专利名称：石杉碱鼻腔给药制剂的制作方法
技术领域：
本发明是一种给药制剂，特别是用于治疗老年性痴呆症和中老年记忆障碍或提高青少年记忆、学习能力的新型的石杉碱鼻腔给药制剂。
背景技术：
当今世界人口已进入老龄化的阶段，老年性痴呆症(Alzheimer’sdisease，AD)的发病率日益上升。对老年性痴呆症的病因研究表明，其发病与脑内胆碱能神经元死亡，导致胆碱能系统功能衰竭，出现记忆功能障碍有密切的关联。已知脑内胆碱能系统参与学习、记忆过程。现已研究确证石杉碱甲能抑制脑内乙酰胆碱酯酶活力和提高乙酰胆碱水平，其显著的优点是对与记忆有关的大脑皮质及海马的抑制胆碱酯酶作用明显强于其它脑区，持续时间可长达6小时。美国专利US 5177082(1993年)报道了石杉碱及其类似物三个化合物均有显著的抗胆碱酯酶活性，可用来治疗老年性痴呆症。中国专利ZL 95 1 115 88.X(1999年)报道了石杉碱透皮吸收贴片，对改善小鼠记忆障碍和提高学习记忆功能有显著的效果。国内已有石杉碱甲的片剂和胶囊剂上市。临床研究表明，口服石杉碱甲片和胶囊剂对AD病人的记忆、认知功能及生活能力等方面均有显著疗效。另孙轻骑等报道石杉碱甲胶囊能明显提高青春期学生的记忆和学习成绩。同时，临床试验也表明，口服石杉碱甲片和胶囊有一定的消化道反应，长期使用对肝脏有一定毒性。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于治疗老年性痴呆症和中老年记忆障碍或提高青少年记忆和学习能力的石杉碱鼻腔给药制剂，包括鼻喷雾剂、滴鼻剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、粉末剂或微球制剂给药等。鼻腔给药制剂粘膜渗透性好，每次给药可有80-500微克石杉碱进入体内，且有脑靶向的特点，使用方便、安全、有效、顺应性好。
本发明是一种治疗老年性痴呆症和中老年记忆障碍或提高青少年记忆、学习能力等的鼻腔给药制剂，.其中含有治疗剂量的石杉碱及其类似物、以及它们与酸制成的药学上能接受的盐；.其中含有一种或多种辅助剂，包括渗透促进剂、稀释剂、助溶剂、增溶剂、乳化剂、分散剂、水性或油性基质、增稠剂、稳定剂、芳香剂及pH缓冲剂等。
制剂可含有渗透促进剂。常用的渗透促进剂有(1)胆酸盐类甘胆酸盐、胆酸盐、去氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、葡萄糖胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、鸟索去氧胆酸盐等；(2)饱和或不饱和脂肪酸及其酯如月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、癸酸、月桂酸酯、辛酸酯、癸酸酯、棕榈酸酯、乳酸乙酯；(3)醇类如丙二醇、异丙醇、十六醇、月桂醇、油醇等；(4)醚类聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚等；(5)亚砜类如十二烷基甲基亚砜、二甲基亚砜等；(6)酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、环乙月桂酰胺；(7)内酰胺类十二烷基氮卓酮、拢牛儿基氮卓酮等；(8)离子型、非离子型表面活性剂如十二烷基硫酸钠、辛酸单甘油酯、吐温80、司盘20等；(9)β环糊精与烷基取代的β环糊精类如二甲基β环糊精、羟丙基β环糊精等。
上述渗透促进剂可以单用或合并使用。
鼻腔给药制剂也可含有其它辅助剂如稀释剂、助溶剂、稳定剂、增溶剂、乳化剂、增稠剂、水性或油性基质、防腐剂、芳香剂及pH缓冲剂等。
制剂中所加入的稳定剂有抗氧剂如焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚及卵磷脂等。上述稳定剂用量的优选为制剂的0.01％-5％(w/v)。其它有螯合剂，如依地酸、依地酸二钠、枸橼酸、酒石酸等。依地酸二钠用量的优选为0.005％-0.05％(w/v)。pH缓冲剂，如枸橼酸缓冲盐、醋酸缓冲盐、磷酸缓冲盐等，用量优选为0.1mol/L-0.2mol/L。
高分子化合物如β环糊精及其烷基取代物如β环糊精、羟丙基β环糊精、二甲基β环糊精等；纤维素类衍生物如羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素等均能形成药物的包合物；聚乙二醇类、聚维酮类等能形成药物的固体分散物，从而有利于药物的吸收；同时上述化合物可用于制剂粘稠性的调节，延长药物与鼻粘膜的接触时间，提高生物利用度。这类物质还有聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波普等。
防腐剂应不影响制剂的理化性质，在抑菌浓度内对人体无害、无刺激性、无特殊嗅味。常用的防腐剂有对羟基苯甲酸酯、苯甲酸及其盐、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、硫柳汞、醋酸洗必泰及季铵化合物类阳离子表面活性剂等。
本发明制剂所用药物包括石杉碱及其类似物，及它们与酸制成的药学上能接受的盐。成盐的酸可以是有机酸如柠檬酸、草酸、马来酸、醋酸、酒石酸，或无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸等。
本发明的石杉碱甲鼻腔给药制剂经羊鼻腔粘膜离体渗透试验，结果表明每次给药可有80-500微克石杉碱进入体内。
药物最佳是石杉碱甲或石杉碱乙。
药物在制剂中的含量约为0.1％-1.5％(w/w)，最佳含量为0.2％-0.8％。
现已证实，鼻腔给药是向脑内输送药物的新途径。一些难以透过血脑屏障的药物，在有渗透促进剂存在的条件下，在该部位可直接进入大脑，故鼻腔给药特别适合脑靶向的给药需要。另外，人鼻腔粘膜表面积大，毛细血管和淋巴管十分丰富，药物在鼻粘膜的穿透性较高而酶相对较少，故鼻腔给药吸收迅速，且可避免肝脏首过效应，生物利用度高。一般只需口服给药剂量的1/10-1/15，即可达到与口服相似的药效。
本发明所述的石杉碱及其类似物的新型鼻腔给药制剂可避免消化道反应和肝脏首过效应，并具有起效作用快、生物利用度高、脑靶向的特点，每次给药可有80-500微克石杉碱进入体内。可用于治疗老年性痴呆症和中老年记忆障碍或提高青少年记忆和学习能力等。使用方便、安全、有效、顺应性好。
具体实施例方式
上述制剂于5只大鼠分别以1.5mg/kg鼻腔给药，观察脑部乙酰胆碱酯酶活力和乙酰胆碱水平的变化。结果表明，给药45分钟后全脑乙酰胆碱酯酶的抑制即达峰值(45％)。给药后4小时内，脑内的乙酰胆碱酯酶的抑制率维持在40％左右，到6小时仍在3 5％。给药后60分钟，全脑乙酰胆碱水平约升高42％，6小时后约升高16％。各脑区的乙酰胆碱水平也有不同程度的升高，给药后30分钟海马区升高约45％。
羊鼻腔粘膜离体渗透试验结果表明，上述制剂每次给药后渗透量达250-500微克。通过调节石杉碱甲与月桂氮卓酮的量比例，可得到不同的渗透速率。
上述结果证实，鼻腔给药是向脑部递送药物的新途径，是实现脑靶向给药的有效手段。
羊鼻腔粘膜离体渗透试验结果表明，上述制剂每次给药后渗透量达150-350微克。
石杉碱甲 0.04g硬脂酸甘油酯 7g硬脂酸 10g白凡士林 12g液状石蜡 10g甘油 12g十二烷基硫酸钠 1g羟苯乙酯 0.1g蒸馏水 48g制法取硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林及液状石蜡加热熔化为油相。另将甘油及蒸馏水加热至80℃，加入十二烷基硫酸钠及羟苯乙酯溶解，再加入石杉碱甲溶解成水相。然后将水相缓缓倒入油相中，边加边搅拌直至冷凝，即得到乳剂型软膏。
羊鼻腔粘膜离体渗透试验结果表明，上述制剂每次给药后渗透量达80-250微克。
本发明通过以上描述和实施例进行了说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。
权利要求
1.一种治疗老年性痴呆症和中老年记忆障碍或提高青少年记忆、学习能力等的鼻腔给药制剂。其特征在于a.其中含有治疗剂量的石杉碱及其类似物、以及它们与酸制成的药学上能接受的盐。b.其中含有一种或多种辅助剂，包括渗透促进剂、稀释剂、助溶剂、增溶剂、乳化剂、分散剂、水性或油性基质、增稠剂、稳定剂、芳香剂及pH缓冲剂等。
2.根据权利要求1所述的鼻腔给药制剂，其特征在于其中石杉碱以鼻喷雾剂、滴鼻剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、粉末剂或微球制剂给药。
3.根据权利要求1所述的鼻腔给药制剂，其特征在于其中所含渗透促进剂是胆酸盐、月桂氮卓酮、十二烷基硫酸钠等。
4.根据权利要求1所述的鼻腔给药制剂，其特征在于其中所含渗透促进剂是饱和或不饱和脂肪酸及其酯、醇类、醚类等。
5.根据权利要求1所述的鼻腔给药制剂，其特征在于其中所含渗透促进剂是亚砜、酰胺、内酰胺、β环糊精及其烷基取代物、非离子型表面活性剂等。
6.根据权利要求1所述的鼻腔给药制剂，其特征在于上述渗透促进剂可以单用或合并使用。
7.根据权利要求1所述的鼻腔给药制剂，其特征在于在液体制剂中可加入天然或合成的高分子化合物，以延长药物在鼻腔的停留时间。
8.根据权利要求2所述的鼻腔给药制剂，其特征在于在固体或半固体制剂中，药物可以微粉化、固体分散物、包合物及微球形式等加入。
9.根据权利要求1所述的鼻腔给药制剂，其特征在于每次给药后进入体内的药量为可80-500微克。
全文摘要
一种石杉碱鼻腔给药制剂,是以石杉碱为药物,并采用月桂氮卓酮等渗透促进剂及其它辅助剂制成的新型鼻腔给药制剂,可用于治疗老年性痴呆症和中老年记忆障碍或提高青少年记忆、学习能力等。鼻腔给药制剂粘膜渗透性好,每次给药可有80－500微克石杉碱进入体内,且有脑靶向的特点。使用方便、安全、有效、顺应性好。
文档编号A61P25/00GK1383824SQ0211183
公开日2002年12月11日 申请日期2002年5月21日 优先权日2002年5月21日
发明者陈国神, 叶金翠, 王俏 申请人:浙江省医学科学院