专利名称：黄芩提取物鼻腔制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及中药制药领域。具体涉及一种含黄芩提取物的鼻腔制剂及其应用。
现代研究表明，黄芩提取物黄芩甙和其它黄酮有多种药理活性。其活性主要集中于(1)抗微生物作用黄芩煎剂对葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、副伤寒杆菌等多种细菌有抑制作用。对真菌和病毒也有不同程度的抑制作用。
(2)抗炎和抗变态反应作用通过涂抹、口服及腹腔注射等给药途径，黄芩提取物对小鼠耳肿胀、小鼠腹腔毛细血管通透性增高、小鼠滤纸片肉芽肿等急、慢性炎症模型等上述各种炎症均有明显的抑制作用。小鼠灌服黄芩甲醇提取物，黄芩素、黄芩甙对腹腔注射乙酸诱发的血管渗出有剂量依赖性作用。大鼠灌服黄芩甲醇提取物、黄芩素、黄芩甙对角叉菜胶引起的足肿胀有明显的抑制作用。
黄芩水提物对被动皮肤过敏反应(PCA)有明显抑制作用。豚鼠腹腔注射黄芩甙连续一周，对蛋清致敏的过敏反应有明显抑制作用，可使发生惊厥的潜伏期明显延长；黄芩素与黄芩甙对致敏豚鼠离体回肠与离体气管由抗原产生的收缩有明显的抑制作用。对化合物48/80诱导的大鼠肥大细胞的组胺释放，黄芩所含多种黄酮，均有明显抑制作用。
(3)其它作用如对免疫功能、降血压和利尿作用，抗血小板聚集和抗凝作用等。
目前治疗鼻炎的制剂中，尚无黄芩提取物如黄芩甙或其它黄酮提取物单独作为有效成分局部用于治疗鼻腔炎症性疾病，特别是慢性鼻炎、鼻窦炎的制剂。
本发明公开的治疗鼻炎、鼻窦炎的鼻腔制剂是以黄芩提取物为活性成份与药用辅料以任意比例组成的各种直接用于鼻腔的制剂，如鼻腔滴剂、凝胶剂、粉雾剂、喷雾剂、气雾剂、微球剂等，上述黄芩提取物中总黄酮含量重量百分比为30-100％，其中黄芩甙、或汉黄芩甙、或黄芩甙的盐、或汉黄芩甙的盐，或黄芩素、或汉黄芩素的单体化合物占总黄酮含量的30-100％。
本发明治疗鼻炎、鼻窦炎的鼻腔制剂中的活性成份黄芩提取物，为采用常用提取物方法提取获得的黄芩有效成份提取物，其主要成份为含有黄芩甙、黄芩素、汉黄芩素等的总黄酮等，亦可提纯为单一化学组成，如黄芩甙、黄芩素、汉黄芩素或它们的盐等。
本发明所要解决的技术问题是公开上述黄芩提取物鼻腔制剂在制备治疗鼻炎、鼻窦炎药物中的应用。
用本发明黄芩提取物鼻腔制剂进行有关药效学研究1.抗鼻炎、鼻窦炎制剂对二甲苯所致小鼠耳廓炎症作用的影响1.1.动物品系昆明种小白鼠性别雄性体重26-28g来源由上海医药工业研究院动物房提供动物合格证号沪动合证字第107号1.3.试验样品名称抗鼻炎、鼻窦炎制剂I号样品(黄芩甙含量75mg/ml)II号样品(黄芩甙含量25mg/ml)1.4.对照样品名称乙酰水杨酸肠溶片(阿司匹林)来源上海信谊白路达药业有限公司性状白色片剂规格25mg/kg批号011001配制200mg溶于20ml蒸馏水中(超声波细胞粉碎器助溶)1.5.致炎物名称二甲苯来源上海试剂一厂性状无色有味液体1.6.实验方法1.6.1.动物分组小鼠40只，雄性。按随机数字法将小鼠分为4组，每组10只1.6.2.方法按体重给予阿司匹林组小鼠灌胃0.2ml/10g乙酰水杨酸溶液。给药30分钟后，给各组小鼠右耳滴二甲苯0.04ml致炎。30分钟后用棉签将第3组和第4组的小鼠右耳均匀涂抹受试药。二小时后将小鼠脱颈椎处死，沿耳根剪下双耳，用打孔器(直径9mm)沿耳廓边缘将耳打下，用分析天平称重，按下列公式计算耳廓肿胀度。
右耳片重-左耳片重/左耳片重＝耳廓肿胀度表1.抗鼻窦炎制剂对二甲苯所致小鼠耳廓炎症作用的影响(n＝10，X±SD)
**P＜0.01，与空白对照组相比1.7.结果与空白对照组相比，I和II号样品对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀均有明显抑制作用，其作用与阳性对照药阿司匹林相似。两个样品与阿司匹林间的抗炎作用无显著性差异(见表1)。2.抗鼻炎、鼻窦炎制剂对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀作用的影响2.1.动物品系Wistar大白鼠性别雄性体重160-180g来源中科院上海实验动物中心提供动物合格证号中科动管会005号2.2.对照样品名称乙酰水杨酸肠溶片(阿司匹林)来源上海信谊白路达药业有限公司性状白色片剂规格25mg/kg批号011001配制600mg溶于30ml蒸馏水中(超声波细胞粉碎器助溶)2.3.致炎物名称角叉菜胶来源上海生物制品厂(Fluka公司)性状白色粉剂配制1％称取0.1g角叉菜胶溶于60℃的10ml灭菌生理盐水中，当天现配，4℃保存。2.5.实验方法2.5.1.动物分组按随机数字法将40只大鼠分为4组，每组10只动物。
第1组空白对照组生理盐水，局部涂抹第2组阿司匹林组0.2g/kg，1.0ml/100g体重，灌胃第3组I号样品组 局部涂抹第4组II号样品组局部涂抹2.5.2.方法先测大鼠左后足踝关节周长，然后于左后足跖腱膜下注射1％角叉菜胶0.1ml，致炎后随即局部涂抹受试药，1小时后再次涂抹受试药。并于涂受试药1，2，3，4，5，6小时分别再测左后足踝关节周长，按下列公式计算其肿胀度，t检验。
致炎后各时间点足跖关节周长-原周长/原周长＝肿胀度表2.抗鼻炎、鼻窦炎制剂对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀作用的影响(n＝10，X±SD)致炎后时间 肿胀度空白对照 阿司匹林 I号样品II号样品1小时0.12±0.050.10±0.060.08±0.07 0.09±0.042小时0.09±0.050.03±0.04*0.03±0.06*0.02±0.04*3小时0.06±0.060.05±0.040.10±0.08 0.03±0.044小时0.07±0.080.05±0.070.08±0.06 0.05±0.065小时0.08±0.080.05±0.070.13±0.08 0.11±0.116小时0.10±0.080.10±0.060.15±0.0680.19±0.05*P＜0.05，与空白对照组比2.4.结果与空白对照组相比，阿司匹林，I和II号样品在致炎和给药1小时后，对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀有一定程度的抑制作用，但无显著性差异。在致炎和给药2小时后，阿司匹林，I和II号样品对角叉菜胶所致大鼠足跖肿胀均有明显抑制作用，两个样品与阿司匹林间的抗炎作用无显著性差异。在其它测试的时间点，给药组和空白对照组间未见统计学所示差异(见表2)。3.抗鼻炎、鼻窦炎制剂体外抗菌活性3.1 阳性对照药硫酸庆大霉素 上海第一制药厂生产 批号010444 2ml含8万单位3.2 受试样品，黄芩甙喷雾剂II号(黄芩甙含量25mg/ml)3.3 菌种革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌26003；肺炎双球菌31002；表皮葡萄球菌26069革兰氏阴性菌肺炎杆菌46101；绿浓杆菌10124以上菌种由上海市卫生防疫站提供3.4 培养基Mueller-Hinton Broth(M.H.肉汤)批好2000-12-11由中国腹泻病控制上海试剂供应中心提供。3.5 方法采用肉汤稀释法，每管接种105CFU。37℃培养24小时，观才并记录实验结果，以抗菌药物的抑制细菌生长的最低浓度为最低抑菌浓度(MIC)。3.6实验结果见表3
表3.抗鼻炎、鼻窦炎制剂喷雾剂II号对5株菌株的MIC
3.7结论实验结果表明，黄芩甙喷雾剂II号有一定的抑菌活性.
黄芩及其提取物的药理活性研究表明黄芩提取物黄芩甙和其它黄酮类化合物在鼻腔局部用药对鼻腔炎症疾病，特别是慢性鼻炎、慢性鼻窦炎应有很好的疗效。在对患有慢性鼻炎和鼻窦炎的自愿受试者实验，显示出很好的疗效。
本发明治疗鼻炎、鼻窦炎的鼻腔制剂利用黄芩提取物的抗菌、抗炎等作用，直接作用于病灶，对鼻炎、鼻窦炎的治疗具有显著的效果，为鼻炎患者提供了一种新型的药物。
黄芩甙研磨成细粉，过筛，收集80目～200目细粉用鼻腔粉雾剂包装包装，即得粉雾剂。
实施例2 黄芩甙钠喷雾剂按实施例1方法制得黄芩甙提取物，加入水及10％NaOH调节pH为7，制得黄芩甙的钠盐。配成含相当于30mg黄芩甙/ml，加入防腐剂适量，分装于5ml每揿0.1ml的喷雾瓶中。即得喷雾剂。
实施例3 黄芩气雾剂黄芩酌予碎断，加水煎煮两次，每次1小时，分别滤过，合并滤液，浓缩至0.5g生药/ml。加入乙醇至含醇量50％。过滤，收集滤液，除去乙醇。加水稀释至含药材0.5生药/ml(总黄酮占干固体量50％，黄芩甙占总黄酮70％)，装入气雾剂容器，安装阀门，轧紧封帽后冲装抛射剂F12，即得。
实施例4 黄芩甙吸入微球剂按实施例1方法制得黄芩甙提取物(黄芩甙含量90.8％)，加入水及10％NaOH调节pH为7，水浴50度，加入明胶使黄芩甙充分分散成含明胶25％。取液体石腊适量，加入Span 80适量，1000r/min搅拌，形成W/O型乳剂。加入甲醛固化，洗净甲醛。干燥，得到20-200um的微球，含药量为50mg/g。分装于鼻腔吸入粉雾剂包装，即得明胶微球粉雾剂。
实施例5 黄芩滴鼻剂黄芩酌予碎断，加水煎煮两次，每次1小时，分别滤过，合并滤液，浓缩至0.5g生药/ml。加入乙醇至含醇量50％。过滤，收集滤液，除去乙醇。加水稀释至含黄芩甙10mg/ml(总黄酮占干固体量50％，黄芩甙占总黄酮49％)，加入防腐剂，甘油，调节至人体等渗渗透压，微孔滤膜过滤，无菌分装于滴剂瓶中，即得。
实施6 黄芩凝胶剂黄芩酌予碎断，加水煎煮两次，每次1小时，分别滤过，合并滤液，浓缩至0.5g生药/ml。加入乙醇至含醇量50％。过滤，收集滤液，除去乙醇。加水稀释至加水稀释至含黄芩甙10mg/ml(总黄酮含量51％)，加入防腐剂，加入Carbopol-934P至含量为0.5％，调节pH为7.0。无菌分装于滴剂瓶中，即得。
实施例7 黄芩甙钾凝胶剂按实施例1方法制得黄芩甙提取物(黄芩甙含量99.8％)，加入水及10％KOH调节pH为7，制得黄芩甙的钠盐。配成含相当于50mg黄芩甙/ml，加入HPMC及防腐剂适量，分装于2ml每滴0.05ml的滴瓶中。即得黄芩甙钾凝胶剂。
实施例8 黄芩素喷雾剂黄芩素提取物(纯度80％)，加入水及甘胺胆酸钠适量使之溶解，调节pH为7，制得黄芩素30mg黄芩素/ml，加入防腐剂适量，分装于5ml每揿0.1ml的喷雾瓶中。即得喷雾剂。
实施例9 治疗鼻炎×××，男，主要症状，鼻塞，鼻内分泌多，色黄，浓稠，常有“痰”感，晚间鼻塞加重，感冒后期鼻塞尤为严重。5-6年病史。经诊断为慢性鼻窦炎。使用黄芩滴鼻剂两次后鼻塞症状和痰多症状明显好转。
实施例10 治疗鼻窦炎×××，男，主要症状，鼻塞，“痰”多，色淡，略黄，约15分钟吐痰一次。5-6年病史。经诊断为慢性鼻窦炎。使用黄芩喷雾剂后鼻塞症状立刻明显好转。每日3次，连续两天后，痰量降低至约2小时吐痰一次，停药后痰量比用药前明显减少。
实施例11 治疗鼻窦炎×××，女，主要症状，鼻塞，“痰”多，色淡，约30钟吐痰一次，睡觉前与起床时习惯性吐痰。3-4年病史。经诊断为慢性鼻炎/鼻窦炎。使用黄芩甙钠凝胶剂后鼻塞症状立刻改善。每日3次，连续3天后，痰量降低，吐痰次数减少，睡觉前与起床时习惯性吐痰症状消除，停药三天后痰量比用药前明显减少，且鼻腔症状明显好转。
权利要求
1.一种含黄芩提取物的鼻腔制剂，其特征在于该制剂是以黄芩提取物为活性成份与药用辅料以任意比例组成的各种直接用于鼻腔的制剂。
2.一种如权利要求1所述的含黄芩提取物的鼻腔制剂，其特征在于其中所述的活性成份黄芩提取物中总黄酮含量重量百分比为30-100％。
3.一种如权利要求1或2所述的含黄芩提取物的鼻腔制剂，其特征在于其中所述的活性成份黄芩提取物中，黄芩甙、或汉黄芩甙、或黄芩甙的盐、或汉黄芩甙的盐，或黄芩素、或汉黄芩素的单体化合物占总黄酮含量的30-100％。
4.一种如权利要求1所述的含黄芩提取物的鼻腔制剂在制备治疗鼻炎、鼻窦炎药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及一种含黄芩提取物的鼻腔制剂及其应用。本发明公开的治疗鼻炎、鼻窦炎的鼻腔制剂是以黄芩提取物为活性成份与药用辅料以任意比例组成的各种直接用于鼻腔的制剂，如鼻腔滴剂、凝胶剂、粉雾剂、喷雾剂、气雾剂、微球剂等，上述黄芩提取物中总黄酮含量为30－100％，其中黄芩甙、或汉黄芩甙、或黄芩甙的盐、或汉黄芩甙的盐，或黄芩素、或汉黄芩素的单体化合物占总黄酮含量的30－100％。本发明治疗鼻炎、鼻窦炎的鼻腔制剂利用黄芩提取物的抗菌、抗炎等作用，直接作用于病灶，对鼻炎、鼻窦炎的治疗具有显著的效果，为鼻炎患者提供了一种新型的药物。
文档编号A61P11/00GK1451387SQ0211134
公开日2003年10月29日 申请日期2002年4月15日 优先权日2002年4月15日
发明者程卫强, 陆伟根 申请人:上海医药工业研究院