专利名称：牡蛎钙(包括碳酸钙)与补铁剂的新的复方制剂的制作方法
技术领域：
本发明是在补钙药和补铁药的制剂领域中提出了新的补钙和补铁复方制剂的技术方案。
背景技术：
牡蛎钙(包括碳酸钙)是非常优秀的补钙药，通常的认识是牡蛎钙和碳酸钙制剂应首先在胃中释放，在胃酸的作用下被解离，生成钙离子后被机体吸收。抗贫血药的补铁剂如卟啉铁、硫酸亚铁、富马酸铁、乳酸亚铁等都是目前常用的铁补充剂。目前在众多的人群体中如孕妇、婴幼儿、发育期的青少年和老年人都需要同时补铁和补钙。钙与铁在体内具有相同的吸收方式，但是当牡蛎钙(包括碳酸钙)与卟啉铁、硫酸亚铁、富马酸铁、乳酸亚铁等一些补铁药品制成复方制剂或同时服用时，两者在胃中的相互作用，会产生难溶性的碳酸铁沉淀，就会影响到机体对铁的吸收，从而影响补铁剂的效果。另外，牡蛎钙(包括碳酸钙)与其它的抗贫血药如叶酸等同时服用，也会造成叶酸的分解。还有理论认为补充钙剂会影响到机体对铁的吸收，而补充铁剂又会影响到机体对锌的吸收。介于上述原因，就向药物制剂的研究人员提出了牡蛎钙(包括碳酸钙)与补铁剂和叶酸的吸收方式应人为地加以分开的新的制剂技术方案，本发明就是在上述背景条件下提出的。
发明目的 解决牡蛎钙(包括碳酸钙)与补铁剂或叶酸同时服用后，在胃中产生反应，对补铁剂或叶酸的吸收造成负影响的制剂问题。
发明简述 本发明的目的是将牡蛎钙(包括碳酸钙)首先制成在肠道吸收的制剂后，再与卟啉铁、硫酸亚铁、富马酸铁、乳酸亚铁、叶酸等合并制备成复方制剂。或将卟啉铁、硫酸亚铁、富马酸铁、乳酸亚铁、叶酸等制成在肠道吸收的制剂后，再与牡蛎钙(包括碳酸钙)合并制备成复方制剂。从而解决他们之间不良的相互影响。同时考虑到维生素C和补锌剂在补铁剂药品中的作用，在上述复方制剂中增加了维生素C和补锌剂。
发明详述 牡蛎钙(包括碳酸钙)作为补钙剂经口服后到达胃部，在胃酸的作用下主要生成氯化钙、钙离子和碳酸根，一般情况下，碳酸根进一步分解生成水和二氧化碳，二氧化碳气体由食道经口排出体外。钙的吸收主要在十二指肠和上部空肠，此处的吸收为主动吸收。钙剂在下部空肠、回肠的吸收为被动吸收并有所减少，在结肠处略有主动吸收，在直肠几乎不吸收。补铁制剂在机体内的吸收与补钙制剂具有相似之处。补铁剂经口到达胃后，在胃酸的作用下被解离，胃液中的氨基酸可与解离的铁络合有利于集体对铁的吸收。然而铁在胃中易与由碳酸盐解离的碳酸根以及像磷酸盐、鞣酸等物质结和生成难溶性的物质而影响铁的吸收。铁的吸收部位也在十二指肠和上部空肠，自上而下吸收铁的能力逐渐降低。叶酸的吸收方式与铁的吸收方式基本相同，但叶酸与碳酸盐易分解。
根据上述钙和铁的吸收过程，本发明人认为在钙和铁的吸收过程中，胃主要对钙剂和铁剂起到准备性的消化作用。既然如此，将牡蛎钙(包括碳酸钙)进行微粉化粉碎，直接将牡蛎钙(包括碳酸钙)送入十二指肠和上部空肠，牡蛎钙(包括碳酸钙)微粒可直接在小肠上部被吸收，这样避开了牡蛎钙(包括碳酸钙)在胃中的过程，也就避开了牡蛎钙(包括碳酸钙)与补铁剂和叶酸等药品所产生的反应。反过来对补铁剂也是如此。基于上述考虑，本发明人提出1、将牡蛎钙(包括碳酸钙)做成小肠上部快速崩解释放的肠溶制剂后，再与补铁剂(指硫酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、枸橼酸铁铵、琥珀酸亚铁、含糖碳酸亚铁、卟啉铁等可供口服的补铁剂)和叶酸等药品制成复方制剂，在复方制剂中，补铁剂和叶酸等药品的释放形式是在胃中释放；2、将补铁剂(指硫酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、枸橼酸铁铵、琥珀酸亚铁、含糖碳酸亚铁、卟啉铁等可供口服的补铁剂)和叶酸等药品做成小肠上部快速崩解释放的肠溶制剂后，再与牡蛎钙(包括碳酸钙)制成复方制剂，在复方制剂中，牡蛎钙(包括碳酸钙)的释放形式是在胃中释放。上述两种制剂的制备形式都有效防范了牡蛎钙(包括碳酸钙)与补铁剂和叶酸等药品在体内不良的相互作用，保证了钙补充剂和铁补充剂以及叶酸等那些遇碳酸钙容易生成沉淀或遇碳酸钙容易产生分解的药品在体内吸收。3、在补充铁剂的同时加入适量的维生素C和补锌剂(指葡萄糖酸锌、硫酸锌、甘草酸锌)。
需要说明的第一点是本发明所指的牡蛎钙是指符合中华人民共和国卫生部部标准(试行)WS-275(X-206)-98所描述的技术标准的牡蛎钙药用原料，本发明所指的碳酸钙是指符合中华人民共和国药典(2000年版)二部碳酸钙项下标准除粒度要求以外的标准要求，以及碳酸钙晶体的粒度应符合“含20μm以下的颗粒应不得少于85％，仅允偶见60μm以上的颗粒”的标准。本专利之所以对牡蛎钙有所限制，是因为目前以所谓牡蛎钙冠名的类似产品较多，但符合中华人民共和国卫生部部标准(试行)WS-275(X-206)-98所描述的技术标准的牡蛎钙在我国仅有一种，是唯一的。本发明人是研究这种牡蛎钙的组织者和主要参与者。该牡蛎钙不仅在杂质如]酸中不溶物、钡盐、镁盐与碱金属、铁盐、重金属、砷盐，有系统和严格的技术要求，而且对牡蛎的微粒、含氮量也有指标要求，这些技术指标不仅是这种牡蛎钙的自身特征和标志，更为主要的是，为补钙制剂的临床用药的安全、有效起到关键的作用。以此为指标，本发明对所使用的碳酸钙也提出了上述的技术要求，同时也作为本发明所使用的碳酸钙的自身标志特征。中华人民共和国卫生部部标准(试行)WS-275(X-206)-98标准目前是牡蛎钙药用原料的试行标准，该标准将随牡蛎钙药用原料的新药转正进行标准转正，在转正的过程中该标准将有可能进行修改，因此本发明所指的牡蛎钙的特征也将随标准的变化而变化，但与该标准的一致性是不能改变的。本发明人在对牡蛎原料药研究时对牡蛎钙的微粒平均直径要求达到1μm左右。虽然在制定中华人民共和国卫生部部标准(试行)WS-275(X-206)-98时将粒经放宽到20μm以下，这是由于药用标准的严谨性和气流粉碎机械对较大颗粒的遗漏性的因素所导致的。也就是说如果将粉碎的标准基本绝对的控制在20μm以下，则实际上用当时的气流粉碎机粉碎出来的粒经平均在1μm左右。这是当时的情况，目前气流粉碎机的技术有了较大的提高，所以本发明人也认为国家药典委员会在对中华人民共和国卫生部部标准(试行)WS-275(X-206)-98的转正时应对牡蛎钙的粒度提出更严格的要求。为此本发明强调本发明中所指的牡蛎钙是指符合中华人民共和国卫生部部标准(试行)WS-275(X-206)-98所描述的技术标准的，牡蛎钙药用原料也涵概了将来符合中华人民共和国卫生部部标准(试行)WS-275(X-206)-98的修订标准所描述的技术标准的牡蛎钙药用原料。
需要说第二点是一般认为碳酸钙(牡蛎钙的主要成分和补钙的活性成分)应首先在胃酸的作用下解离出钙离子后才能被机体吸收。本发明人在对牡蛎钙研究开发的过程中重新阐释了对牡蛎钙(包括碳酸钙)吸收过程的认识。本发明人认为解离用于补钙作用的牡蛎钙(包括碳酸钙)所需要的酸是很微量的，因此肠道中由食物所产生的酸足以将未解离的牡蛎钙(包括碳酸钙)解离，所以机体对钙剂中钙的吸收的一个关键是钙剂的粒子的大小，尤其是难溶的钙剂更是如此，钙剂的离子越小，就越容易被机体吸收。正是基于对此的深刻认识，本发明人提出将牡蛎钙(包括碳酸钙)制备成肠溶制剂，在小肠上部直接释放的制剂方案，通常又称之为小肠定位释药系统。
为保证牡蛎钙(包括碳酸钙)在小肠上部能很好的被吸收，牡蛎钙(包括碳酸钙)的肠溶制剂应具有以下特征1、牡蛎钙应完全符合中华人民共和国卫生部部标准(试行)WS-275(X-206)-98，以及今后该标准的修定标准。碳酸钙指中国药典(2000年版)二部收载的药用碳酸钙，但碳酸钙的平均粒径应在1μm左右。
2、牡蛎钙(包括碳酸钙)的肠溶制剂应在小肠上部快速释放，由本发明的试验确认牡蛎钙(包括碳酸钙)的肠溶制剂按照中华人民共和国药典(2000年版)二部附录XA崩解时限检查法项下肠溶衣片检查法检查，盐酸溶液应符合要求，磷酸盐缓冲液的崩解时限应在10分钟以内。
为保证铁剂和叶酸等(需要与牡蛎钙(包括碳酸钙)配伍，但又容易相互间产生不良反应的)药品在小肠上部能很好的被吸收，铁剂和叶酸等药品的肠溶制剂应具有以下特征将补铁剂和叶酸等药品做成肠溶制剂后，其肠溶制剂应在小肠上部快速释放，由本发明的试验确认铁剂和叶酸的肠溶制剂按照中华人民共和国药典(2000年版)二部附录XA崩解时限检查法项下肠溶衣片检查法检查，盐酸溶液应符合要求，磷酸盐缓冲液的崩解时限应在12分钟以内。
上面叙述了本发明的技术方案，依据此技术方案，具有一般药物制剂技术的药剂技术人员就可以依据自身的专业知识完成有关具体制剂的制作工作。下面的发明实施例仅用于进一步说明本发明技术方案的可行性，但并不以为本发明仅限于下面的发明实施例所列举的具体的处方和制备工艺。
发明举例1将牡蛎钙制备成小肠定位释药系统后再与卟啉铁或叶酸组成复方制剂的发明实例(1)牡蛎钙芯片的处方及芯片素片的制备处方牡蛎钙 187.5g乳糖25g羧甲基淀粉钠15g淀粉 适量硬脂酸镁 适量制成 1000片制备原辅料的加工与处理所有原辅料经检验合格后，按要求分别过100目或200目筛，必要时应加以粉碎。
按处方量称取牡蛎钙和乳糖、羧甲基淀粉钠，采用等量递加法将主药和辅料混合均匀。
制软材取淀粉，用常规法制备6％淀粉浆。取6％淀粉浆适量加入已混合均匀的药粉中，搅拌混合均匀，并掌握合适的干湿度。
用30目筛网制粒，并将颗粒于60℃～70℃条件下干燥3小时左右，并用30目筛网整粒。
将硬脂酸镁过100目筛后与颗粒中的细粉首先混合均匀，然后再将其他颗粒混合均匀。
按制订的质量标准测量颗粒中钙的含量，并测量颗粒中水分的含量在3％以内。
最后，根据含量选择适当的模具压片。
处方说明处方中的乳糖还可用其他的填充剂取代，如用淀粉取代，可增加糊精作粘合剂。本处方中选用乳糖，是考虑到乳糖有增加钙吸收的作用。(2)卟啉铁外层片的处方和颗粒的制备处方卟啉铁浸膏干粉(以铁计) 1.25g葡萄糖酸锌(以锌计) 0.1435g羧甲基淀粉钠 30g淀粉 50g维生素C 12.5g外加羧甲基淀粉钠 颗粒重量的5％硬脂酸镁 适量制成 1000片处方说明处方中补锌的量是按儿童设计的，如果是成人补锌，剂量应扩大3倍左右。综合考虑我们认为处方中补铁剂与补锌剂的比例应符合1份的补铁剂(以铁计算)0～1份的补锌剂(以锌计算)的比例关系。
制备原辅料的加工与处理所有原辅料经检验合格后，按要求分别过100目或200目筛，必要时应加以粉碎。
按处方量称取卟啉铁浸膏干粉和葡萄糖酸锌、羧甲基淀粉钠、淀粉，采用等量递加法将主药和辅料混合均匀。
制软材以70％乙醇作润湿剂，制备软才，并掌握合适的干湿度。
用30目筛网制粒，并将颗粒于60℃～70℃条件下干燥3小时左右，并用30目筛网整粒。
将维生素C、羧甲基淀粉钠(按颗粒量的5％取量)、硬脂酸镁过100目筛后与颗粒中的细粉首先混合均匀，然后再将其他颗粒混合均匀。
按制订的质量标准测量颗粒中铁的含量，并测量颗粒中水分的含量在3％以内，备用。(3)叶酸外层片的处方叶酸 4g羧甲基淀粉钠30g
淀粉 160g糊精50g硬脂酸镁 适量制成 1000片颗粒的制备制备原辅料的加工与处理所有原辅料经检验合格后，按要求分别过100目或200目筛，必要时应加以粉碎。
按处方量称取叶酸和淀粉、糊精、羧甲基淀粉钠，采用等量递加法将主药和辅料混合均匀。
制软材取淀粉，用常规法制备6％淀粉浆。取6％淀粉浆适量加入已混合均匀的药粉中，搅拌混合均匀，并掌握合适的干湿度。
用16目筛网制粒，并将颗粒于60℃～70℃条件下干燥3小时左右，并用16目筛网整粒。
将硬脂酸镁过100目筛后与颗粒中的细粉首先混合均匀，然后再将其他颗粒混合均匀。
按制订的质量标准测量颗粒中叶酸的含量，并测量颗粒中水分的含量在3％以内，备用。(4)芯片的肠溶衣的处方与配制方法及包衣工艺(A)肠溶衣的处方羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯10.0g邻苯二甲酸二乙酯 1.0g滑石粉 10.0g丙酮∶乙醇(3∶7)液 200ml(B)肠溶衣液的配制方法正确称取处方量的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，加丙酮/乙醇液200ml溶解，加入邻苯二甲酸二乙酯混匀溶解，再加滑石粉搅拌均匀即得。(5)芯片的肠溶包衣正确称取片芯置包衣锅内，滚动包衣锅，边喷肠溶衣液，边吹热风，包至片重增加至7％左右，取出置烘箱60℃干燥1小时。取出，检查本品的释放度在0.1M盐酸溶液中2小时的释放量应小于5％，在磷酸盐缓冲液(PH6.8)中0.5小时的释放量应大于70％，或磷酸盐缓冲液的崩解时限应在12分钟以内。(6)外层片的压制取芯片和外层颗粒，选用适当模具，置双工位压片机压制双层片。(7)加芯片的外层胃溶包衣取胃溶型薄膜衣预混剂(市售)，用50％的乙醇溶液配制成含量为9％的包衣液。将双层片置包衣锅内，以适当的转速转动包衣锅，边喷包衣液边吹热风(50℃左右)，包至素丸增重3％左右，置烘箱内，60℃干燥2小时，即得。(说明胃溶包衣是为了增加片剂的美观和防潮作用)发明举例2将补铁剂和叶酸制备成小肠定位释药系统后再与牡蛎钙(包括碳酸钙)组成复方制剂的发明实例(1)卟啉铁芯片的处方及芯片素片的制备同发明举例1中卟啉铁外层片的处方。
(2)叶酸芯片的处方及芯片素片的制备同发明举例1中叶酸外层片的处方。
(3)牡蛎钙外层片的处方同发明举例1中牡蛎钙芯片的处方。
(4)芯片的肠溶衣的处方同发明举例1相关内容。
(5)芯片的肠溶包衣同发明举例1相关内容。
(6)外层片的压制用双层压片机将卟啉铁肠溶芯片或叶酸肠溶芯片与牡蛎钙外层片的颗粒压制成双层片。
(7)片的外层胃溶包衣同发明举例1相关内容。
权利要求
1.在制备牡蛎钙(或碳酸钙)与补铁剂(指硫酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、枸橼酸铁铵、琥珀酸亚铁、含糖碳酸亚铁、卟啉铁等可供口服的补铁剂)或叶酸的复方制剂时，将牡蛎钙(或碳酸钙)做成肠溶制剂后再与补铁剂或叶酸制备成复方制剂(复方制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、微丸、微囊型混悬剂)，其特征是牡蛎钙(或碳酸钙)是以肠溶的形式释放，补铁剂或叶酸是以胃溶的形式释放。
2.在制备牡蛎钙(或碳酸钙)与补铁剂(指硫酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、枸橼酸铁铵、琥珀酸亚铁、含糖碳酸亚铁、卟啉铁等可供口服的补铁剂)或叶酸的复方制剂时，将补铁剂或叶酸做成肠溶制剂后再与牡蛎钙(或碳酸钙)制备成复方制剂(复方制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、微丸、微囊型混悬剂)，其特征是补铁剂或叶酸是以肠溶的形式释放，牡蛎钙(或碳酸钙)是以胃溶的形式释放。
3.依据权利1、2制备的复方制剂中的钙与铁比例关系是钙∶铁＝0～199∶1
4.依据权利1、2制备的复方制剂中的锌与铁比例关系是锌∶铁＝0～1∶1
5.依据权利1、2，本发明的发明举例1、2。
全文摘要
本发明的目的是将牡蛎钙(包括碳酸钙)首先制成在肠道吸收的制剂后，再与卟啉铁、硫酸亚铁、富马酸铁、乳酸亚铁、叶酸等合并制备成复方制剂。或将卟啉铁、硫酸亚铁、富马酸铁、乳酸亚铁、叶酸等制成在肠道吸收的制剂后，再与牡蛎钙(包括碳酸钙)合并制备成复方制剂。从而解决它们之间不良的相互影响。
文档编号A61P3/02GK1408370SQ0213069
公开日2003年4月9日 申请日期2002年9月20日 优先权日2002年9月20日
发明者单玉华, 谢圣明, 李思思, 高峰 申请人:单玉华