专利名称：一种治疗自然流产的中药复方制剂的制作方法
技术领域：
本发明属制药领域，具体涉及一种因免疫调节异常和/或内分泌功能不足所至流产的中药复方制剂。
本发明根据中医病因病机、辨证施治“肾主生殖”理论，认为上述自然流产的病机是肾虚胎元不固，采用补肾益气为主治则防治，以党参补中益气、养血生津为君药；菟丝子补肾益阴、添精益髓，桑寄生补益肝肾、养血安胎，杜仲补益肝肾、安胎止漏为臣药；白术补气健脾安胎，白芍养血敛阴柔肝止痛，黄芩清热止血安胎为佐药；苏梗宽胸利膈，顺气安胎，补而不滞为使药。诸药合用健脾运而不燥，养血而不偏滋腻，鼓舞肾气而无刚燥之弊，本复方制剂共奏补肾益气、清热安胎之功。采用本中药复方制剂治疗自然流产保胎成功已显示出其独特的优势和确切的疗效。经临床治疗流产数千例，治疗后保胎成功者低下的封闭抗体水平明显上升，伴随妊娠内分泌激素水平升高。证实本发明通过调整母胎保护性免疫功能和提高内分泌激素水平起到保胎作用，保胎成功率达90％。随访保胎成功子代，其遗传，发育，智力均正常，证实本发明也可应用于妊娠期任何阶段，不仅有保胎作用，而且有利于胎儿的生长发育。长期服用无明显副反应发生。本发明复方制剂是由下列组分制成的(用量为重量份)党参8-30菟丝子6-16 桑寄生6-16杜仲6-16白术3-18 白芍4-15黄芩10-30 苏梗3-12制备本发明复方制剂的配方优选重量配比范围是党参10-20 菟丝子8-14 桑寄生8-14杜仲8-14白术5-15 白芍6-12黄芩10-20 苏梗5-10本发明复方制剂的最佳重量配比是党参15克菟丝子12克 桑寄生12克杜仲12克白术6克 白芍9克黄芩15克苏梗6克将上述各组分制成本发明复方制剂的制备方法是将上述八味中药生药加5倍量的水煎2小时，过滤。滤渣加4倍量常水煎2小时，过滤。两次滤液合并，放置12小时以上沉降，取上清液60℃以下减压浓缩至浸膏含生药2g/ml。浸膏置不锈钢盘中，真空干燥(60℃以下)成干膏(浸膏率约15％)粉碎，加适量赋形剂，制成40目颗粒补肾中药粉剂得本发明复方制剂。每包15克。用200毫升开水冲服，为澄清浅咖啡色溶液。
在上述制备方法基础上进一步优化，首先提取苏梗、党参、白术的挥发油成分，其余生药则按原方法制备，然后两种成分混合服用，其疗效更佳。使用时用蒸馏水及与粉剂相匹配的挥发成分作溶剂，制成0.5g/ml药液，含生药2.25g/ml。
剂型及规格冲剂，每付中药做成2包冲剂，每包15g。
用法用量每次服1包，每日服2次。
疗程1月为1疗程，一般服1-2疗程，约至孕3月或超出以往流产孕周。
本发明制剂可以制成任何一种药剂学上所说的剂型。
本发明经动物急性毒性试验结果为小鼠灌胃预实验测不出LD50，测定得最大耐受量＞20g浸膏/kg体重(相当于68.5g生药/kg体重)。给药20g/kg后，小鼠活动正常，未见其它异常。第二天小鼠活动正常，情况良好，连续观察七天，无动物死亡。小鼠体重变化正常。
为表明本发明复方制剂对治疗自然流产的确切效果，本发明对溴隐停致流产大鼠模型进行了实验，结果表明改良溴隐亭致早期流产鼠模型表现低PRL、低P及Th1/Th2细胞因子平衡失调，偏向Th1型、偏离Th2型，流产率明显升高，胎仔数明显降低，具有内分泌—免疫失调的特征。而喂服本发明补肾益气保胎中药复方制剂后，妊娠相关激素PRL、P明显上升，调整蜕膜Th1/Th2细胞因子平衡，偏向Th2型降低流产率，妊娠成功率明显提高为75％-83％，胎仔数、平均子宫重量明显增加，统计有显著性差异。表明本发明药物可通过对母胎界面内分泌免疫网络的调控作用为胚泡着床提供良好的微环境，维持妊娠，实现其保胎作用。
表1是不同剂量溴隐亭对大鼠妊娠结局的影响。
表1组别1mg/d 0.25mg/d 0.125mg/dn流产率n流产率 n 胎仔数 流产率中药组 9100％ 10 100％15 114**27％*溴隐亭组 12 100％ 6100％12 25 75％注两组流产率差别有统计学意义，*P＜0.05；两组胎仔数差别有明显统计学意义，**P＜0.01表中溴隐亭组于孕6、7、8天皮下注射溴隐亭，剂量从1mg/d开始，依倍数递减；中药组于孕6、7、8天皮下注射溴隐亭，剂量从1mg/d开始，依倍数递减，并于孕1-12天灌服中药。
表2、表3是本发明中药对溴隐亭致流产大鼠模型PRL分泌的调节和母胎界面Th细胞因子的影响。
表2妊娠天数A组(n＝27)B组(n＝24) C组(n＝12)D组(n＝23)E组(n＝24)F组(n＝24)D4 9.014±3.054Δ 10..672±2.4519..183±0.553Δ9.193±1.683Δ 9.585±1.809ΔD7 15..678±7.473 9..967±6.170*18..298±0.882 17..315±2.11017.487±2.000D1016..388±7.1478..520±7.186*19..351±0.831 19.003±1.964 1.9.957±3.179.D1223..653±10.319. 12..314±11.989*26.421±0.620 30.459±4.131 29..196±2.3872..935±1..207***与孕同期A、C、D、E组比P＜0.05，**与A-E各组不同孕期比较P＜0.05、Δ与A，C，D，E组不同孕日比P＜0.01，表中A组中药组，B组溴隐亭组，C组PRL组，D组酒精组，E组蒸馏水组，F组动情期。
表3组别 nTNF-α IFN-γ IL-4 IL-10 IL-10/IFN-γA1427.52±6.1617.20±1.1364.81±3.0746.56±3.832.72±0.29*****B1251.19±3.5621.54±2.1622.21±2.4222.40±2.501.05±0.13D1015.84±2.5616.38±1.3951.44±2.0448.84±5.022.98±0.45E9 14.83±2.4116.66±1.0454.20±1.5552.24±3.433.13±0.14F1222.38±3.51Δ 14.04±3.0230.22±5.87Δ 20.87±1.61Δ 1.53±0.26Δ*与A、D、E组比较P＜0.05；Δ与D、E组比较▲P＜0.05为了证实中药治疗自然流产对异常母胎免疫及内分泌影响，本发明治疗自然流产108例，其中先兆流产40例；反复自然流产68例，保胎成功率90.74％，其中92例观察治疗前后患者外周血封闭抗体变化，包括封闭效率(Blocking Effect，BE)采用单向混合淋巴细胞反应封闭试验，又称MLR-BE；抗独特型抗体(AntiidiotypeAntibody，AIA)采用单向混合淋巴细胞反应封闭抑制试验；细胞毒抗体(Cytotoxin Antibody，CTA)采用补体依赖细胞毒试验。同时放免法测外周血绒毛膜促性腺激素β亚单位(β-hCG)、孕酮(P)、雌二醇(E2)系列动态变化，定期复查B超，随访胚胎发育情况。92例患者BE、AIA、CTX缺乏1-3项指标异常发生率93.48％，治疗后保胎成功者封闭抗体BE、AIA、CTX水平明显上升(P＜0.05-0.01)；血β-hCG、P、E2水平进行性升高至妊娠生理性范围之内。保胎失败流产者，低下的封闭抗体未上升，正常封闭抗体明显下降，血β-hCG、P、E2水平下降。结果说明本发明通过提高母体封闭抗体水平，增强对胎儿免疫保护，促使妊娠黄体、胎盘发育，分泌足够水平妊娠激素，起到保胎治疗作用。本发明复方制剂疗效确切，可用于妊娠期任何阶段，不仅有保胎作用，而且有利于胎儿的生长发育，可被广泛应用于临床。
权利要求
1.一种治疗自然流产的中药复方制剂，其特征在于是由下列组分制成的党参8-30 菟丝子6-16 桑寄生6-16杜仲6-16 白术3-18白芍4-15黄芩10-30苏梗3-12
2.按权利要求1所述的治疗自然流产的中药复方制剂，其中各原料的重量配比是党参10-20菟丝子8-14 桑寄生8-14杜仲8-14 白术5-15白芍6-12黄芩10-20苏梗5-10
3.按权利要求1所述的治疗自然流产的中药复方制剂，其中各原料的重量配比是党参15 菟丝子12桑寄生12杜仲12 白术6 白芍9黄芩15 苏梗6
4.按权利要求1、2或3所述的治疗自然流产的中药复方制剂，其特征在于所述的制剂是任何一种药剂学上所说的剂型。
5.按权利要求4所述的治疗自然流产的中药复方制剂，其特征在于所述的制剂是浸膏剂或干粉剂。
6.一种治疗自然流产的中药复方制剂的制备方法，其特征是按下述步骤进行1)将中药生药党参、菟丝子、桑寄生、杜仲、白术、白芍、黄芩和苏梗加5倍量的水煎2小时，过滤；2)滤渣加4倍量水煎2小时，过滤；3)两次滤液合并，放置12小时以上沉降，取上清液60℃以下减压浓缩至浸膏；4)浸膏真空干燥成干膏、粉碎，加赋形剂，制成40目颗粒粉剂。
7.按权利要求6的方法，其特征是1)先提取苏梗、党参、白术的挥发油成分；2)菟丝子、桑寄生、杜仲、白芍、和黄芩其余生药按权利要求6的方法制备；3)上述1)和2)两种成分混合使用，溶剂为蒸馏水。
全文摘要
本发明属制药领域,具体涉及一种因免疫调节异常和/或内分泌功能不足所至流产的中药复方制剂。本发明根据中医病因病机、辨证施治“肾主生殖”理论,采用党参、菟丝子,桑寄生、杜仲、白术,白芍,黄芩,苏梗等为原料药,制成复方制剂治疗自然流产保胎成功率达90%。本发明通过调整母胎保护性免疫功能和提高内分泌激素水平起到保胎作用,而且有利于胎儿的生长发育。本发明可应用于妊娠期任何阶段,长期服用无明显副反应发生。
文档编号A61P15/06GK1375322SQ0211124
公开日2002年10月23日 申请日期2002年4月2日 优先权日2002年4月2日
发明者归绥琪 申请人:复旦大学附属妇产科医院