专利名称：含环孢素a的微乳化预浓缩口服液的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种微乳化预浓缩口服液，更具体地说，它是一种含有环孢素A的微化预浓缩口服液。
自环孢素A上市以来的近二十年时间里，科研人员为克服其不良的性质，做了许多研究，并研制出了许多经改良的药物制剂。这些研究主要集中在增加环孢素A的溶解度上。比如包括植物油和表面活性剂组成的混合溶剂系统，也包括微球使用吸附作用的粉末组合物制剂，包涵复合物，固体分散体等。但这些改进还是不能克服环孢素A低生物利用度及很大的个体差异。
为了提高环孢素A的生物利用度，减少个体之间生物利用度的悬殊差异等情况，经许多研究者的努力终于有了微乳化预浓缩液的产生。微乳化具有非常低的表面张力，在水中形成0.05-0.10微米的小微粒，这使得环孢素A具有高吸收和透过性质。近年来将环孢素A制成微乳制剂的专利申请及文献报道很多，“山德士”公司及韩美药品工业株式会社上市的“新山地明(Sandimmum Neoral)”和“因普兰他(Implanta)”都是微乳化预浓缩的环孢素A组合物。市场销售的良好业绩证明微乳化是一个成功的制剂方向。近些年来，在“山德士”原配方工艺的基础上又有许多改进发明。如中国专利98811777(
公开日2001年1月17日)发明所公布的“包含环孢素A的微状乳液预浓缩组合物”是由亲脂性的多羧酸烷基酯和/或多元醇羧酸酯、油及表面活性剂组成。中国专利99102848(
公开日2000年9月13日)所公布的“一种含环孢素A的药物组合物”也提出了一个改进配方，除活性成份、溶剂或表面活性剂助剂、增溶剂(亲水性表面活性剂)外、还选用了中长链的饱和或不饱和脂肪酸、取代羧酸等药用有机酸或其中一个或多个酸的混合物或鱼油作为亲油性组分，并可视具体情况加水或不加水。这两个专利及其他一些专利的配方工艺虽然都做一些改进，但都存在着类似缺陷，即配方的组份较多，这一缺陷会引起配制过程的繁杂及相应的产品成本增加。
本发明提供了一种包含有环孢素A的微乳化预浓缩口服液，该口服液在水中均匀分散为几乎透明的微乳溶液。
本发明所提供的一种含环孢素A的微乳化预浓口服液，包括以下主要成分1)作为活性成分的环孢素A2)作为溶剂的无水乙醇3)作为表面活性剂的聚氧乙烯氢化蓖麻油4)作为助表面活性剂的油酸5)作为稀释剂的丙二醇本发明所述的含环孢素A微乳化预浓缩口服液，当聚氧乙烯氢化蓖麻油采用Cremaphor Rh40时其各个成分所占重量比为环孢素A 10份无水乙醇 10-20份聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremaphor Rh4035-75份油酸5-15份丙二醇 余量本发明所述的含环孢素A微乳化预浓缩口服液，当聚氧乙烯氢化蓖麻油采用Cremaphor Rh40时，其各个成分所占重量比优选为环孢素A 10份无水乙醇10份聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremaphor Rh4059份油酸9份丙二醇 余量本发明所述的环孢素A微乳化预浓缩口服液，当聚氧乙烯氢化蓖麻油采用Cremaphor Rh60时，其各个成分所占重量比为环孢素A 10份无水乙醇10-20份聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremaphor Rh6035-75份油酸10-40份丙二醇 余量本发明所述的环孢素A微乳化预浓缩口服液，当聚氧乙烯氢化蓖麻油采用Cremaphor Rh60时，其各个成分所占重量比优选为环孢素A 10份无水乙醇10份聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremaphor Rh6046份油酸22份丙二醇 余量本发明之含环孢素A的微乳化口服液按常规配制工艺配制。在配制时，为增加药物的稳定性，还可以加入适量的维生素E或卵磷酯等药用抗氧剂。
本发明是在研究了诸多微乳化配方工艺的基础上，借鉴它们的长处，通过改良，克服了它们各自存在的配料组份较多、价格高等缺点。可以说本发明是一个配方工艺的优选发明。
用本发明配方配制的微乳粒径均匀，经浙江大学理学院化学实验中心检测证明，其加水后的粒径集中分布在0.05--0.10微米间(见附图1，2)。
为确定在使用条件下微乳的稳定性，特进行以下条件试验微乳的稳定性试验。
模拟使用条件的依据环孢素口服剂量为0.6～1.1ml/kg，按体重60kg计算，每次用0.36～0.66ml，按每次用0.5ml，稀释体积约为25ml。
试验方法取口服液1ml，加水50ml，稀释溶解，分别在零时刻、2小时、4小时，进行粒径分布测定和环孢素含量测定，结果见表。
从以上的试验可以得出结论本发明的配方稳定性好。
而且本发明的药物配制重量比例(优选)按药典要求而设计，不需要修改质量标准，因此可以简化补充申请的报批手续，便于在生产中的应用。而且所用的溶剂易得、价廉，可以适用于大规模的工业化生产。
附图1当聚氧乙烯氢化蓖麻油采用Cremaphor Rh40时，浙江大学理学院化学实验中心微粒检测报告附图2当聚氧乙烯氢化蓖麻油采用Cremaphor Rh60时，浙江大学理学院化学实验中心微粒检测报告
具体实施例方式
1.当聚氧乙烯氢化蓖麻油采用Cremaphor Rh40时，配制100毫升微乳化预浓缩液的各组份的用量(克)如下
2.当聚氧乙烯氢化蓖麻油采用Cremaphor Rh60时，配制100毫升微乳化预浓缩液的各组份的用量(克)如下
权利要求
1.一种含环孢素A的微乳化预浓口服液，其特征在于包括以下主要成分1)作为活性成分的环孢素A2)作为溶剂的无水乙醇3)作为表面活性剂的聚氧乙烯氢化蓖麻油4)作为助表面活性剂的油酸5)作为稀释剂的丙二醇
2.根据权利要求1所述的含环孢素A微乳化预浓缩口服液，其特征是其各个成分所占重量比为环孢素A10份无水乙醇 10-20份聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremaphor Rh40 35-75份油酸 5-15份丙二醇 余量
3.根据权利要求2所述的含环孢素A微乳化预浓缩口服液，其特征是其各个成分所占重量比优选为环孢素A10份无水乙醇 10份聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremaphor Rh40 59份油酸 9份丙二醇 余量
4.根据权利要求1所述的含环孢素A微乳化预浓缩口服液，其特征是其各个成分所占重量比为环孢素A10份无水乙醇 10-20份聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremaphor Rh60 35-75份油酸 10-40份丙二醇 余量
5.根据权利要求4所述的含环孢素A微乳化预浓缩口服液，其特征是其各个成分所占重量比优选为环孢素A 10份无水乙醇 10份聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremaphor Rh60 46份油酸 22份丙二醇 余量
全文摘要
本发明是一个含环孢素A的微乳化预浓缩口服液的优选发明，配方简单。该口服液配方包括作为活性成分的环孢素A、作为溶剂的无水乙醇、作为表面活性剂的聚氧乙烯氢化蓖麻油、作为助表面活性剂的油酸、作为稀释剂的丙二醇。用此配方所配制的口服液在水中均匀分散为几乎透明的微乳溶液，经测定微乳粒径均匀，所选用的溶剂易得、价廉，因此可以简化配制工序，适用于大规模的工业化生产。
文档编号A61K9/107GK1463746SQ02112110
公开日2003年12月31日 申请日期2002年6月18日 优先权日2002年6月18日
发明者程元荣, 郑卫, 卓锦明, 郑德霖, 施红兵 申请人:福建科瑞药业有限公司