H)，3.89(m，4H)，4.16(m，1H)，6.18(d，1H，J＝9.8)，6.31(br s，1H)，6.85-7.14(m，4H)，LC MS(m/e)＝385(MH+).
实施例70 8-环丙基甲基-4-(2-氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例50的产物与丝氨醇反应，得标题化合物8-环丙基甲基-4-(2-氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMRδ0.40(m，4H)，1.25(m，1H)，3.89(m，4H)，4.13(m，3H)，5.75(m，1H)，6.30(d，1H，J＝9.8Hz)，6.59(br s，1H)，7.08-7.48(m，5H).LC MS(m/e)＝385(MH+).
实施例71 8-仲丁基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例55的产物与丝氨醇反应，得标题化合物8-仲丁基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMRδ0.80(m，3H)，1.37(m，3H)，2.21(m，3H)，2.73(m，2H)，3.96(m，4H)，4.20(m，1H)，5.52(m，1H)，6.29(m，1H)，6.59(br s，1H)，6.91-7.40(m，4H).LC MS(m/e)＝401(MH+).
实施例72 4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8-(2-氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例59的产物与丝氨醇反应，得标题化合物4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8-(2-氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMRδ2.24(s，3H)，2.68(br s，2H)，3.42(m，1H)，3.61(m，4H)，6.30(br s，1H)，6.38(d，1H，J＝9.7Hz)，7.02(m，2H)，7.27(m，5H)，7.46(m，1H).LC MS(m/e)＝439(MH+).
实施例73 4，8-双-(2-氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例49的产物与丝氨醇反应，得标题化合物4，8-双-(2-氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMRδ2.91(br s，2H)，3.39(m，1H)，3.55(m，4H)，6.05(br s，1H)，6.33(d，1H，J＝9.7Hz)，6.21(m，5H)，7.39(m，4H).LC MS(m/e)＝425(MH+).
实施例74 8-(2，6-二氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例57的产物与丝氨醇反应，得标题化合物8-(2，6-二氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMRδ2.52(br s，2H)，3.45(m，1H)，3.60(m，4H)，6.28(br s，1H)，6.34(d，1H，J＝9.7Hz)，6.98(m，2H)，7.19(m，3H)，7.42(m，3H).LCMS(m/e)＝443(MH+).
实施例75
8-环丙基甲基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例53的产物与丝氨醇反应，得标题化合物8-环丙基甲基-4-(2-氟-苯基-4-(2-氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMRδ0.46(m，4H)，1.32(m，1H)，2.18(s，3H)，3.31(br s，2H)，3.89(m，4H)，4.15(m，3H)，6.30(d，1H，J＝9.8Hz)，6.59(br s，1H)，6.97(m，2H)，7.19(m，2H).LC MS(m/e)＝399(MH+).
实施例76 4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8-异丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例56的产物与丝氨醇反应，得标题化合物4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8-异丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMRδ1.61(m，6H)，2.15(m，3H)，3.45(br s，2H)，3.85(m，5H)，5.74(m，1H)，6.21(d，1H，J＝9.8Hz)，6.36(br s，1H)，6.91-7.20(m，4H).LCMS(m/e)＝387(MH+)。
实施例77
4，8-双-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例47的产物与N，N-二甲基乙二胺反应，得标题化合物4，8-双-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(396mg，84％收率).1H-NMR(CDCl3)δ2.02-2.34(m，8H)，3.05(m，2H)，6.02(br s，1H)，6.39(d，1H，J＝9.8Hz)，7.24-7.62(m，9H).LC MS(m/e)＝455(MH+)。
实施例78 4，8-双-(2-氯-苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例47的产物与哌啶-4-基胺反应，得标题化合物4，8-双-(2-氯-苯基)-2-(哌啶-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(m，2H)，1.84(m，2H)，2.38(m，2H)，3.01(m，2H)，3.30(m，1H)，5.36(s，1H)，6.40(d，1H，J＝9.8Hz)，7.20-7.62(m，9H).LC MS(m/e)＝466(MH+)。
实施例79
4，8-双-(2-氯-苯基)-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例47的产物与1-甲基哌啶-4-基胺反应，得标题化合物4，8-双-(2-氯-苯基)-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMR(CDCl3)δ1.42(m，2H)，1.79(m，4H)，2.25(s，3H)，2.75(m，2H)，3.15(m，1H)，5.33(s，1H)，6.39(d，1H，J＝9.8Hz)，7.24-7.59(m，9H).LCMS(m/e)＝480(MH+)。
实施例80 4，8-双-(2-氯-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例47的产物与2-氨基-2-甲基丙烷-1，3-二醇反应，得标题化合物4，8-双-(2-氯-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMR(CDCl3)δ1.01(s，3H)，3.43(m，2H)，3.62(m，2H)，6.03(br s，1H)，6.41(d，1H，J＝9.6Hz)，7.27-7.65(m，9H).LC MS(m/e)＝471(MH+)。
实施例81
4，8-双-(2-氯-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例47的产物与2-氨基乙醇反应，得标题化合物4，8-双-(2-氯-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMR(CDCl3)3.17(m，2H)，3.48(m，2H)，6.08(br s，1H)，6.45(d，1H，J＝9.6Hz)，7.26-7.67(m，9H).LC MS(m/e)＝427(MH+)。
实施例82 2-(2-氨基-乙基氨基)-4，8-双-(2-氯-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例47的产物与1，2-二氨基乙烷反应，得标题化合物2-(2-氨基-乙基氨基)-4，8-双-(2-氯-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMR(CDCl3)δ2.59(m，2H)，3.11(m，2H)，5.91(br s，1H)，6.40(d，1H，J＝9.6Hz)，7.25-7.61(m，9H).LC MS(m/e)＝426(MH+)。
实施例83 [4，8-双-(2-氯-苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙酸乙酯按照实施例60的方法使实施例47的产物与甘氨酸乙酯反应，得标题化合物[4，8-双-(2-氯-苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙酸乙酯.1H-NMR(CDCl3)δ1.21(m，3H)，3.59(m，2H)，4.12(m，2H)，5.91(br s，1H)，6.41(m，2H)，7.25-7.62(m，9H).LC MS(m/e)＝469(MH+).Rt＝2.12min。
实施例84 [4，8-双-(2-氯-苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]乙酸向实施例83产物(20mg，0.43mmol)的THF(2mL)溶液中加入LiOH(40mg，1.67mmol)的水(1mL)溶液。23℃搅拌反应混合物1小时，然后用1MHCl中和，以EtOAc(5mL)萃取，分离各层。有机层用水、氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥(MgSO4)。过滤溶液，蒸发得到标题化合物[4，8-双-(2-氯-苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙酸.LC MS(m/e)＝441(MH+).Rt＝1.85min。
实施例85 4-(2-氯-苯基)-2-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例44的产物与N，N-二乙基乙二胺反应，得标题化合物4-(2-氯-苯基)-2-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(371mg，80％收率).LC MS(m/e)＝442(MH+).Rt＝1.77min。
实施例86 2-(2-氨基-乙基氨基)-4-(2-氯-苯基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例44的产物与1，2-二氨基乙烷反应，得到2-(2-氨基-乙基氨基)-4-(2-氯-苯基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.LC MS(m/e)＝386(MH+).Rt＝1.54min。
实施例87 4-(2-氯-苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例44的产物与2-氨基乙醇反应，得标题化合物4-(2-氯-苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.LC MS(m/e)＝387(MH+).Rt＝1.94min。
实施例88 4-(2-氯-苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-((2R)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例44的产物与(R)-2-氨基丙烷-1-醇反应，得标题化合物4-(2-氯-苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMRδ0.81(m，6H)，1.30(m，2H)，1.96(m，2H)，2.36(m，2H)，3.71(m，2H)，4.25(m，1H)，5.31(m，0.5H)，5.56(m，0.5H)，5.71(br s，1H)，6.26(br d，1H，J＝9.6)，7.12(d，1H，J＝9.6Hz)，7.30-7.54(m，4H).LCMS(m/e)＝401(MH+).Rt＝2.07min。
实施例89 4-(2-氯-苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例44的产物与1-甲基哌啶-4-基胺反应，得标题化合物4-(2-氯-苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.LC MS(m/e)＝440(MH+).Rt＝1.67min。
实施例90 [4-(2-氯-苯基)-8-(1-乙基-丙基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙酸乙酯按照实施例60的方法使实施例44的产物与甘氨酸乙酯反应，得标题化合物[4-(2-氯-苯基)-8-(1-乙基-丙基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙酸乙酯.LC MS(m/e)＝429(MH+).Rt＝2.49min。
实施例91
8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例48的产物与2-氨基乙醇反应，得标题化合物8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMR(CDCl3)δ2.26(s，3H)，3.18(m，2H)，3.53(m，2H)，3.70(br s，1H)，6.21(br s，1H)，6.40(d，1H，J＝9.7Hz)，7.09(m，4H)，7.21-7.65(m，3H).LC MS(m/e)＝427(MH+).Rt＝1.96min。
实施例92 8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例48的产物与1-甲基哌啶-4-基胺反应，得标题化合物8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMR(CDCl3)δ1.45(m，2H)，1.85(m，4H)，2.40(s，3H)，2.72(m，2H)，3.30(m，1H)，5.41(m，1H)，6.38(d，1H，J＝9.7Hz)，7.05(m，4H)，7.29(m，3H).LC MS(m/e)＝480(MH+).Rt＝1.67min。
实施例93
N-(7-氧代-4，8-二苯基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-甲磺酰胺向甲磺酰胺(200mg，4eq)的DMF(2mL)溶液中加入NaH(80mg，2mmol，60％矿物油分散物，4eq)，23℃搅拌反应混合物30分钟。向此溶液中加入2-甲磺酰基-4，8-二苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(190mg，0.5mmol)的DMF(1mL)溶液，加热混合物到50℃。1小时后，顺序加入水(10mL)和乙醚(10mL)，分离各层，并将有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。黄色残留物然后用快速色谱法提纯，得N-(7-氧代-4，8-二苯基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-甲磺酰胺(101mg，51％收率).1H-NMR(CDCl3)δ2.82(s，3H)，6.69(d，1H，J＝9.8Hz)，7.31(m，2H)，7.59(m，8H)，7.91(d，1H，J＝9.8Hz).LC MS(m/e)＝393(MH+)。
实施例94 N-[4，8-双-(2-氟-苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-甲磺酰胺按照实施例93的方法使实施例49的产物进行反应，得标题化合物N-[4，8-双-(2-氟-苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-甲磺酰胺.1H-NMR(CDCl3)δ2.81(s，3H)，6.66(d，1H，J＝9.6Hz)，7.24(m，4H)，7.48(m，4H)，7.87(d，1H，J＝9.8Hz).LC MS(m/e)＝429(MH+).Rt＝1.84min。
实施例95
N-[4-(2-氟-苯基)-8-异丙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-甲磺酰胺按照实施例93的方法使实施例49的产物进行反应，得标题化合物N-[4-(2-氟-苯基)-8-异丙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-甲磺酰胺.1H-NMR(CDCl3)δ1.68(m，6H)，3.52(s，3H)，5.82(m，1H)，6.68(d，1H，J＝9.6Hz)，7.21-7.61(m，5H).LC MS(m/e)＝377(MH+).Rt＝1.83min。
实施例96 N-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-甲磺酰胺按照实施例93的方法使实施例56的产物进行反应，得标题化合物N-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-甲磺酰胺.1H-NMR(CDCl3)δ3.08(s，3H)，6.72(d，1H，J＝9.6Hz)，7.20(m，2H)，7.39(m，3H)，7.74(m，3H).LC MS(m/e)＝447(MH+).Rt＝1.84min。
实施例97
N-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-甲磺酰胺按照实施例93的方法使实施例48的产物进行反应，得标题化合物N-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-甲磺酰胺.1H-NMR(CDCl3)δ2.29(s，3H)，3.04(s，3H)，6.69(d，1H，J＝9.6Hz)，7.16(m，4H)，7.59(m，3H).LC MS(m/e)＝461(MH+).Rt＝1.90min。
实施例98 8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲氧基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向实施例30的产物(90mg，0.2mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入甲醇钠(1mL，25％w/w甲醇溶液，过量)。反应混合物变为黄色，加热回流2小时，蒸发，然后顺序加入水(5mL)、EtOAc(20mL)。分离各层。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。黄色残留物然后通过快速色谱法提纯，得到71mg(83％收率)8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲氧基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMR(CDCl3)δ2.30(s，3H)，3.82(s，3H)，6.61(d，1H，J＝9.7Hz)，7.01-7.18(m，4H)，7.25(m，1H)，7.52(m，2H).LC MS(m/e)＝398(MH+)。
实施例99
8-(2，6-二氟-苯基)-2-乙氧基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例98的方法使用乙醇钠进行制备，得标题化合物8-(2，6-二氟-苯基)-2-乙氧基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMR(CDCl3)δ1.26(m，3H)，2.30(s，3H)，4.22(m，2H)，6.60(d，1H，J＝9.6Hz)，6.98-7.20(m，4H)，7.25(m，1H)，7.51(m，2H).LC MS(m/e)＝412(MH+)。
实施例100 2-丁氧基-8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例98的方法使用丁醇钠进行制备，得到标题化合物2-丁氧基-8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMR(CDCl3)δ0.87(m，3H)，1.31(m，2H)，1.65(m，2H)，2.27(s，3H)，4.16(m，2H)，6.58(d，1H，J＝9.6Hz)，6.95-7.21(m，4H)，7.25(m，1H)，7.52(m，2H).LCMS(m/e)＝440(MH+)。
实施例101
8-(2-氯-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-甲氧基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例98的方法，以(E)-3-[4-(2-氯苯基氨基)-6-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-丙烯酸加重和甲醇钠为原料进行制备，得标题化合物8-(2-氯-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-甲氧基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMR(CDCl3)δ3.70(s，3H)，6.59(d，1H，J＝9.7Hz)，7.01-7.20(m，3H)，7.40(m，2H)，7.56(m，4H).LC MS(m/e)＝382(MH+).Rt＝2.24min。
实施例102 4，8-双-(2-氯-苯基)-2-甲氧基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照上面实施例98所述，以(E)-3-[4-(2-氯-苯基氨基)-6-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-丙烯酸加重和甲醇钠进行制备，得标题化合物4，8-双-(2-氯-苯基)-2-甲氧基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMR(CDCl3)δ3.71(s，3H)，6.55(d，1H，J＝9.6Hz)，7.24-7.60(m，9H).LC MS(m/e)＝398(MH+).Rt＝2.27min。
实施例103
8-(2，6-二氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-甲氧基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照上面实施例98所述，以(E)-3-[4-(2，6-二氟-苯基氨基)-6-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-丙烯酸甲酯和甲醇钠进行制备，得标题化合物8-(2，6-二氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-甲氧基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMR(CDCl3)δ3.82(s，3H)，6.56(d，1H，J＝9.6Hz)，7.08(m，2H)，7.26-7.59(m，6H).LC MS(m/e)＝384(MH+).Rt＝2.22min.
实施例104 8-(1-乙基-丙基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲氧基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照上面实施例98所述，以(E)-3-[4-(1-乙基-丙基氨基)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-丙烯酸甲酯和甲醇钠进行制备，得标题化合物8-(1-乙基-丙基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲氧基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMR(CDCl3)δ0.89(m，6H)，2.02(m，2H)，2.22(s，3H)，2.33(m，2H)，3.39(m，2H)，4.09(s，3H)，5.35(m，0.5H)，5.62(m，0.5H)，6.41(br d，1H，J＝9.6Hz)，7.03(m，2H)，7.28(m，2H).LC MS(m/e)＝356(MH+).Rt＝2.50min。
实施例105
4，8-双-(2-氯-苯基)-2-(2-羟基-乙氧基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照上面实施例98所述，以(E)-3-[4-(2-氯-苯基氨基)-6-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-丙烯酸甲酯和乙二醇钠盐进行制备，得标题化合物4，8-双-(2-氯-苯基)-2-(2-羟基-乙氧基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMR(CDCl3)δ3.81(m，2H)，4.23(m，2H)，5.62(m，0.5H)，6.65(d，1H，J＝9.6Hz)，7.29-7.58(9H).LC MS(m/e)＝428(MH+).Rt＝1.85min。
实施例106 4-氨基-6-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛向实施例17(217mg，1.07mmol)在二噁烷(21mL)和水(7mL)中的溶液内加入无水碳酸钾(443mg，3.21mmol，3eq)，接着加入2-氟苯基硼酸(218mg，1.6mmol，1.5eq.)。脱气反应混合物，加入四(三苯膦)钯(61mg，0.053mmol，0.05eq)，加热回流24小时，冷却到23℃。分离各层，顺序加入EtOAc(50mL)、水(10mL)，分离各层，用氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发溶剂。残留物通过快速色谱纯化(1∶2 EtOAc∶己烷)，得到180mg(72％收率)4-氨基-6-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛纯品。1H-NMR δ2.58(s，3H)，5.80(br s，1H)，7.16(m，1H)，7.28(m，1H)，7.59(m，2H)，8.68(br s，1H)，9.71(s，1H)，LC MS(m/e)＝264(MH+)。Rt＝1.89min。
实施例107
4-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮冷却由18-冠-6(422mg，1.6mmol，5eq)和磷酸双(2，2，2-三氟乙基)(甲氧基羰基甲基)酯(81μL，0.38mmol，1.2eq.)在无水THF(20mL)中形成的溶液到-78℃，加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.96mL，0.48mmol，1.5eq)的甲苯溶液(0.5mol)。-78℃再搅拌此溶液30分钟，逐滴加入4-氨基-6-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(85mg，0.32mmol)的无水THF(1mL)溶液。然后-78℃搅拌反应混合物8小时，继而温热到23℃，搅拌16小时。顺序加入饱和氯化铵水溶液(5mL)、Et2O(20mL)。分离各层。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。黄色残留物通过快速色谱纯化，得100mg(91％收率)4-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。1H-NMR δ2.62(s，3H)，6.50(d，1H，J＝9.9Hz)，7.26(m，3H)，7.52(m，2H)，8.99(br s，1H).LC MS(m/e)＝288(MH+)。Rt＝1.75min。
实施例108 4-(2-氟-苯基)-8-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向4-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(120mg，0.42mmol)在20mL无水THF中的溶液内顺序加入NaH(50mg，1.2mmol，60％矿物油分散物，3eq)、碘甲烷(74μL，1.2mmol，3eq)。23℃搅拌反应混合物1小时，加饱和NH4Cl(20mL)终止反应，然后加入Et2O，分离各层。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。黄色残留物然后用快速色谱法纯化，得100mg(92％收率)4-(2-氟-苯基)-8-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。1H-NMR δ2.68(s，3H)，3.81(s，3H)，6.61(d，1H，J＝9.8Hz)，7.22(m，3H)，7.50(m，3H).LC MS(m/e)＝302(MH+)。Rt＝2.17min。
实施例109 8-乙基-4-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照上面实施例108所述，以4-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和碘甲烷为原料进行制备，得标题化合物8-乙基-4-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.LC MS(m/e)＝316(MH+)。Rt＝2.29min。
实施例110 4-(2-氯-苯基氨基)-2-甲硫基-6-苯氧基-嘧啶-5-甲醛向4-氯-6-(2-氯-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛(315mg，1mmol)在10mL无水DMSO中的溶液内顺序加入NaH(50mg，1.2mmol，60％矿物油分散物，1.2eq)、苯酚(112mg，1.2mmol，1.2eq)。23℃搅拌反应混合物1小时，加水(20mL)终止反应，加入乙醚(100mL)，分离各层。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空除去溶剂。黄色残留物然后用快速色谱法纯化，得120mg(45％收率)4-(2-氯-苯基氨基)-2-甲硫基-6-苯氧基-嘧啶-5-甲醛。1H-NMR δ2.32(s，3H)，7.01-7.49(m，8H)，8.51(d，1H，J＝7.2Hz)，10.49(s，1H)，11.58(br s，1H).LC MS(m/e)＝372(MH+)。Rt＝2.94min。
实施例111
8-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-4-苯氧基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮冷却由18-冠-6(422mg，1.6mmol，5eq)和磷酸双(2，2，2-三氟乙基)·(甲氧基羰基甲基)酯(81μL，0.38mmol，1.2eq.)在无水THF(20mL)中形成的溶液到-78℃。向此溶液内加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.96mL，0.48mmol，1.5eq)的甲苯溶液(0.5mol)。-78℃再搅拌此溶液30分钟，逐滴加入4-(2-氯-苯基氨基)-2-甲硫基-6-苯氧基-嘧啶-5-甲醛(119mg，0.32mmol)的无水THF(1mL)溶液。然后-78℃搅拌反应混合物8小时，继而温热到23℃，搅拌16小时。顺序加入饱和NH4Cl水溶液(5mL)、Et2O(20mL)。分离各层。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发溶剂。黄色残留物然后通过快速色谱纯化，得100mg(91％收率)8-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-4-苯氧基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮纯品。1H-NMR δ1.89(s，3H)，6.55(d，1H，J＝9.9Hz)，7.18(m，4H)，7.28(m，4H)，7.44(m，1H)，7.98(d，1H，J＝9.9Hz).LCMS(m/e)＝396(MH+).Rt＝2.68min。
实施例112 2-氨基-8-(2，6-二氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向8-(2，6-二氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(432mg，1mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)溶液中加入NaNH2(195mg，5mmol，5eq)，加热混合物到50℃。1小时后，顺序加入H2O(20mL)、Et2O(20mL)。分离各层。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸发溶剂。黄色残留物然后用快速色谱法纯化，得2-氨基-8-(2，6-二氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(100mg，53％收率).1H-NMR(CDCl3)δ5.51(br s，2H)，6.42(d，1H，J＝9.8Hz)，7.08(m，2H)，7.30(m，2H)，7.50(m，4H).LC MS(m/e)＝369(MH+)。Rt＝1.77min。
实施例113 8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮a)3-[4-(2，6-二氟-苯基氨基)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-丙酸甲酯向SmI2在THF(0.1M)(Aldrich)(15mL，1.5mmol)和MeOH(3mL)中的溶液内加入实施例30的产物(100mg，0.22mmol)，反应混合物的颜色仍保持为蓝色。hplc显示存在有新产物并且原料消失。30分钟后，顺序加水(10mL)、1M HCl(3mL)、EtOAc(20mL)稀释反应物，一起摇动各层，之后分离。水相用EtOAc(20mL)洗涤，并且干燥(MgSO4)合并的EtOAc，真空蒸发溶剂，残留物用i-PrOH/H2O(1∶1)结晶，得到3-[4-(2，6-二氟-苯基氨基)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-丙酸甲酯。LC MS(m/e)＝448.2(MH+)，Rt＝2.17min。
b)8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向3-[4-(2，6-二氟-苯基氨基)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-丙酸甲酯(45mg，0.1mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入甲醇钠溶液(0.5mL)，加热回流反应混合物1h。然后蒸发反应混合物，顺序加入EtOAc(20mL)、水(10mL)。分离各层，有机物用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。加入二氯甲烷(5mL)，接着加入0.5mL草酰氯和0.1mL Et3N。反应混合物然后于23℃搅拌2h，顺序加入水(5mL)和二氯甲烷(15mL)。分离各层，有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。黄色残留物用快速色谱纯化，得11.2mg(21％收率)8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮。1H-NMR(CDCl3)δ2.20(s，3H)，2.29(s，3H)，3.85(m，4H)，7.02(m，4H)，7.21(m，1H)，7.42(m，1H).LC MS(m/e)＝416.2(MH+)。Rt＝2.44min。
实施例114 2-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例113(b)的产物与N，N-二乙基乙二胺反应，得到标题化合物2-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMR(CDCl3)δ1.01(m，6H)，2.01-2.80(m，11H)，6.89-7.40(m，6H).LC MS(m/e)＝484.2(MH+)。Rt＝1.80min。
实施例115 4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-8-异丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例56的产物与2-氨基乙醇反应，得到标题化合物4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-8-异丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMR(CDCl3)δ1.78(m，6H)，2.29(s，3H)，3.70(br s，2H)，3.89(br s，3H)，5.81(m，1H)，6.02(br s，1H)，6.23(d，1H，J＝9.7Hz)，7.00(m，2H)，7.11(d，1H，J＝9.7Hz)，7.19(m，1H)，LC MS(m/e)＝357.2(MH+)。Rt＝1.80min。
实施例116 N-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-N-甲基-甲磺酰胺向N-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-甲磺酰胺(92mg，0.2mmol)的无水DMF(2mL)溶液内加入NaH(80mg，60％矿物油分散物，2mmol，10eq)，反应混合物于23℃搅拌30分钟。加入碘甲烷(280mg，2mmol，10eq)，于23℃再搅拌反应混合物1h。加入饱和NH4Cl水溶液(5mL)，反应混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。合并有机层，以饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂。黄色残留物然后通过快速色谱法纯化，得80mg纯净的N-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-N-甲基-甲磺酰胺.1H-NMR(CDCl3)δ2.22(s，3H)，2.96(s，3H)，3.30(s，3H)，6.68(d，1H，J＝9.8Hz)，7.02(m，4H)，7.213(m，1H)，7.42(m，2H)，LC MS(m/e)＝475.4(MH+)。Rt＝2.25min。
实施例117
N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8-异丙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-N-甲基-甲磺酰胺如上实施例115所述，以N-[4-(4-氟-2-甲基-)-8-异丙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-甲磺酰胺为原料进行制备，得标题化合物N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8-异丙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-N-甲基-甲磺酰胺。1H-NMR(CDCl3)δ1.75(d，6H，J＝6.9Hz)，2.18(s，3H)，3.39(s，3H)，3.53(s，3H)，5.81(m，1H)，6.40(d，1H，J＝9.7Hz)，6.96(m，2H)，7.11(m，1H)，7.21(d，1H，J＝9.7Hz)，LC MS(m/e)＝405.4(MH+)。Rt＝2.20min。
实施例118 8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-羟基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(223mg，0.5mmol)的N-甲基吡咯烷(5mL)溶液内顺序加入Et3N(0.1mL)、2-氨基乙磺酸(200mg，1.5mmol，3eq)，加热反应混合物到50℃持续12消失。然后滴加1M盐酸水溶液至pH 3。反应混合物然后以EtOAc(2×20mL)萃取。合并有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。黄色残留物随后用快速色谱法纯化，得到一油状产物，进而以甲醇∶H2O(3∶1)重结晶，得51mg 8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-羟基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMR(CDCl3)δ2.24(s，3H)，6.31(d，1H，J＝9.8Hz)，7.02(m，5H)，7.23(m，1H)，7.352(m，1H)，LC MS(m/e)＝384.2(MH+)。Rt＝1.65min。
实施例119 4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮如上实施例32所述，以4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-6-邻甲苯基氨基-嘧啶-5-甲醛为原料进行制备，得标题化合物4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMR(CDCl3)δ2.02(s，3H)，2.20(s，3H)，2.28(s，3H)，6.79(d，1H，J＝9.7Hz)，7.02(m，2H)，7.17(m，1H)，7.22(m，2H)，7.40(m，2H)，7.53(d，1H，J＝9.7Hz).LC MS(m/e)＝392.2(MH+)。Rt＝2.40min。
实施例120 8-(2，6-二甲基-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮如上实施例32所述，以4-(2，6-二甲基苯基氨基)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛为原料进行制备，得标题化合物8-(2，6-二甲基-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMR(CDCl3)δ2.05(s，6H)，2.26(s，3H)，2.31(s，3H)，6.81(d，1H，J＝9.7Hz)，7.02(m，2H)，7.17(m，5H)，7.51(d，1H，J＝9.7Hz).LC MS(m/e)＝406.4(MH+)。Rt＝2.55min。
实施例121 4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲磺酰基-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮如上面实施例47所述，以4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-6-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮为原料进行制备，得标题化合物4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲磺酰基-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.LC MS(m/e)＝424.2(MH+)。Rt＝2.02min。
实施例122 8-(2，6-二甲基-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮如上面实施例47所述，以8-(2，6-二甲基-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮为原料进行制备，得标题化合物8-(2，6-二甲基-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.LCMS(m/e)＝438.0(MH+)。Rt＝2.07min。
实施例123 8-(2，6-二甲基-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮如上面实施例60所述，以8-(2，6-二甲基苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮和2-氨基乙醇为原料进行制备，得标题化合物8-(2，6-二甲基-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMR(CDCl3)δ1.92(s，6H)，2.12(s，3H)，2.95(br s，2H)，3.30(br s，2H)，3.45(br s，1H)，6.31(d，1H，J＝9.7Hz)，6.92(m，2H)，7.17(m，5H).LC MS(m/e)＝419.4(MH+)。Rt＝1.84min实施例124 8-(2，6-二甲基-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例122的产物与丝氨醇反应，得标题化合物8-(2，6-二甲基-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMR(CDCl3)δ1.91(s，6H)，2.14(s，3H)，3.45(br s，3H)，3.93(br s，1H)，6.20(br s，1H)，6.31(d，1H，J＝9.7Hz)，6.93(m，2H)，7.11(m，5H).LC MS(m/e)＝449.0(MH+)。Rt＝1.62min。
实施例125 4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60的方法使实施例121的产物与丝氨醇反应，得标题化合物4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮.1H-NMR(CDCl3)δ2.09(s，3H)，2.26(s，3H)，3.73(br s，4H)，4.02(br s，1H)，6.30(br s，1H)，6.41(d，1H，J＝9.7Hz)，7.05(m，2H)，7.24(m，6H).LC MS(m/e)＝435.2(MH+)。Rt＝1.60min。
实施例126 4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮23℃在NMP(2mL)中搅拌实施例121的产物(400mg，0.95mmol)与乙醇胺(0.29mL，4.73mmol)共计1小时。加EtOAc稀释上述混合物，水洗，分出有机相，真空除去EtOAc，并将残留物通过硅胶快速色谱法纯化，以EtOAc/己烷/三乙胺(50/50/2，v/v/v)洗脱，继之蒸发溶剂得到一树胶状残留物。进而用水研制，得标题化合物4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮白色固体(340mg，88％).LC MS(m/e)＝405.4(MH+，m/z)。Rt＝1.85min。
实施例127 8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(3-甲硫基丙氧基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮氩气氛下，于23℃向3-(甲硫基)-1-丙醇(0.5mL)中加入NaH(12mg，0.5mmol)并搅拌此混合物。5分钟后，不再有气体逸出，一次性加入实施例48的产物(223mg，0.5mmol)。搅拌混合物30分钟。真空除去大部分过量的3-(甲硫基)-1-丙醇，将残留物分配到EtOAc与水之间。有机层用水、饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到粗产物。以10-30％EtOAc/己烷为洗脱剂进行快速柱层析，进而用二氯甲烷/己烷重结晶，得白色结晶固体标题化合物。mp 127-128℃，LC MS m/z＝472(MH+)，保留时间＝2.47min.
实施例128 8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(3-甲磺酰基丙氧基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向实施例127的产物(100mg，0.21mmol)/氯仿(10mL)中加入80％3-氯过苯甲酸(135mg，0.63mmol)。混合物在氩气氛下于23℃搅拌2h，之后真空除去溶剂，将残留物分配到EtOAc与1M Na2CO3之间。有机相用水、饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到粗产物。以0-20％EtOAc/CH2Cl2为洗脱剂进行快速柱层析，继而以CH2Cl2/己烷重结晶，得白色结晶固体标题化合物。mp 160-162℃，LC MS m/z＝504(MH+)，保留时间＝2.02min。
实施例129 8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基乙氧基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将1，3-O-亚苄基甘油(100mg，0.55mmol)溶于无水THF(5mL)，并在氩气氛下于23℃进行搅拌。加入NaH(14mg，0.55mmol)，23℃搅拌混合物15分钟，然后冷却到-78℃。加入实施例48的产物(222mg，0.5mmol)，使混合物缓慢温热到23℃。真空除去溶剂，将残留物溶于乙酸(2mL)，加入水(0.5mL)。混合物在油浴中加热到60℃保持3小时，然后真空除去溶剂，得到粗产物。粗产物通过硅胶快速色谱层析两次，以20-50％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到白色无定形固体产物。mp 104-107℃，LC MS m/z＝458(MH+)，保留时间＝1.88min。
实施例130 8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例48的产物(445mg，1mmol)和BOC-氨基乙醇(177mg，1.1mmol)溶于THF(10mL)，在氩气氛围中于搅拌下冷却到-78℃。一次性加入NaH(28mg，1.1mmol)。混合物缓慢回升至23℃，但反应未完全进行。再加入NaH(10mg，0.4mmol)，使反应完全进行。真空除去溶剂，将残留物分配到EtOAc与水之间。有机层用水、饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到粗产物。以0-10％ EtOAc/己烷为洗脱剂进行快速层析，得白色无定形固体标题化合物.mp 103-105℃，LC MS m/z＝527(MH+)，保留时间＝2.44min。
实施例131 8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(2-氨基乙氧基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例130的产物(1g，1.9mmol)溶于CH2Cl2(8mL)，氩气氛下，在油浴中进行搅拌。加入25％TFA的二氯甲烷冰冷溶液(40mL)，混合物于0℃搅拌45分钟。真空除去溶剂，将残留物分配到EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。有机相用水、饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到粗产物。经快速层析(以0-10％MeOH/CH2Cl2洗脱)得到白色无定形固体标题化合物。mp 96-99℃，LC MS m/z＝427(MH+)，保留时间＝1.52min。
实施例132
8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(2-乙酰氨基乙氧基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例131的产物(61mg，0.14mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，于0℃在氩气氛围中进行搅拌。加入三乙胺(0.1mL)，接着再加入乙酐(0.2g，2mmol)。缓慢温热反应物到23℃，搅拌18h。真空除去溶剂，残留物通过快速色谱层析，以10-30％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得白色无定形固体标题化合物.mp 75-79℃，LC MS m/z＝469(MH+)，保留时间＝1.95min.
实施例133 8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(3-羟基-2-羟甲基丙氧基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向2-(羟甲基)-1，3-丙二醇/THF(5mL)中加入NaH(15mg，0.6mmol)。在氩气氛围中23℃搅拌混合物10分钟，然后冷却到-78℃。于-78℃加入在THF(5mL)中的实施例48的产物(224mg，0.5mmol)，温热混合物到23℃，搅拌2小时。真空除去溶剂，将残留物分配到EtOAc和水之间。有机层用水、饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到粗产物。以70％EtOAc/CH2Cl2为洗脱剂进行快速层析，得白色无定形固体标题化合物.mp77-81℃，LC MS m/z＝472(MH+)，保留时间＝1.79min.
实施例134
8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(2-甲磺酰基氨基乙氧基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮23℃、氩气氛下搅拌实施例131的产物(100mg，0.23mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液。加入三乙胺(0.1mL)，然后加入甲磺酰氯(29mg，0.25mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。真空除去溶剂，将残留物分配到EtOAc与水之间。有机层用水、饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到粗产物。以0-10％EtOAc/CH2Cl2为洗脱剂进行快速层析，得到白色无定形固体标题化合物.mp 95-99℃，LC MS m/z＝505(MH+)，保留时间＝2.02min.
实施例135 8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(2-N-甲磺酰基-N-甲基氨基乙氧基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例134的产物(20mg，0.04mmol)溶于丙酮(2mL)，在氩气氛围中于23℃进行搅拌。加入碳酸钾(7mg，0.05mmol)，接着加入碘甲烷(6.4mg，0.045mmol)的丙酮(1mL)溶液。搅拌混合物18h，真空除去溶剂，将残留物分配到EtOAc/水之间。有机相用水、饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到粗产物。以0-5％ EtOAc/CH2Cl2为洗脱剂进行快速层析，得到白色无定形固体标题化合物.mp 89-92℃，LC MS m/z＝519(MH+)，保留时间＝2.2min.
实施例136 4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-2-(2-羟基乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例59的产物(200mg，0.47mmol)溶于THF(4mL)，加入乙醇胺(115mg，1.87mmol)的THF(1mL)溶液。混合物在氩气氛围中于23℃搅拌18h。真空除去溶剂，将残留物分配到EtOAc和水之间。有机相用水、饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到粗产物。以0-15％EtOAc/CH2Cl2为洗脱剂进行快速层析，得到亮黄色无定形固体标题化合物。mp 120-124℃，LC MS m/z＝409(MH+)，保留时间＝1.84min.
实施例137 (S)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-羟基丙-2-基)氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例48的产物(200mg，0.45mmol)和(S)-2-氨基-1-丙醇(75mg，1mmol)溶于THF(10ml)，在氩气氛围中23℃搅拌10天。真空除去溶剂，将残留物分配到EtOAc和H2O之间。有机相用水、饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到粗产物。以0-15％EtOAc/CH2Cl2为洗脱剂进行快速层析，得到灰白色无定形固体标题化合物.mp 96-101℃，LC MS m/z＝441(MH+)，保留时间＝2.04min.
实施例138 (R)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-羟基丙-2-基)氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例48的产物(200mg，0.45mmol)和(R)-2-氨基-1-丙醇(75mg，1mmol)溶于THF(10ml)，在氩气氛围中23℃搅拌18h。真空除去溶剂，将残留物分配到EtOAc和水之间。有机相用水、饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到粗产物。以0-15％EtOAc/CH2Cl2为洗脱剂进行快速层析，得到灰白色无定形固体标题化合物.mp 90-95℃，LC MS m/z＝441(MH+)，保留时间＝2.09min.
实施例139 4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-(1，1-二甲基-2-羟基乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例48的产物(200mg，0.45mmol)和95％2-氨基-2-甲基-1-丙醇(94mg，1mmol)溶于THF(10ml)，在氩气氛围中50℃搅拌3天。真空除去溶剂，将残留物分配到EtOAc和水之间。有机相用水、饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到粗产物。以0-15％ EtOAc/CH2Cl2为洗脱剂进行快速层析，得到灰白色无定形固体标题化合物。mp 99-105℃，LC MSm/z＝455(MH+)，保留时间＝2.19min.
实施例140 2-乙基氨基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例59的产物(200mg，0.47mmol)与5mL 2M乙胺的THF溶液混合并进行搅拌。5分钟后真空除去溶剂，将残留物分配到EtOAc和水之间。有机相用水、饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到粗产物。以0-2％EtOAc/CH2Cl2为洗脱剂进行快速层析，继而再用CH2Cl2/己烷重结晶，得到亮黄色结晶固体标题化合物.mp 176-177℃，LC MS m/z＝393(MH+)，保留时间＝2.38min.
实施例141 (S)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-2-[(1-羟基丙-2-基)氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例59的产物(200mg，0.47mmol)和(S)-2-氨基-1-丙醇(75mg，1mmol)溶于THF(10ml)，在氩气氛围中23℃搅拌18h。真空除去溶剂，将残留物分配到EtOAc和水之间。有机相用水、饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到粗产物。以0-20％EtOAc/CH2Cl2为洗脱剂进行快速层析，得到灰白色无定形固体标题化合物.mp 114-120℃，LC MS m/z＝423(MH+)，保留时间＝2.0min.
实施例142 (R)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-2-[(1-羟基丙-2-基)氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例59的产物(200mg，0.47mmol)和(R)-2-氨基-1-丙醇(75mg，1mmol)溶于THF(10ml)，在氩气氛围中23℃搅拌18h.真空除去溶剂，将残留物分配到EtOAc和水之间。有机相用水、饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到粗产物。以0-20％EtOAc/CH2Cl2为洗脱剂进行快速层析，得到灰白色无定形固体标题化合物.mp 116-122℃，LC MS m/z＝423(MH+)，保留时间＝2.04min.
实施例143 2-(1，1-二甲基-2-羟基乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例59的产物(200mg，0.47mmol)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(94mg，1mmol)溶于THF(10ml)，在氩气氛围中50℃搅拌3天。真空除去溶剂，将残留物分配到EtOAc和水之间。有机相用水、饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到粗产物。以0-15％EtOAc/CH2Cl2为洗脱剂进行快速层析，得到亮黄色无定形固体标题化合物.mp 106-112℃，LC MS m/z＝437(MH+)，保留时间＝1.94min.
实施例144 2-羟基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以5％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂从硅胶快速柱中洗脱出实施例143中形成的高极性产物。进而用EtOAc重结晶，得到白色结晶固体标题化合物。据推测此化合物可能是通过原料砜与掺杂在胺原料中的水反应生成.mp＞280℃，LC MS m/e＝366(MH+)，保留时间＝1.7min.
实施例145 2-环己基氨基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮在THF(10mL)中混合实施例59的产物(200mg，0.47mmol)和环己胺(100mg，1mmol)，在氩气氛围中23℃搅拌18小时。真空除去溶剂，残留物以50-100％CH2Cl2/己烷为洗脱剂进行硅胶快速层析。经CH2Cl2/己烷重结晶得到白色结晶固体标题化合物.mp 181-182℃，LC MS m/z＝447(MH+)，保留时间＝2.71min.
实施例146
2-(四氢吡喃-4-基氨基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮在THF(10mL)中混合实施例59的产物(200mg，0.47mmol)与4-氨基四氢吡喃(102mg，1mmol)，然后在氩气氖围中23℃搅拌18小时。真空除去溶剂，残留物以0-15％EtOAc/CH2Cl2为洗脱剂进行快速层析。进而用CH2Cl2/己烷重结晶，得到亮黄色结晶固体标题化合物.mp 211-212℃，LC MS m/z＝449(MH+)，保留时间＝2.21min.
实施例147 2-乙基氨基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮混合并搅拌实施例48的产物(200mg，0.45mmol)与2M乙胺的THF溶液(5mL)。5分钟后，真空除去溶剂，将残留物分配到EtOAc和水之间。有机相用水、饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到粗产物。以0-2％EtOAc/CH2Cl2为洗脱剂进行快速层析，进而用CH2Cl2/己烷重结晶，得到白色结晶固体产物.mp 195-196℃，LC MS m/z＝411(MH+)，保留时间＝2.4min.
实施例148
2-环己基氨基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮在THF(10mL)中混合实施例48的产物(200mg，0.45mmol)和环己胺(100mg，1mmol)，并在氩气氛围中23℃搅拌18h.真空除去溶剂，残留物以50-100％CH2Cl2/己烷为洗脱剂进行快速层析，经CH2Cl2/己烷重结晶后得到白色结晶固体标题化合物.mp 218-219℃，LC MS m/z＝465(MH+)，保留时间＝2.8min.
实施例149 2-(四氢吡喃-4-基氨基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-8H-吡啶并[2.3-d]嘧啶-7-酮在THF(10mL)中混合实施例48的产物(200mg，0.45mmol)和4-氨基四氢吡喃(102mg，1mmol)，并在氩气氛围中于23℃搅拌18h。真空除去溶剂，残留物以0-15％EtOAc/CH2Cl2为洗脱剂进行快速层析。经CH2Cl2/己烷重结晶后得到亮黄色结晶固体标题化合物.mp 231-232℃，LC MS m/z＝467(MH+)，保留时间＝2.27min.
实施例150
2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例59的产物(200mg，0.47mmol)和三氟乙胺(200mg，2mmol)溶于THF(7ml)，并在氩气氛围中密封于小瓶内。混合物在油浴中加热到60℃保持4天。真空除去溶剂，残留物以60-90％CH2Cl2/己烷为洗脱剂进行快速层析。经CH2Cl2/己烷重结晶后得到白色结晶固体标题化合物。mp 187-188℃，LC MS m/z＝447(MH+)，保留时间＝2.27min.
实施例151 反式-2-(4-羟基环己基氨基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮在THF(10mL)中混合实施例59的产物(200mg，0.47mmol)、反式-4-氨基环己醇盐酸盐(151mg，1mmol)与三乙胺(0.28mL，2mmol)，并在氩气氛围中于50℃搅拌2天。真空除去溶剂，将残留物分配到EtOAc与H2O之间。有机相用水、饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。以0-20％EtOAc/CH2Cl2为洗脱剂进行快速层析，接着用CH2Cl2/己烷重结晶，得到浅黄色结晶固体产物.mp 148-151℃，LC MS m/z＝463(MH+)，保留时间＝2.0min.
实施例152
2-(1-羟甲基-1-甲基-2-羟基乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮在THF(10mL)中混合实施例59的产物(200mg，0.47mmol)与2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(105mg，1mmol)，并在氩气氛围中于50℃搅拌3天。真空除去溶剂，残留物以0-25％EtOAc/CH2Cl2为洗脱剂进行快速层析。经CH2Cl2/己烷重结晶，得到白色结晶固体标题化合物.mp 160-162℃，LC MS m/z＝453(MH+)，保留时间＝1.75min.
实施例153 2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例48的产物(300mg，0.67mmol)和三氟乙胺(300mg，3mmol)溶于THF(10ml)，并在氩气氛围中密封于小管内。混合物在油浴中加热到60℃保持4天。真空除去溶剂，残留物以60-90％CH2Cl2/己烷洗脱剂进行快速层析。经CH2Cl2/己烷重结晶后得到白色结晶固体标题化合物.mp 195-196℃，LC MS m/z＝465(MH+)，保留时间＝2.38min.
实施例154
2-(1-羟甲基-1-甲基-2-羟基乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮在THF(10mL)中混合实施例48的产物(300mg，0.67mmol)与2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(158mg，1.5mmol)，并在氩气氛围中于50℃搅拌3天。真空除去溶剂，残留物以0-25％EtOAc/CH2Cl2为洗脱剂进行快速层析。经CH2Cl2/己烷重结晶后得到白色结晶固体标题化合物.mp 158-160℃，LC MS m/z＝471(MH+)，保留时间＝1.75min.
实施例155 反式-2-(4-羟基环己基氨基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮在THF(15mL)中混合实施例48的产物(300mg，0.67mmol)、反式-4-氨基环己醇盐酸盐(226mg，1.5mmol)与三乙胺(0.42mL，3mmol)，并在氩气氛围中于50℃搅拌2天。真空除去溶剂，将残留物分配到EtOAc与H2O之内。有机相用水、饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到粗产物。以0-20％EtOAc/CH2Cl2为洗脱剂进行快速层析，进而用CH2Cl2/己烷重结晶，制得白色结晶固体标题化合物.mp 158-160℃，LC MS m/z＝481(MH+)，保留时间＝2.08min.
实施例156
2-乙氧基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例59的产物(200mg，0.47mmol)加入到EtOH(10mL)内，混合物在氩气氛围中搅拌。馏去约2mL乙醇以蒸发干混合物。当混合物冷却至23℃时，一些起始物质砜析出。加入NaH(11.5mg，0.46mmol)。反应未完全进行，故再加入NaH(4mg，0.16mmol)。真空除去溶剂，残留物以60-100％CH2Cl2/己烷为洗脱剂进行硅胶快速层析。经CH2Cl2/己烷重结晶后得到白色结晶固体标题化合物.mp 137-139℃，LC MS m/z＝394(MH+)，保留时间＝2.32min.
实施例157 8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[(2-氨基乙基)氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮氩气氛下，将实施例48的产物[8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮](0.89g，0.002mol)在无水THF中于23℃、搅拌下用乙二胺(668μL，0.01mol)处理。颜色变成橙色。LC MS显示5分钟后已经无起始物质存在。蒸发反应物至干；将残留物溶于EtOAc-H2O。分离各层，水相用10％NaOH调节至pH 10.5。水相用EtOAc萃取两次；干燥(Na2SO4)合并的有机层，然后蒸发得到0.762g(89％)玻璃状标题化合物。LC MS m/z＝426(MH+)，保留时间＝1.52min.
实施例158 1-[2-[8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]乙基]-3-乙基脲搅拌下，在氩气氖围中将实施例157的产物(42.5mg，0.0001mol)于23℃在无水THF(5mL)中用异氰酸乙酯(9.6mg，0.0001mol)单批处理。过30分钟后，蒸发所产生的红色溶液至干；再溶于二氯甲烷(5mL)，加到ChromatotronTMRotor Plate(1000μ厚度)上；板用二氯甲烷-甲醇梯度液(0％-2％MeOH)洗脱，得30mg(60.4％)纯净标题化合物.(m.p.130-133℃).LC MS(m/e)＝497(MH+).Rt＝2.04min.
实施例159 1-[2-8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]乙基]-3-苯基脲以实施例158所述的相同方式用异氰酸苯酯(11.9mg，0.00011mol)处理实施例157的标题化合物(42.3mg，0.0001mol)。纯化得到43mg(79％)红色固体标题化合物(mp 142-148℃)，LC MS(m/e)＝545(MH+)，Rt＝2.34min.
实施例160 1-[2-8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]乙基]-3-环己基脲以实施例158所述的相同方式用异氰酸环己基酯(12.5mg，0.00011mol)处理实施例157的标题化合物(42.3mg，0.0001mol)。纯化得到43mg(78％)红色固体标题化合物(mp 178-183℃)，LC MS(m/e)＝551(MH+)，Rt＝2.38min.
实施例161 1-[2-8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]乙基]-3-[3-氟苯基]脲以实施例158所述的相同方式用异氰酸3-氟苯酯(12mg，0.0001mol)处理实施例157的标题化合物(42.3mg，0.0001mol)。纯化得到38mg(67.6％)亮黄色固体标题化合物(mp 131-144℃)，LC MS(m/e)＝563(MH+)，Rt＝2.22min.
实施例162
8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[1-(2-氨基乙基)-3-甲基脲基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以实施例158所述的相同方式用异氰酸甲酯(22μL，21.6mg，0.00035mol)处理实施例157的标题化合物(150mg，0.00035mol)。纯化得到100.5mg(59％)亮红色固体标题化合物(mp 124-133℃)，LC MS(m/e)＝452(MH+)，Rt＝1.85min.
实施例163 8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-(2-氨基乙基)-3-苯甲酰基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮搅拌下，在氩气氛围中将实施例157的标题化合物(300mg，0.00071mol)在无水THF(10mL)中用三乙胺(78.8mg，109μL，0.00078mol)处理，接着再用苯甲酰氯(119mg，99μL，0.00085mol)处理。混合物于23℃搅拌18小时；蒸发至干，然后溶于二氯甲烷(5mL)，施加到ChromatotronTMRotor Plate(2000μ厚度)上；板用二氯甲烷-甲醇梯度液(0％-2％MeOH)洗脱。由此制得141mg(37.5％)灰白色固体标题化合物。(m.p.246-248℃)，LC MS(m/e)＝530(MH+).Rt＝2.25min.
实施例164 8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-(2-氨基乙基)-氨基甲酸乙酯)]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以实施例163所述的相同方式使用氯甲酸乙酯(91.8mg，81.2μL，0.00085mol)作为氯羰基试剂处理实施例157的标题化合物(300mg，0.00071mol)。纯化粗产物得64mg(18％)亮棕色固体标题化合物(mp 91-109℃)，LC MS(m/e)＝4.98(MH+)，Rt＝2.09min.
实施例165 8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-(2-氨基乙基)-丙酰氨基)]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以实施例163所述的相同方式使用丙酸酐(110mg，110μL，0.00085mol)作为酰化剂处理实施例157的标题化合物(300mg，0.00071mol)。纯化粗产物得180mg(53％)灰白色固体标题化合物(mp 214-16℃)，LC MS(m/e)＝482(MH+)，Rt＝1.95min.
实施例166
8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基丙酰氨基)]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以实施例163所述的相同方式使用2，2-二甲基丙酰氯(102mg，104μL，0.00085mol)作为酰化剂处理实施例157的标题化合物(300mg，0.00071mol)。纯化粗产物得149mg(41％)灰白色固体标题化合物(mp 111-133℃)，LC MS(m/e)＝510(MH+)，Rt＝2.14min.
实施例167 8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-(2-氨基乙基)-氨基甲酸叔丁基酯)]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮以实施例163所述的相同方式使用二碳酸二叔丁酯(185mg，0.00085mol)作为氨基甲酸酯形成试剂处理实施例157的标题化合物(300mg，0.00071mol)；该反应省略三乙胺。纯化粗产物得210mg(56％)灰白色固体标题化合物(mp 106-119℃)，LC MS(m/e)＝526(MH+)，Rt＝2.30min.
实施例168
8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(N-氨基尿嘧啶-5-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例48的标题化合物[8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮](100mg，0.000225mol)和5-氨基尿嘧啶(70mg，0.00055mol)溶于无水DMSO(1.5mL)，在搅拌下于氩气氛围中温热到65℃保持6.5h。冷却反应物到23℃，然后用EtOAc稀释；溶液用水洗涤；水相以EtOAc萃取；干燥(Na2SO4)合并的有机层，然后蒸发得到一琥珀色玻璃体。将这一玻璃体用少量MeOH结晶，干燥所产生的结晶，得到15mg(14％)亮黄色结晶固体标题化合物.(m.p.＞300℃)，LC MS(m/e)＝493(MH+)，Rt＝1.82min.
实施例169 8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-N-(2-氨基乙基)-N’-(叔丁氧羰基甘氨酰基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例157的标题化合物(168mg，0.0004mol)在含有叔丁氧羰基甘氨酸(70mg，0.0004mol)的无水THF(2mL)中用二环己基碳二亚胺(82.4mg，0.0004mol)/无水THF(2mL)处理。于23℃搅拌所得溶液16小时；过滤，蒸发至干。将残留物溶于二氯甲烷(5mL)，施加到ChromatotronTMRotor Plate(厚1000μ)上；以二氯甲烷-甲醇梯度液(0％-3％MeOH)洗脱。从而得到122mg(52％)亮红色固体标题化合物。LC MS(m/e)＝583(MH+)，Rt＝2.12min.
实施例170 8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-(2-氨基乙基)-N’-甘氨酰基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例169的标题化合物(80mg，0.000137mol)溶于二氯甲烷(2mL)；加入TFA(2mL)，所得溶液于23℃搅拌0.5h，形成琥珀色溶液。蒸发得到一琥珀色残留物，以乙醚研制得到一固体物。收集固体物，真空干燥得标题化合物的双三氟乙酸盐，灰白色固体，60mg(62％).LC MS(m/e)＝483(MH+)，Rt＝1.55min.
实施例171 8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-([2，2-二甲基-2-羟基]乙基氨基)]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例48的标题化合物(150mg，0.000337mol)在无水THF(5mL)中用2，2-二甲基乙醇胺(50mg，50μL，0.00067mol)处理[后一化合物按照BijayaL.Rai等在J.Med.Chem.1998，41，3347中描述的方法制备]，于23℃搅拌；反应进程用LC MS监测。蒸发反应物至干；将残留物溶于二氯甲烷(5mL)，施加到ChromatotronTMRotor Plate(厚度2000μ)上；板用二氯甲烷-甲醇梯度液(0％-1.5％MeOH)洗脱。从而得到116mg纯品标题化合物，为灰白色固体。LC MS(m/e)＝455(MH+)，Rt＝1.99min.
实施例172 S-(+)-8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-(1-氨基-2-丙醇)]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例48的标题化合物(150mg，0.000337mol)在无水THF(5mL)中用S-(+)-1-氨基-2-丙醇(76mg，79μL，0.00098mol)处理，于23℃进行搅拌；反应进程根据LC MS监测。蒸发反应物至干；将残留物溶于二氯甲烷(5mL)，施加到ChromatotronTMRotor Plate(厚度2000μ)上；板用二氯甲烷-甲醇梯度液(0％-1.5％MeOH)洗脱。从而得到76mg(51％)纯品标题化合物，为灰白色固体。LC MS(m/e)＝441(MH+)，Rt＝1.94min.
实施例173 R-(-)-8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-(1-氨基-2-丙醇)]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例48的标题化合物(150mg，0.000337mol)在无水THF(5mL)中用R-(-)-1-氨基-2-丙醇(50.5mg，54μL，0.00067mol)处理，于23℃进行搅拌；反应进程根据LC MS监测。蒸发反应物至干；将残留物溶于二氯甲烷(5mL)，施加到ChromatotronTMRotor Plate(厚度2000μ)上；板用二氯甲烷-甲醇梯度液(0％-1.5％MeOH)洗脱。从而得到89mg(60％)纯品标题化合物，为灰白色固体。LC MS(m/e)＝441(MH+)，Rt＝1.94min.
实施例174 (R)-8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-(1-氨基-2-羟基-2-苯基乙基)]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例48的标题化合物(150mg，0.000337mol)在无水THF(5mL)中用R-2-氨基-1-苯基乙醇(93mg，0.00067mol)处理，于23℃进行搅拌；反应进程根据LC MS监测。蒸发反应物至干；将残留物溶于二氯甲烷(5mL)，施加到ChromatotronTMRotor Plate(厚度2000μ)上；板用二氯甲烷-甲醇梯度液(0％-1.5％MeOH)洗脱。从而得到108mg(64％)纯品标题化合物，为亮橙色树胶物。LC MS(m/e)＝503(MH+)，Rt＝2.20min.
实施例175
8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-三羟基甲基氨基甲基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例48的标题化合物(150mg，0.000337mol)和TRIS(三羟甲基氨基甲烷)(121mg，0.0001mol)在N-甲基吡咯烷酮(1.5mL)中用MARS5TMMicrowave(CEM公司)以300瓦于180℃微波处理2分钟(需3分钟直线上升期)。LC MS监测发现无起始物质存在。在泵真空下除去溶剂，将残留物溶于二氯甲烷(5mL)，施加到ChromatotronTMRotor Plate(厚度2000μ)上；板用二氯甲烷-甲醇梯度液(0％-1.5％MeOH)洗脱。从而得到42mg(26％)纯品标题化合物，为浅棕色固体。LC MS(m/e)＝487(MH+)，Rt＝1.55min.
实施例176 8-(2-氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-([2，2-二甲基-2-羟基]乙基氨基)]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例59的标题化合物(144mg，0.000337mol)在无水THF(5mL)中用2，2-二甲基乙醇胺(50mg，50μL，0.00067mol)处理[后者用Bijaya L.Rai等人的方法制备J.Med.Chem.1998，41，3347]，于23℃进行搅拌；反应进程用LC MS监测。蒸发反应物至干；将残留物溶于二氯甲烷(5mL)，施加到ChromatotronTMRotor Plate(厚度2000μ)上；板用二氯甲烷-甲醇梯度液(0％-1.5％MeOH)洗脱。从而得到106mg(72％)纯品标题化合物，为灰白色固体。LC MS(m/e)＝437(MH+)，Rt＝1.92min.
实施例177
S-(+)-8-(2-氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-([2-甲基-2-羟基]乙基氨基)]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例59的标题化合物(144mg，0.000337mol)在无水THF(5mL)中用S-(+)-1-氨基-2-丙醇(76mg，79μL，0.00098mol)处理，于23℃进行搅拌；反应进程用LC MS监测。蒸发反应物至干；将残留物溶于二氯甲烷(5mL)，施加到ChromatotronTMRotor Plate(厚度2000μ)上；板用二氯甲烷-甲醇梯度液(0％-1.5％MeOH)洗脱。从而得到132mg(93％)纯品标题化合物，为浅黄色固体。LC MS(m/e)＝423(MH+)，Rt＝1.82min.
实施例178 (R)-(-)-8-(2-氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-([2-甲基-2-羟基]乙基氨基)]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例59的标题化合物(150mg，0.000337mol)在无水THF(5mL)中用R-(-)-1-氨基-2-丙醇(50.5mg，54μL，0.00067mol)处理，于23℃进行搅拌；反应进程用LC MS监测。蒸发反应物至干；将残留物溶于二氯甲烷(5mL)，施加到ChromatotronTMRotor Plate(厚度2000μ)上；板用二氯甲烷-甲醇梯度液(0％-1.5％MeOH)洗脱。从而得到151mg(定量)纯品标题化合物，为浅黄色树胶物。LC MS(m/e)＝423(MH+)，Rt＝1.84min.
实施例179 4-氯-2-甲硫基-6-环己基氨基嘧啶-5-甲醛快速搅拌下，1分钟内用环己胺(3.76g，4.3mL，0.038mol)处理在乙腈(65mL)中的4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛(4.0g，0.018mol)。搅拌反应16小时，然后用3体积的水稀释。收集析出的固体物，水洗，真空干燥，得到5.1g(99％)标题化合物，为白色固体。LC MS(m/e)＝286(MH+)，Rt＝2.85min.
实施例180 2-甲硫基-4-(2-甲基-4-氟苯基)-6-环己基氨基嘧啶-5-甲醛搅拌下，在氩气氛围中温热由实施例180的标题化合物(5.1g，0.018mol)、2-甲基-4-氟硼酸(5.54g，0.036mol)、Na2CO3(3.82g，0.036mol)、四(三苯膦)钯(0)、二噁烷(100mL)和水(50mL)组成的混合物至65℃，搅拌16h。冷却反应物到23℃，用EtOAc稀释，混合物相继用水、碳酸氢钠水溶液、和饱和NaCl水溶液洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，然后蒸发得到粘性糖浆物。在温和搅拌和超声波处理下，将此糖浆物用少量MeOH结晶。从而得到5.5g(86％)白色固体标题化合物。LC MS(m/e)＝360(MH+)，Rt＝3.00min.
实施例181 8-环己基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将膦酸乙酸三乙酯(3.87mL，0.01953mol)在无水THF(56mL)中用NaH(60％，矿物油)(967.5mg，0.0243mol)处理。搅拌混合物30分钟形成透明溶液。一次性加入在无水THF(75mL)中的实施例180的标题化合物(4.5g，0.0125mol)，微微回流溶液72小时。冷却到23℃后，反应混合物用乙醚稀释，然后顺序用饱和NH4Cl水溶液和水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，然后蒸发得到一粘性糖浆物，进而快速层析，以二氯甲烷-己烷梯度液(20％-0％己烷)洗脱，首先获得920mg(19％)白色固体标题化合物.LC MS(m/e)＝384(MH+)，Rt＝2.79min.
实施例182 8-环己基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-乙氧基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮再用二氯甲烷/己烷洗脱实施例181的柱，获得580mg(12.2％)本实施例标题化合物，为白色固体.LC MS(m/e)＝382(MH+)，Rt＝2.67min.
实施例183
8-环己基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮在二氯甲烷(100mL)中搅拌实施例181的标题化合物(850mg，0.0022mol)，用间氯过苯甲酸(77％)(992mg，0.0044mol)处理。溶液于23℃搅拌过夜。LC MS显示大约90％转化为标题化合物，因此再向反应物中加入120mg间氯过苯甲酸。1小时后，反应物依次用5％Na2CO3、饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)。加入二甲硫醚(0.5mL)分解过量的过氧化物。蒸发溶液，得到0.96g(定量)白色固体标题化合物.LC MS(m/e)＝416(MH+)，Rt＝2.24min.
实施例184 8-环己基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-2，2-二甲基乙醇氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例183的标题化合物(150mg，0.00036mol)在无水THF(2.5mL)中用2，2-二甲基乙醇胺(64mg，64μL，0.00072mol)处理[后者用Bijaya L.Rai等人的方法制备J.Med.Chem.1998，41，3347]，于23℃进行搅拌16h；反应进程用LC MS监测。蒸发反应物至干；将残留物溶于二氯甲烷(5mL)，施加到ChromatotronTMRotor Plate(厚度2000μ)上；板用二氯甲烷-甲醇梯度液(0％-2％MeOH)洗脱。从而得到107mg(70％)纯品标题化合物，为无色玻璃体.LCMS(m/e)＝425(MH+)，Rt＝2.22min.
实施例185 S-(+)-8-环己基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-1-氨基-2-羟基丙基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例183的标题化合物(150mg，0.00036mol)在无水THF(2.5mL)中用S-(+)-1-氨基-2-丙醇(76mg，79μL，0.00098mol)处理，于室温下搅拌；反应进程用LC MS监测。90℃温热反应物15h。蒸发反应物至干；将残留物溶于二氯甲烷(5mL)，施加到ChromatotronTMRotor Plate(厚度2000μ)上；板用二氯甲烷-甲醇梯度液(0％-2％MeOH)洗脱。从而得到118mg(80％)纯品标题化合物，为无色树胶物。LC MS(m/e)＝411(MH+)，Rt＝2.10min.
实施例186 (R)-(-)-8-环己基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-1-氨基-2-羟基丙基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例183的标题化合物(150mg，0.00036mol)在无水THF(2.5mL)中用R-(-)-1-氨基-2-丙醇(54mg，58μL，0.00072mol)处理，于23℃搅拌16h；反应进程用LC MS监测。蒸发反应物至干；将残留物溶于二氯甲烷(5mL)，施加到ChromatotronTMRotor Plate(厚度2000μ)上；板用二氯甲烷-甲醇梯度液(0％-2％MeOH)洗脱。从而得到158mg(定量)纯品标题化合物，为浅黄色树胶物。LC MS(m/e)＝411(MH+)，Rt＝2.12min.
实施例187 8-环己基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-二羟甲基甲基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例183的标题化合物(150mg，0.00036mol)在无水THF(2.5mL)中用丝氨醇(62mg，0.000674mol)处理，于90℃温热16h；反应进程用LC MS监测。蒸发反应物至干；将残留物溶于二氯甲烷(5mL)，施加到ChromatotronTMRotor Plate(厚度2000μ)上；板用二氯甲烷-甲醇梯度液(0％-2％MeOH)洗脱。从而得到163mg(定量)纯品标题化合物，为无色树胶物。LC MS(m/e)＝427(MH+)，Rt＝1.75min.
实施例188 8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-(2-氯乙基氨基)]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮搅拌下，将实施例48的标题化合物(890mg，0.002mol)在无水DMF(18mL)中用2-氯乙胺(345mg，0.003mol)和K2CO3(207mg，0.0015mol)处理。混合物于23℃搅拌16h。汽提反应物得一残留物；溶于EtOAc；用水(2X)洗涤；干燥(Na2SO4)有机萃取物，然后蒸发得到棕色树胶物。将这一残留物溶于二氯甲烷(5mL)，施加到ChromatotronTMRotor Plate(厚度2000μ)上；板用二氯甲烷洗脱。从而得到510mg具有良好纯度的标题化合物。然后将这一化合物再溶于乙腈(2mL)，超声波处理得到白色结晶固体。收集固体，干燥后得到280mg(31.5％)标题化合物纯品.LC MS(m/e)＝445(MH+)，Rt＝2.44min.
实施例189 N-[2-[[8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7，8-二氢-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基]乙基]甲磺酰胺冷却由实施例157的产物(250mg，0.58mmol)、二异丙基乙胺(111μL，0.64mmol)和CH2Cl2(10mL)形成的溶液至-5℃，加入甲磺酰氯(50μL，0.64mmol)，温热所得溶液至23℃，搅拌15分钟，用CH2Cl2(75mL)稀释，并用10％NaOH水溶液(2×20mL)洗涤和饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到棕色固体。mp＝105-115℃(分解)；LC MS(m/e)＝504.2(MH+)，Rt＝1.94min.
实施例190 N-[8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7，8-二氢-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]甘氨酸甲酯将实施例48的产物(2.25g mg，5.0mmol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(3.13g，25.0mmol)、无水K2CO3(3.45g，25.0mmol)和NMP(25mL)一起于60℃搅拌1h。反应物用EtOAc(200mL)稀释，以10％柠檬酸水溶液(2×25mL)、H2O(25mL)和饱和NaCl水溶液(40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。所得棕色残留物通过二氧化硅塞(350mL)过滤(二氯甲烷/甲醇)，得到棕色泡沫物。用Et2O研制，得标题化合物N-[8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7，8-二氢-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]甘氨酸甲酯，为白色固体.mp＝212-213℃.
实施例191 N-[8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7，8-二氢-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]甘氨酸按照实施例84的方法使实施例190的产物进行反应，制得标题化合物N-[8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7，8-二氢-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]甘氨酸，为白色固体.mp＝260-261.
实施例192 2-[[8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7，8-二氢-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基]-N-乙基乙酰胺一同溶解实施例191的产物(50mg，0.11mmol)、N-羟基苯并三唑(21mg，0.34mmol)、1-甲基吗啉(19μL，0.172mmol)以及N-甲基吡咯烷酮(2.5mmol)，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(66mg，0.34mmol)，搅拌1h，然后再加入乙胺(2M THF溶液)(1.0mL，2.0mmol)，反应物于23℃搅拌16h，加EtOAc(50mL)稀释，并用10％柠檬酸水溶液(2×20mL)、H2O(20mL)、和饱和NaCl水溶液(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，通过比色(chromatotron)色谱纯化(CH2Cl2/CH3OH)，得到35mg标题化合物2-[[8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7，8-二氢-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基]-N-乙基乙酰胺，为白色粉末.mp＝250-253(分解).LC MS(m/e)＝468.2(MH+).Rt＝1.87min.
实施例193 8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮氩气氛下，搅拌吗啉(58mg，0.66mmol)和三乙基铝(2M甲苯溶液)(0.33mL，0.66mmol)在二氯甲烷中的溶液10分钟。加入实施例190的产物(100mg，0.22mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液。搅拌所得混合物16h，加EtOAc稀释，水洗得到粗产物。经硅胶快速色谱纯化，以EtOAc/己烷/三乙胺(70/30/2，v/v/v)洗脱，接着再用二氯甲烷和己烷重结晶，得到所需产物(35mg，31％).LC-MS510.10(MH+，m/z)，1.96(Rt，min).
实施例194
4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例126所述的一般方法，由实施例121的产物(200mg，0.47mmol)和(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇(0.18mL，2.36mmol)制得白色固体标题化合物.170mg(86％).LC-MS419.2(MH+，m/z)，2.00(Rt，min).
实施例195 4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(4-羟基-环己基氨基)-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮于23℃搅拌反式-4-氨基环己醇盐酸盐(270mg，2.35mmol)、NMP(1mL)与三乙胺(0.33mL，2.35mmol)共计10分钟。加入实施例121的产物(200mg，0.47mmol)，搅拌混合物2h，加EtOAc稀释，水洗。分离有机相，蒸发溶剂得到粗产物，进而如实施例126所述进行纯化，得到所需产物98mg(46％).LC-MS459.4(MH+，m/z)，2.12(Rt，min).
实施例196
4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例126所述的一般方法，由实施例121的产物(200mg，0.47mmol)和(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇(0.18mL，2.36mmol)制得185mg(94％)所需产物.LC-MS419.2(MH+，m/z)，1.96(Rt，min).
实施例197 4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨基)-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例126所述的一般方法，使实施例121的产物(222mg，0.52mmol)与2-氨基-2-甲基-1-丙醇(0.25mL，2.62mmol)反应，制得粗产物。以/二氯甲烷/乙醇/三乙胺(100/1/2，v/v/v)为洗脱剂进行快速层析纯化，接着以乙腈/H2O(10/90，v/v-90/10，v/v，历时10min)通过制备HPLC纯化，获得所需产物25mg(11％).LC-MS433.4(MH+，m/z)，2.10(Rt，min).
实施例198 2-乙基氨基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例126所述的一般方法，由实施例121的产物(200mg，0.47mmol)与乙胺(1.18mL，2.36mmol)反应制得粗产物。以EtOAc/己烷/三乙胺(30/70/2，v/v/v)为洗脱剂进行快速层析纯化，进而用二氯甲烷和己烷重结晶，得到所需产物150mg(82％).LC-MS389.2(MH+，m/z)，2.39(Rt，min).
实施例199
2-环己基氨基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例126所述的一般方法，由实施例121的产物(200mg，0.47mmol)和环己胺(0.27mL，2.36mmol)反应制得粗产物，进而如实施例198所述加以纯化，得100mg(48％)所需产物.LC-MS443.4(MH+，m/z)，2.79(Rt，min)。
实施例200 4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例126所述的一般方法，由实施例121的产物(150mg，0.35mmol)和4-氨基四氢吡喃(179mg，1.77mmol)反应制得粗产物，进而如实施例198所述加以纯化，得140mg(90％)所需产物.LC-MS445.4(MH+，m/z)，2.27(Rt，min).
实施例201
4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8-邻甲苯基-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例126所述的一般方法，由实施例121的产物(150mg，0.35mmol)和2，2，2-三氟-乙胺(176mg，1.77mmol)反应制得粗产物，进而如实施例198所述加以纯化，得130mg(84％)所需产物.LC-MS443.0(MH+，m/z)，2.27(Rt，min).
实施例202 4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(2-羟基-1-羟基-1-甲基乙基氨基)-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例60所述的一般方法，由实施例121的产物(200mg，0.47mmol)和2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(494mg，4.7mmol)反应制得粗产物，进而如实施例126所述加以纯化，得130mg(62％)所需产物.LC-MS449.0(MH+，m/z)，1.67(Rt，min).
实施例203 2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺按照实施例193所述的一般方法，由二甲胺(1.1mL，2.2mmol)、三甲基铝(1.1mL，2.2mmol)与实施例190的产物(100mg，0.22mmol)反应制得56mg(54％)所需产物.LC-MS468.2(MH+，m/z)，2.00(Rt，min).
实施例204
2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例193所述的一般方法，由吡咯烷(0.18mL，2.2mmol)、三甲基铝(1.1mL，2.2mmol)和实施例190的产物(100mg，0.22mmol)反应制得52mg(48％)所需产物.LC-MS494.4(MH+，m/z)，2.10(Rt，min).
实施例205 2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺按照实施例193所述的一般方法，由2-甲氧基-乙胺(0.17mL，2.2mmol)、三甲基铝(1.1mL，2.2mmol)和实施例190的产物(200mg，0.44mmol)反应制得145mg(66％)所需产物.LC-MS498.2(MH+，m/z)，1.90(Rt，min).
实施例206 2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-丙腈按照实施例126所述的一般方法，由实施例48的产物(500mg，1.12mmol)和3-氨基丙腈(0.41mL，5.6mmol)反应制得270mg(55％)所需产物.LC-MS436.0(MH+，m/z)，2.17(Rt，min).
实施例207 4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-吗啉-4-基-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例193所述的一般方法，由实施例121的产物(100mg，0.22mmol)、吗啉(58mg，0.66mmol)和三甲基铝(0.33mL，0.66mmol)反应制得61mg(64％)所需产物.LC-MS431.2(MH+，m/z)，2.46(Rt，min).
实施例208 8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(1SR，2SR)-2-羟基环己基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例195所述的一般方法，由实施例48的产物(200mg，0.45mmol)、反式-2-羟基-1-环己胺盐酸盐(341mg，2.25mmol)和三乙胺(0.31mL，2.25mmol)反应制得粗产物，进而如实施例193所述进行纯化，得100mg(46％)所需产物.LC-MS481.2(MH+，m/z)，2.25(Rt，min).
实施例209
2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺向实施例205的产物(50mg，0.1mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.5mL，0.5mmol)。混合物于23℃搅拌2h，加入水，用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)，浓缩，得到粗产物。以二氯甲烷和己烷重结晶，得到标题产物(30mg，62％).LC-MS484.2(MH+，m/z)，1.59(Rt，min).
实施例210 8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮加热包含实施例206的产物(200mg，0.46mmol)、三乙胺盐酸盐(630mg，4.6mmol)和NaN3(299mg，4.6mmol)在甲苯(20mL)中的悬浮液至甲苯回流温度持续60h。制备HPLC得到标题化合物100mg(45％).LC-MS479.0(MH+，m/z)，1.82(Rt，min).
实施例211 N-环丙基-2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙酰胺按照实施例193所述的一般方法，由环丙胺(0.23mL，3.3mmol)、三甲基铝(1.7mL，3.3mmol)和实施例190的产物(150mg，0.33mmol)反应制得20mg(13％)所需产物.LC-MS480.0(MH+，m/z)，1.89(Rt，min).
实施例212 2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(1SR，2SR)-2-羟基-环戊基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮a)反式-2-叠氮基-环戊醇向氧化环戊烯(2.0g，23.8mmol)于CH3OH和水(40mL)(4/1，v/v)中的溶液内加入NaN3(7.73g，119mmol)和NH4Cl(3.17g，59.2mmol)。加热所得混合物至溶剂沸腾持续18h，然后冷却到23℃。浓缩混合物，残留物用EtOAc稀释，水洗，有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到所需产物(2.8g，93％).1H NMR(CDCl3)δ4.10(m，1H)，3.72(m，1H)，2.10(m，2H)，1.72-1.60(m，4H).
b)反式-2-氨基-环戊醇盐酸盐向反式-2-叠氮基-环戊醇(1.0g，7.87mmol)的EtOAc溶液内加入10％Pd/C(0.5g)。混合物用Ar冲洗，然后在Parr装置中于23℃以40psi搅拌2h。混合物通过硅藻土过滤，并将硅藻土用EtOAc洗涤。滤液用3mL 4N HCl/1，4-二噁烷酸化，析出白色固体。过滤混合物，收集固体得到所需产物(0.76g，99％).1H NMR(MeOD-d4)δ4.09-4.04(m，1H)，3.29-3.25(m，1H)，2.18(m，1H)，2.03(m，1H)，1.83-1.80(m，2H)，1.65-1.58(m，2H).
c)2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(1 SR，2SR)-2-羟基-环戊基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例195所述的一般方法，使实施例48的产物(200mg，0.45mmol)、反式-2-氨基-环戊醇盐酸盐(227mg，2.25mmol)和三乙胺(0.31mL，2.25mmol)反应2h，生成63mg(30％)所需产物.LC-MS467.0(MH+，m/z)，2.09(Rt，min).
实施例214 2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(3-甲硫基-丙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例126所述的一般方法，由实施例48的产物(200mg，0.45mmol)和3-(甲硫基)丙胺(231mg，2.2mmol)反应制得标题化合物108mg(52％).LC-MS471.2(MH+，m/z)，2.37(Rt，min).
实施例215 2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(3-甲磺酰基-丙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮向实施例214产物(120mg，0.26mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入间氯过苯甲酸(130mg，0.52mmol)。混合物于23℃搅拌1.5h。加EtOAc稀释混合物，水洗得到粗产物。以EtOAc/三乙胺(100/2，v/v)为洗脱剂进行柱层析纯化，接着用二氯甲烷和己烷重结晶，得到所需产物(80mg，61％).LC-MS503.2(MH+，m/z)，1.94(Rt，min).
实施例216
2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-氧代-2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例193所述的一般方法，由哌嗪-2-酮(165mg，1.65mmol)、三甲基铝(0.83mL，1.65mmol)和实施例190的产物(150mg，0.33mmol)反应制得粗产物。以乙腈/H2O(10/90，v/v-90/10v/v，历时10min)为洗脱剂通过制备HPLC，接着用二氯甲烷和己烷重结晶，得到所需产物50mg(29％).LC-MS523.2(MH+，m/z)，1.68(Rt，min).
实施例217 2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-[(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮将实施例48的产物(150mg，0.34mmol)和(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲胺(190mg，1.7mmol)在NMP(2mL)中的溶液于100℃搅拌16h，得到粗产物。以乙腈/H2O(10/90，v/v-90/10v/v，历时10min)为洗脱剂通过制备HPLC，得到所需产物23mg(14％).LC-MS478.2(MH+，m/z)，1.70(Rt，min).
另一方面，所需产物也可以通过快速色谱纯化，以EtOAc/三乙胺(100/2，v/v)洗脱，接着用EtOAc和甲醇结晶其盐酸盐。
实施例218
2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-((1，1-二氧代-四氢-1-噻吩-3-基甲基)-氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例217所述的一般方法，由实施例48的产物(100mg，0.22mmol)与3-氨基甲基环丁砜(328mg，2.2mmol)反应制得粗产物。以EtOAc/己烷/三乙胺(65/35/2，v/v/v)为洗脱剂进行快速色谱纯化，得到所需产物25mg(22％).LC-MS515.4(MH+，m/z)，1.97(Rt，min).
实施例219 2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-((3-甲基-异噁唑-5-基甲基)氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例217所述的一般方法，由实施例48的产物(100mg，0.22mmol)与(3-甲基-异噁唑-5-基)-甲胺(125mg，1.12mmol)反应制得所需产物50mg(44％).LC-MS478.2(MH+，m/z)，2.20(Rt，min).
实施例220 2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-((3S，4S)-4-羟基-1.1-二氢代-四氢-1-氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例217所述的一般方法，由实施例48的产物(100mg，0.22mmol)与3(S)-氨基-4(S)-羟基环丁砜(169mg，1.12mmol)反应制得所需产物50mg(44％).LC-MS517.0(MH+，m/z)，1.87(Rt，min).
实施例221 2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例217所述的一般方法，由实施例48的产物(100mg，0.22mmol)与胞嘧啶(124mg，1.12mmol)反应制得粗产物。制备HPLC得到所需产物，27mg(20％).LC-MS477.2(MH+，m/z)，1.77(Rt，min).
实施例222 2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-((1H-咪唑-2-基甲基)氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮23℃搅拌(1H-咪唑-2-基)-甲胺二盐酸盐(184mg，1.1mmol)、NMP(1mL)与三乙胺(0.31mL，2.2mmol)共计10min。加入实施例48的产物(100mg，0.22mmol)，混合物于100℃反应16小时获得粗产物。经制备hplc得到标题化合物，36mg(29％).LC-MS463.2(MH+，m/z)，1.42(Rt，min).
实施例223
2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例217所述的一般方法，由实施例48的产物(150mg，0.33mmol)与3-氨基-1，2，4-三唑(141mg，1.68mmol)反应制得粗产物。经制备hplc得到标题化合物，28mg(15％).LC-MS450.2(MH+，m/z)，1.79(Rt，min).
实施例224 2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-1H-四唑-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例217所述的一般方法，由实施例48的产物(150mg，0.33mmol)与5-氨基-1H-四唑(143mg，1.68mmol)反应得到粗产物，进而通过制备hplc纯化，得到标题化合物，17mg(9％).LC-MS451.0(MH+，m/z)，2.04(Rt，min).
实施例225 2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮23℃实施例48的产物(150mg，0.34mmol)与2-甲氧基-乙胺(0.09mL，1.01mmol)在DMF(2mL)中的溶液16小时。所得混合物用EtOAc稀释，水洗得到粗产物，进而如实施例198所述加以纯化，得70mg(47％)所需产物.LC-MS441.2(MH+，m/z)，2.10(Rt，min).
实施例226 8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(四氢-呋喃-3-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮a)(四氢-呋喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯氩气氛下，向(+/-)-四氢-3-呋喃甲酸(500mg，4.30mmol)的DMF(2mL)溶液中顺序加入三乙胺(0.66mL，4.74mmol)、二苯基磷酰叠氮(1.02mL，4.74mmol)。加热混合物到80保持3小时，之后冷却至23℃，加入叔丁醇(3mL)，并于23℃搅拌所得混合物16小时。混合物加EtOAc稀释，并加以水洗。有机层用硫酸钠干燥，浓缩得到粗制中间体670mg。
b)四氢-呋喃-3-基胺盐酸盐向(四氢-呋喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯粗品(460mg)的EtOAc(10mL)溶液中加入2mL 4N Hcl/1，4-二噁烷。混合物于23℃搅拌16小时，然后浓缩，得到粗产物240mg。
c)8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(四氢-呋喃-3-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例195所述的一般方法，由实施例48的产物(125mg，0.28mmol)、四氢-呋喃-3-基胺盐酸盐粗品(240mg)与三乙胺(0.27mL，1.9mmol)反应制得粗产物。以EtOAc/己烷/三乙胺(50/50/2，v/v/v)为洗脱剂进行快速层析纯化，得到所需产物(38mg，30％).LC-MS453.2(MH+，m/z)，2.20(Rt，min).
实施例227
8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-[(2-羟基-乙基)-甲基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例126所述的一般方法，由实施例48的产物(100mg，0.22mmol)、N-甲基乙醇胺(0.05mL，0.66mmol)反应2小时，制得粗产物，进而经制备hplc纯化，得到标题化合物，26mg(27％).LC-MS441.2(MH+，m/z)，2.19(Rt，min).
实施例228 8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例217所述的一般方法，由实施例48的产物(150mg，0.34mmol)与组胺(187mg，1.68mmol)反应制得所需产物50mg(31％).LC-MS477.0(MH+，m/z)，1.59(Rt，min).
实施例229 [8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙酰胺向三甲基铝(3.3mL，6.6mmol)的二氯甲烷溶液中通氨气30分钟，然后加入实施例190的产物(500mg，1.1mmol)。搅拌所得混合物16h。混合物加EtOAc稀释，水洗得到粗产物。以EtOAc/三乙胺(100/2，v/v)为洗脱剂进行快速色谱纯化，得到所需产物(263mg，54％).LC-MS440.0(MH+，m/z)，1.75(Rt，min).
实施例230 环丙烷羧酸[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-酰胺a)2-氨基-8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮23℃向实施例48的产物(1.0g，2.2mmol)和三乙胺(1mL)在2mL NMP中的溶液内通氨气30分钟。混合物加EtOAc稀释，水洗得到粗产物。以EtOAc/己烷/三乙胺(50/50/2，v/v/v)为洗脱剂进行快速色谱纯化，进而用二氯甲烷/己烷重结晶，得到标题化合物(260mg，43％).LC-MS383.0(MH+，m/z)，1.95(Rt，min).
b)环丙烷羧酸[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-酰胺向实施例230(a)的产物，2-氨基-8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(100mg，0.26mL)于3mL四氢呋喃中的溶液内加入NaH(19mg，0.78mmol)。混合物于23℃搅拌20分钟，加入环丙烷碳酰氯(27mg，0.26mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液。加热所得混合物至溶剂回流持续16小时，生成粗产物，进而经制备hplc纯化，得到25mg(21％)。LC-MS451.2(MH+，m/z)，2.14(Rt，min).
实施例231
环丙烷羧酸(1-环丙基-甲酰基)-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-酰胺经hplc纯化后自实施例230的反应物中得到的第二个化合物就是纯标题化合物，33mg(24％).LC-MS519.0(MH+，m/z)，2.37(Rt，min)。
实施例232 8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-氧代-2-硫吗啉-4-基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例193所述的一般方法，由硫吗啉(0.2mL，2.2mmol)、三甲基铝(1.1mL，2.2mmol)和实施例190的产物(200mg，0.44mmol)反应，制得200mg(86％)所需产物.LC-MS526.0(MH+，m/z)，2.07(Rt，min).
实施例233 8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例225所述的一般方法，由实施例48的产物(100mg，0.22mmol)和四氢糠胺(0.07mL，0.66mmol)制得标题化合物，50mg(49％).LC-MS467.0(MH+，m/z)，2.22(Rt，min).
实施例234 8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-[2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮a)氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐向1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇(1.0g，4.16mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入10％Pd/C(1.0g)和4N HCl/1，4-二噁烷(2mL)。混合物用氩气冲洗，然后在Parr装置中于40psi H2下60℃搅拌6小时。冷却混合物至室温，通过硅藻土过滤。浓缩滤液，用乙醚洗涤所得固体，从而得到0.31g(68％)所需产物.1H NMR(MeOD-d4)δ4.17(m，1H)，4.22(m，2H)，3.91(m，2H).
b)8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮23℃搅拌由[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙酸(100mg，0.23mmol)、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(37mg，0.34)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲翁六氟磷酸盐(129mg，0.34mmol)和N-甲基吗啉(0.12mL，1.13mmol)在DMF(2mL)中形成的混合物共计16小时，生成粗产物，进而通过制备hplc纯化，获得标题化合物56mg(49％).LC-MS496.2(MH+，m/z)，1.69(Rt，min).
实施例235
4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-((R)-2-羟基-丙基氨基)-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例225所述的一般方法，由实施例121的产物(120mg，0.28mmol)和(R)-1-氨基-2-丙醇(0.064mL，0.85mmol)反应制得粗产物。以EtOAc/己烷/三乙胺(50/50/2，v/v/v)为洗脱剂进行快速色谱纯化，进而用二氯甲烷和己烷重结晶，得到所需产物110mg(94％).LC-MS419.0(MH+，m/z)，1.83(Rt，min).
实施例236 4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例225所述的一般方法，由实施例121的产物(120mg，0.28mmol)和1-氨基-2-甲基-2-丙醇(76 mg，0.85mmol)反应制得粗产物。以EtOAc/己烷/三乙胺(50/50/2，v/v/v)为洗脱剂进行快速色谱纯化，进而用二氯甲烷和己烷重结晶，得到所需产物96mg(79％).LC-MS433.4(MH+，m/z)，1.87(Rt，min).
实施例237
(1SR，2RS)-2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-环戊烷羧酸酰胺按照实施例225所述的一般方法，由实施例48的产物(150mg，0.34mmol)和顺式-2-氨基-1-环戊烷甲酰胺(139mg，1.02mmol)反应制得粗产物。以EtOAc/己烷/三乙胺(50/50/2，v/v/v)为洗脱剂进行快速色谱纯化，接着用二氯甲烷和己烷重结晶，得到所需产物，87mg(52％).LC-MS494.0(MH+，m/z)，2.00(Rt，min).
实施例238 4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-((S)-2-羟基-丙基氨基)-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例225所述的一般方法，由实施例121的产物(220mg，0.52mmol)和(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(0.12mL，1.56mmol)反应制得粗产物。以EtOAc/己烷/三乙胺(50/50/2，v/v/v)为洗脱剂进行快速色谱纯化，进而用二氯甲烷和己烷重结晶，得到所需产物135mg(62％).LC-MS419.2(MH+，m/z)，1.79(Rt，min).
实施例239
2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例225所述的一般方法，由实施例48的产物(1.0g，2.24mmol)和甲胺(5.6mL，11.2mmol)反应制得粗产物。以EtOAc/己烷/三乙胺(30/70/2，v/v/v)为洗脱剂进行快速色谱纯化，进而用二氯甲烷和己烷重结晶，得到所需产物430mg(48％).LC-MS397.2(MH+，m/z)，2.14(Rt，min).
实施例240 8-(2，6-二氟-苯基)-2-[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫吗啉-4-基)-2-氧代-乙基氨基]-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例215所述的一般方法，由实施例232的产物，8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-氧代-2-硫吗啉-4-基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(164mg，0.31mmol)和间氯过苯甲酸(156mg，0.62mmol)反应制得所需产物165mg(95％).LC-MS558.2(MH+，m/z)，1.77(Rt，min).
实施例241
2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)丙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮按照实施例225所述的一般方法，由实施例48的产物(100mg，0.22mmol)和N-(3’-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(96mg，0.67mmol)反应制得粗产物。以EtOAc/己烷/三乙胺(70/30/2，v/v/v)为洗脱剂进行快速色谱纯化，进而用乙醇和己烷重结晶，得到所需产物95mg(85％).LC-MS508.2(MH+，m/z)，2.02(Rt，min).
实施例242 3-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-N-羟基-丙脒氩气氛下，室温搅拌羟胺盐酸盐(119mg，1.72mmol)和三乙胺(0.26mL，1.89mmol)在5mL DMSO中的溶液5分钟，加入实施例206的产物，3-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-7-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-丙腈(150mg，0.34mmol)。加热所得混合物至80℃保持16小时。经制备hplc，接着以乙醇和己烷重结晶，获得80mg(45％)所需产物.LC-MS469.2(MH+，m/z)，1.52(Rt，min).
实施例243 8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-[-2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-乙基氨基]-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮氩气氛下，向实施例242的产物，3-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-N-羟基-丙脒(100mg，0.20mmol)与吡啶(0.048mL，0.6mmol)形成的溶液中加入氯甲酸2-乙基己基酯(0.039mL，0.2mmol)。室温搅拌混合物2小时，然后加水稀释，用EtOAc萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残留物加二甲苯(10mL)稀释，加热回流18小时得到粗产物，进而经制备hplc纯化，得到所需产物28mg(28％).LC-MS495.0(MH+，m/z)，1.96(Rt，min).
本说明书中引用作为参考的所有公开文献(包括但不限于专利和专利申请在内)，如同专门和逐一地将每一篇全部列入参考文献中一样。
以上描述充分公开了包括其优选实施方案在内的本发明。对本文具体公开的实施方案的修饰和改进都落在所附权利要求范围内。无需进一步阐述就可以认为本领域技术人员根据前面的描述能够最大程度地应用本发明。因此，本文中的实施例仅是举例说明，而不是以任何方式限制本发明的范围。本发明的具体实施方案作为要求保护的一种独占权或特权在权利要求书中作了定义。
权利要求
1.下列各式化合物或其可药用盐 其中R1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基环；R2为氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基基团，这些基团都可任选被取代，或者R2为基团X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或C(A1)(A2)(A3)；A1为任选取代的C1-10烷基；A2为任选取代的C1-10烷基；A3为氢或为任选取代的C1-10烷基；R3为C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基基团，这些基团均是任选取代的；R4和R14各自独立选自氢，任选取代的C1-4烷基，任选取代的C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，任选取代的芳基，或任选取代的芳基-C1-4烷基，或者R4和R14与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9的其它杂原子；R6为氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基，其中这些基团各自可任选被取代；R9为氢，C(Z)R6或任选取代的C1-10烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳基-C1-4烷基；R10和R20独立地选自氢或C1-4烷基；X为R2，OR2，S(O)mR2，(CH2)nN(R10)S(O)mR2，(CH2)nN(R10)C(O)R2，(CH2)nNR4R14，或(CH2)nN(R2)2；X1为N(R10)，O，S(O)m，或CR10R20；n为0或整数1-10；m为0或整数1或2；q为0或整数1-10；Z为氧或硫。
2.根据权利要求1的化合物，其为式(I)化合物。
3.根据权利要求1的化合物，其为式(Ia)化合物。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1为任选取代的苯基或萘基。
5.根据权利要求4的化合物，其中所述苯基独立地被卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基或卤代烷基取代一次或多次。
6.根据权利要求5的化合物，其中所述取代基独立地为氟，C1-4烷基，或CF3。
7.根据权利要求5或6的化合物，其中所述苯基环在2，4，或6位被单取代，在2，4-位被二取代，或在2，4，6位被三取代。
8.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中X为OR2，或S(O)mR2。
9.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中X为(CH2)nNR4R14，或(CH2)nN(R2)2。
10.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中X为R2，或(CH2)nN(R10)S(O)mR2，或(CH2)nN(R10)C(O)R2。
11.根据权利要求1的化合物，其中R2任选被下列基团独立地取代一次或多次C1-10烷基，卤代C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，卤素，-C(O)，氰基，硝基，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNR10S(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nC(＝NOR6)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
12.根据权利要求6的化合物，其中R2为任选取代的烷基。
13.根据权利要求12的化合物，其中所述烷基任选被(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nOR6，或(CR10R20)nNR4R14取代。
14.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2为X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或C(A1)(A2)(A3)。
15.根据权利要求14的化合物，其中X1为氧或N(R10)。
16.根据权利要求14的化合物，其中A1、A2或A3中至少一个被(CR10R20)nOR6取代。
17.根据权利要求16的化合物，其中q为1或2。
18.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3为任选取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、或芳基。
19.根据权利要求18的化合物，其中R3任选被下列基团独立地取代一次或多次C1-10烷基，卤代C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，卤素，氰基，硝基，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNR10S(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
20.根据权利要求19的化合物，其中所述的任选取代基为卤素，烷基，羟基，烷氧基，氨基，或卤代烷基。
21.根据权利要求1的化合物，所述化合物为2-甲硫基-4，8-二苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-甲磺酰基-4，8-二苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-4，8-二苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲氧基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟苯基)-2-乙氧基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-丁氧基-8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；或其可药用盐。
22.根据权利要求1的化合物，所述化合物为8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4，8-双-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-氯-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4，8-双-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-环丙基甲基-4-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-环丙基-4-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-仲丁基-4-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(2-氟-苯基)-8-异丙基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-环丙基甲基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-环丙基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-仲丁基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8-异丙基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(2-氯-苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-甲磺酰基-4，8-二苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4，8-双-(2-氯-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4，8-双-(2-氟-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-环丙基甲基-4-(2-氟-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-仲丁基-4-(2-氟-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(2-氟-苯基)-8-异丙基-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-环丙基甲基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-环丙基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-仲丁基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8-异丙基-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(2-氯-苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8-(2-氟-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-4，8-二苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4，8-双-(2-氯-苯基)-2-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-氯-苯基)-2-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-4-(2-氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4，8-双-(2-氯-苯基)-2-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(2-氟-苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(2-氯-苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(2-氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨基)-8-异丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-环丙基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2-氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-环丙基甲基-4-(2-氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-仲丁基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4，8-双-(2-氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-环丙基甲基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8-异丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4，8-双-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲氨基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4，8-双-(2-氯-苯基)-2-(2-哌啶-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4，8-双-(2-氯-苯基)-2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4，8-双-(2-氯-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-1-甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4，8-双-(2-氯-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(2-氨基-乙基氨基)-4，8-双-(2-氯-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；[4，8-双-(2-氯-苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙酸甲酯；[4，8-双-(2-氯-苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙酸；4-(2-氯-苯基)-2-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(2-氨基-乙基氨基)-4-(2-氯-苯基)-8-(1-乙基-丙基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(2-氯-苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(2-氯-苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(2-氯-苯基)-8-(1-乙基-丙基)-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(2-氯-苯基)-8-(1-乙基-丙基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙酸乙酯；8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；N-(7-氧代-4，8-二苯基-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-甲磺酰胺；N-[4，8-双-(2-氟-苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-甲磺酰胺；N-[4-(2-氟-苯基)-8-异丙基-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-甲磺酰胺；N-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-甲磺酰胺；N-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-甲磺酰胺；8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲氧基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟-苯基)-2-乙氧基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-丁氧基-8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-氯-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-甲氧基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4，8-双-(2-氯-苯基)-2-甲氧基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-2-甲氧基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(1-乙基-丙基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲氧基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4，8-双-(2-氟-苯基)-2-(2-羟基-乙氧基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(2-氟-苯基)-8-甲基-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-乙基-4-(2-氟-苯基)-2-甲氧基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-氨基-8-(2，6-二氟-苯基)-4-(2-氟-苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；或其可药用盐。
23.根据权利要求1的化合物，所述化合物是8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-5，8-二氢-6H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-8-异丙基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；N-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-N-甲基-甲磺酰胺；N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8-异丙基-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-基]-N-甲基甲磺酰胺；8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-羟基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二二甲基-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲磺酰基-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二甲基-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二甲基-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二甲基-苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基-乙基氨基)-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(3-甲硫基丙氧基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(3-甲磺酰基丙氧基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-羟基-1-羟甲基乙氧基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-氨基乙氧基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-乙酰氨基乙氧基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(3-羟基-2-羟甲基丙氧基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(2-甲磺酰基-氨基乙氧基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-N-甲磺酰基-N-甲基氨基乙氧基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-2-(2-羟基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；(S)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-羟基丙-2-基)氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；(R)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-[(1-羟基丙-2-基)氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-2-(1，1-二甲基-2-羟基乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-乙基氨基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；(S)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-2-[(1-羟基丙-2-基)氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；(R)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-2-[(1-羟基丙-2-基)氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(1，1-二甲基-2-羟基乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8-(2-氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-羟基-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-8-(2-氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-环己基氨基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(四氢吡喃-4-基氨基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-乙基氨基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-环己基氨基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(四氢吡喃-4-基氨基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；反式-2-(4-羟基环己基氨基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(1-羟基甲基-1-甲基-2-羟基乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-(1-羟甲基-1-甲基-2-羟基乙基氨基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；反式-2-(4-羟基环己基氨基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2，6-二氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-乙氧基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-(2-氟苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[(2-氨基乙基)氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；1-[2-[8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]乙基]-3-乙基脲；1-[2-[8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]乙基]-3-苯基脲；1-[2-[8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]乙基]-3-环己基脲；1-[2-[8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]乙基]-3-[3-氟苯基]脲；8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[1-(2-氨基乙基)-3-甲基脲基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-(2-氨基乙基)-3-苯甲酰氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-(2-氨基乙基)氨基甲酸乙酯]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-(2-氨基乙基)-丙酰氨基)]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基丙酰氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-(2-氨基乙基)-氨基甲酸叔丁酯)]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(N-氨基尿嘧啶-5-基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-N-(2-氨基乙基)-N’-(叔丁氧羰基甘氨酰基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-(2-氨基乙基)-N’-甘氨酰基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-([2，2-二甲基-2-羟基]氨基乙基)]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；S-(+)-8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-(1-氨基-2-丙醇)]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；R-(-)-8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-(1-氨基-2-丙醇)]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；R-8-(2，6-二氟苯基)4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-(1-氨基-2-羟基-2-苯基乙基)]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-三羟甲基氨基甲基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2-氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-([2，2-二甲基-2-羟基]乙基氨基)]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；(S)-(+)-8-(2-氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-([2-甲基-2-羟基]乙基氨基)]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；(R)-(-)-8-(2-氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-([2-甲基-2-羟基]乙基氨基)]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-环己基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲硫基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-环己基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-乙氧基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-环己基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲磺酰基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-环己基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-2，2-二甲基乙醇氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；(S)-(+)-8-环己基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-1-氨基-2-羟基丙基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；(R)-(-)-8-环己基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-1-氨基-2-羟基丙基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-环己基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-二羟基甲基甲基丙基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[N-(2-氯乙基氨基)]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；N-[2-[[8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7，8-二氢-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基]乙基]甲磺酰胺；N-[8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7，8-二氢-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]甘氨酸甲酯；N-[8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7，8-二氢-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]甘氨酸；N-[[8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7，8-二氢-7-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]氨基]-N-乙基乙酰胺；8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(4-羟基-环己基氨基)-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨基)-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-乙基氨基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-环己基氨基-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(4-氟-2-甲基苯基)-8-邻甲苯基-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基乙基氨基)-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7-氧代-7，8-二氢-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-N，N-二甲基-乙酰胺；2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[8-(2，6-二氟苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺；3-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-N-丙腈；4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吗啉-4-基-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟-苯基)4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(1SR，2SR)-2-羟基-环己基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺；8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；N-环丙基-2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙酰胺；2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-((1H-四唑-5-基甲基)氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(1 SR，2SR)-2-羟基-环戊基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(3-甲硫基丙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(3-甲磺酰基丙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(2-氧代-2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[(5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基)-氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-((1，1-二氧代-四氢-1-噻吩-3-基甲基)-氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-((3-甲基-异噁唑-5-基甲基)氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-((3S，4S)-4-羟基-1，1-二氧代-四氢-1-氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(2-氧代-2，3-二氢嘧啶-4-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-((1H-咪唑-2-基甲基)氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(1H-四唑-5-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(四氢-呋喃-3-基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[(2-羟基-乙基)-甲基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-乙酰胺；环丙烷羧酸[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]-酰胺；8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(2-氧代-2-硫吗啉-4-基-乙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[2-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-((R)-2-羟基-丙基氨基)-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；(1SR，2RS)-2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-环戊烷羧酸酰胺；4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-((S)-2-羟基-丙基氨基)-8-邻甲苯基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-甲基氨基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；8-(2，6-二氟-苯基)-2-[2-(1，1-二氧代-1，λ6-硫吗啉-4-基)-2-氧代-乙基氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；2-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基氨基)-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；3-[8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-7-氧代-7，8-二氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基氨基]-N-羟基-丙酰胺；8-(2，6-二氟-苯基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-[2-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-乙基氨基]-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮；或其可药用盐。
24.一种药物组合物，它包括有效量的权利要求1、21、22或23中任一项的化合物以及可药用的载体或稀释剂。
25.一种治疗哺乳动物CSBP/RK/p38激酶介导的疾病的方法，该方法包括对所述哺乳动物给药有效量的权利要求1、21、22或23中任一项的化合物。
26.根据权利要求25的方法，其中所述CSBP/RK/p38激酶介导的疾病是牛皮癣性关节灸，莱特尔氏综合征，痛风，创伤性关节炎，风疹关节炎，急性滑膜炎，类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风关节炎和其它关节炎疾病，脓毒病，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰氏阴性脓毒病，中毒性休克综合征，脑型疟，脑膜炎，局部缺血性和出血性中风，神经外伤/闭合式头损伤，气喘，成人呼吸窘迫综合征，慢性肺炎性疾病，肺慢性阻塞性疾病，矽肺，肺肉样瘤病，骨吸收疾病，骨质疏松症，心和脑及肾再灌注损伤、充血性心力衰竭，冠状动脉分流移植(CABG)术，血栓形成，肾小球性肾炎，慢性肾衰竭，糖尿病，糖尿病性视网膜病，黄斑变性，移植物抗宿主反应，同种移植物排斥，炎症性肠病，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，神经变性疾病，肌变性，糖尿病性视网膜病，黄斑变性，肿瘤生长与转移，血管生成疾病，流感诱发的肺炎，湿疹，接触性皮炎，牛皮癣，晒斑，或结膜炎。
27.一种治疗由人鼻病毒(HRV)，其它肠道病毒，冠状病毒，流感病毒，副流感病毒，呼吸道合胞病毒或腺病毒引起的人感冒或呼吸道病毒感染的方法，该方法包括对所述患者给药有效量的权利要求1、21、22或23中任一项的化合物。
28.根据权利要求27的方法，其中所述呼吸道病毒感染能加重气喘、加重慢性支气管炎、加重肺慢性阻塞性疾病、噁化中耳炎、加重窦炎，或者其中所述的呼吸道病毒感染与继发细菌感染、中耳炎、窦炎或肺炎有关。
29.下式化合物 其中R1为卤素，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基环；R3为氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基基团，所述这些基团任选被取代；条件是当R3为氢，则R1不能为氯；m为0或整数1或2；和Rg为C1-4烷基。
30.根据权利要求29的化合物，其中R1为卤素。
31.根据权利要求25的化合物，其中R1为任选取代的芳基环。
32.根据权利要求31的化合物，其中所述芳基为独立地被卤素、C1-4烷基、或卤代C1-4烷基取代一次或多次的苯基。
33.根据权利要求32的化合物，其中所述苯基是在2，4，或6位被单取代，在2，4-位被二取代，或在2，4，6-位被三取代。
34.根据权利要求31的化合物，其中R3为任选取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、或芳基。
35.根据权利要求34的化合物，其中的任选取代基独立地选自C1-10烷基，卤代C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，卤素，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNR10S(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2N4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
36.根据权利要求35的化合物，其中所述任选取代基独立地选自卤素，烷基，羟基，烷氧基，氨基，或卤代烷基。
37.根据权利要求29的化合物，所述化合物为4-氯-2-甲硫基-6-苯基氨基-嘧啶-5-甲醛；4-氯-6-(2，6-二氟-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-氯-6-(2-氯-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-氯-6-(2-氟-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-氯-6-异丙基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-氯-6-环丙基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-氯-6-(环丙基甲基-氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；2-甲硫基-4-苯基-6-苯基氨基-嘧啶-5-甲醛；4-(2-氯苯基)-6-(1-乙基-丙基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-(2-氯苯基)-6-(2-氯-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-(2-氟苯基)-6-(2-氯-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-(2-氟-苯基)-6-异丙基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛。
38.根据权利要求29的化合物，所述化合物为4-氨基-6-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-环丙基氨基-6-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-(环丙基甲基-氨基)-6-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-(2，6-二氟-苯基氨基)-6-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-(2-氟苯基)-6-(2-氟-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-仲丁基氨基-6-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-异丙基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-环丙基氨基-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-(环丙基甲基-氨基)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-(2-氟-苯基氨基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-仲丁基氨基-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-氨基-6-(2-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-氨基-6-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-仲丁基氨基-6-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-(2，6-二氟-苯基氨基)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；4-(1-乙基丙基氨基)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-甲醛；2-甲硫基-4-(2-甲基-4-氟苯基)-6-环己基氨基嘧啶-5-甲醛；4-氯-2-甲硫基-6-环己基氨基嘧啶-5-甲醛；4-氯-2-甲硫基-6-环己基氨基嘧啶-5-甲醛；或2-甲硫基-4-(2-甲基-4-氟苯基)-6-环己基氨基嘧啶-5-甲醛。
39.下式化合物 其中R1为芳基或杂芳基环，所述环任选被取代；R3为C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基基团，所述这些基团任选被取代；R12为C1-10烷基，芳基，杂芳基，或芳基烷基；m为0或整数1或2；和Rg为C1-4烷基。
40.根据权利要求39的化合物，其中R3为任选取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基烷基、或芳基。
41.根据权利要求40的化合物，其中的任选取代基独立地选自C1-10烷基，卤代C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，卤素，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNR10S(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2N4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
42.根据权利要求41的化合物，其中所述任选取代基独立地选自卤素，烷基，羟基，烷氧基，氨基，或卤代烷基。
43.根据权利要求40的化合物，其中R1为任选取代的芳基。
44.根据权利要求43的化合物，其中所述芳基为任选被卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基或卤代烷基独立取代一次或多次的苯基。
45.根据权利要求44的化合物，其中所述苯基是在2，4，或6位被单取代，在2，4-位被二取代，或在2，4，6-位被三取代。
46.根据权利要求40的化合物，其中R12为C1-10烷基。
47.根据权利要求40的化合物，所述化合物为(E)-3-[4-(2，6-二氟-苯基氨基)-6-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-5-基]-丙烯酸乙酯。
48.制备式(Ia)化合物或其可药用盐的方法 其中R1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基环；R2为氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基基团，这些基团均是任选被取代的，或者R2为基团X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或C(A1)(A2)(A3)；A1为任选取代的C1-10烷基；A2为任选取代的C1-10烷基；A3为氢或为任选取代的C1-10烷基；R3为C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基基团，这些基团均是任选被取代的；R4和R14各自独立选自氢，任选取代的C1-4烷基，任选取代的C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，任选取代的芳基，或任选取代的芳基-C1-4烷基，或者R4和R14与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9的其它杂原子；R6为氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基，其中这些基团各自可任选被取代；R9为氢，C(Z)R6或任选取代的C1-10烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳基-C1-4烷基；R10和R20独立地选自氢或C1-4烷基；X为R2，OR2，S(O)mR2，(CH2)nN(R10)S(O)mR2，(CH2)nN(R10)C(O)R2，(CH2)nNR4R14，或(CH2)nN(R2)2；X1为N(R10)，O，S(O)m，或CR10R20；n为0或整数1-10；m为0或整数1或2；q为0或整数1-10；Z为氧或硫；该方法包括使式(VIa)化合物 其中R1为卤素，任选取代的芳基或任选取代的杂芳基环；R3为任选取代的芳基，或杂芳基基团；与酰化剂及碱的混合物任选在加热下反应生成使(Ia)混合物，随后如有必要，将R1、R3和X的前体转化为上面式(Ia)中定义的基团R1、R3和X。
49.根据权利要求48的方法，其中所述碱为吡啶、二异丙基乙胺、或吡咯烷。
50.根据权利要求48或49的方法，其中所述酰化剂为乙酐、乙酰氯或乙烯酮。
51.根据权利要求48的方法，其中R3为任选取代的芳基。
52.根据权利要求48的方法，其中R1为卤素或任选取代的芳基。
53.根据权利要求52的方法，其中所述芳基是任选被卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基或卤代烷基独立取代一次或多次的苯基。
54.根据权利要求53的化合物，其中所述苯基是在2，4，或6位被单取代，在2，4-位被二取代，或在2，4，6-位被三取代。
55.根据权利要求48或52的方法，其中X为(CH2)nNR4R14，或(CH2)nN(R2)2。
56.根据权利要求48或52的方法，其中R2为基团X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或C(A1)(A2)(A3)。
57.根据权利要求56的方法，其中X1为氧或N(R10)。
58.根据权利要求57的方法，其中A1、A2或A3中至少一个被(CR10R20)nOR6所取代。
59.制备式(Ia)化合物或其可药用盐的方法 其中R1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基环；R2为氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基基团，这些基团均是任选被取代的，或者R2为基团X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或C(A1)(A2)(A3)；A1为任选取代的C1-10烷基；A2为任选取代的C1-10烷基；A3为氢或为任选取代的C1-10烷基；R3为C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基基团，这些基团均是任选被取代的；R4和R14各自独立选自氢，任选取代的C1-4烷基，任选取代的C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-4烷基，任选取代的芳基，或任选取代的芳基-C1-4烷基，或者R4和R14与它们所连接的氮一起形成任选取代的4-7元杂环，该环任选含有选自氧、硫或NR9的其它杂原子；R6为氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基，其中这些基团各自可任选被取代；R9为氢，C(Z)R6或任选取代的C1-10烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳基-C1-4烷基；R10和R20独立地选自氢或C1-4烷基；X为R2，OR2，S(O)mR2，(CH2)nN(R10)S(O)mR2，(CH2)nN(R10)C(O)R2，(CH2)nNR4R14，或(CH2)nN(R2)2；X1为N(R10)，O，S(O)m，或CR10R20；n为0或整数1-10；m为0或整数1或2；q为0或整数1-10；Z为氧或硫；该方法包括在适当有机溶剂中，任选在碱存在下加热使式(Va)化合物反应 其中R1为芳基或杂芳基环，所述环任选被取代；R3为C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基基团，所述这些基团任选被取代；R12为C1-10烷基，芳基，杂芳基，或芳基烷基；m为0或整数1或2；和Rg为C1-4烷基。
60.根据权利要求59的方法，其中所述有机溶剂为有机烃，甲酚，二噁烷，DMF，吡啶，或二甲苯。
61.根据权利要求59的方法，其中所述碱是二异丙基乙胺、吡啶、DBU、双(三甲基甲硅烷基)氨化锂，或LDA。
62.根据权利要求59的方法，其中R3为任选取代的芳基。
63.根据权利要求59的方法，其中X为(CH2)nNR4R14，或(CH2)nN(R2)2。
64.根据权利要求59的方法，其中R2为基团X1(CR10R20)qC(A1)(A2)(A3)，或C(A1)(A2)(A3)。
65.根据权利要求64的方法，其中X1为氧或N(R10)。
66.根据权利要求65的方法，其中A1、A2或A3中至少一个被(CR10R20)nOR6所取代。
67.根据权利要求64-66中任一项的方法，其中R1为任选取代的芳基。
68.根据权利要求67的方法，其中所述芳基是任选被卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基或卤代烷基独立取代一次或多次的苯基。
69.根据权利要求68的化合物，其中所述苯基是在2，4，或6-位被单取代，在2，4-位被二取代，或在2，4，6-位被三取代。
70.式(VII)化合物 其中R1为任选取代的芳基或杂芳基环；和R3为任选取代的芳基，或杂芳基基团；m为0或整数1或2；和Rg为C1-4烷基。
71.根据权利要求70的化合物，其中所述R3的任选取代基独立选自C1-10烷基，卤代C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，卤素，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNR10S(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
72.根据权利要求71的化合物，其中所述任选取代基独立选自卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基或卤代烷基。
73.根据权利要求70的化合物，其中R1为芳基，该芳基任选被选自以下的基团独立取代一次或多次卤素、C1-4烷基、卤代-C1-4烷基、氰基、硝基、(CR10R20)vNR4R14、(CR10R20)vC(Z)NR4R14、(CR10R20)vC(Z)OR8、(CR10R20)vCORa、、(CR10R20)vC(O)H、SR5、S(O)R5、S(O)2R5、(CR10R20)vOR8、ZC(Z)R11、NR10C(Z)R11、或NR10S(O)2R7。
74.根据权利要求56的化合物，其中R1是独立地被卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基或卤代烷基取代一次或多次的苯基环。
75.根据权利要求74的化合物，其中所述苯基是在2，4，或6-位被单取代，在2，4-位被二取代，或在2，4，6-位被三取代。
76.式(IV)化合物 其中R1为芳基或杂芳基环，所述环任选被取代；R3为C1-10烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，或杂环基C1-10烷基基团，所述这些基团任选被取代；R12为C1-10烷基，芳基，杂芳基，或芳基烷基；m为0或整数1或2；和Rg为C1-4烷基。
77.根据权利要求76的化合物，其中R3为任选取代的C1-10烷基、C3-7环烷基、C3-7烷基烷基、或芳基。
78.根据权利要求77的化合物，其中的任选取代基独立地选自C1-10烷基，卤代C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，卤素，(CR10R20)nOR6，(CR10R20)nSH，(CR10R20)nS(O)mR7，(CR10R20)nNR10S(O)2R7，(CR10R20)nNR4R14，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nS(O)2NR4R14，(CR10R20)nC(Z)R6，(CR10R20)nOC(Z)R6，(CR10R20)nC(Z)OR6，(CR10R20)nC(Z)NR6R14，(CR10R20)nNR10C(Z)R6，(CR10R20)nNR10C(＝NR10)NR4R14，(CR10R20)nOC(Z)NR4R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR4R14，或(CR10R20)nNR10C(Z)OR7。
79.根据权利要求78的化合物，其中所述任选取代基独立地选自卤素，烷基，羟基，烷氧基，氨基，或卤代烷基。
80.根据权利要求76的化合物，其中R1为任选取代的芳基。
81.根据权利要求80的化合物，其中所述芳基为任选被卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基或卤代烷基独立取代一次或多次的苯基。
82.根据权利要求81的化合物，其中所述苯基是在2，4，或6位被单取代，在2，4-位被二取代，或在2，4，6-位被三取代。
83.根据权利要求76的化合物，其中R12为C1-10烷基。
全文摘要
本发明涉及取代的2，4，8－三取代－8H－吡啶并[2，3－d]嘧啶－7－酮新化合物和组合物，其在治疗中用作CSBP/p38激酶抑制剂。
文档编号A61P7/02GK1561216SQ01817819
公开日2005年1月5日 申请日期2001年10月23日 优先权日2000年10月23日
发明者杰里·L·亚当斯, 杰弗里·C·贝姆, 拉尔夫·霍尔, 金琦, 吉里·卡斯帕里克, 多明戈斯·J·席尔瓦, 约翰·J·塔格特 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司