专利名称：包含格雷类药物和阿司匹林的口服肠溶制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型的口服肠溶制剂，它由O. I IOOOmg的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物和37. 5 325mg的阿司匹林以及至少一种药学上可接受的载体组成，用于预防、延缓进展或治疗患者急性冠脉综合征、心绞痛、脑卒中、心肌梗死、缺血性疾病或心脑血管病，属于医药技术领域。
背景技术：
心血管疾病包括冠心病、脑卒中或周围血管病，是导致人类死亡的主要病因。我国心血管疾病从1990年起持续为居民首位死亡原因，2008年《中国卫生事业发展情况统计公报》显示,心血管疾病导致的死亡人数已占全国总死亡人数的40. 27%，尤其35 54岁青壮年死亡人数增加最为迅猛。1998年WHO全球健康报告显示，若不加以控制，到2030年我 国冠心病患病率将比2000年增加3. 7倍。因此控制心血管疾病蔓延成为我国提高人民健康水平的重中之重(非专利文献)。20世纪60年代，药理研究表明，阿司匹林持久性灭活C0X-1活性，抑制血小板功能，极低浓度(nmol/L)即可迅速达到抑制作用，即具有明确的抗凝血作用，从而可以作为预防血栓的药物。阿司匹林是一种酸制剂，可引起胃黏膜糜烂、出血及溃疡等，具体表现为胃肠道功能紊乱，出现恶心、呕吐、上腹不适或疼痛等症状，长期服用可引起胃炎、隐性出血、加重溃疡形成和消化道出血，甚至危及生命。多数患者服中等剂量阿司匹林数天，即见大便隐血试验阳性；长期服用溃疡病发率高。阿司匹林能透过胃粘膜上皮脂蛋白膜层，破坏脂蛋白膜层的保护作用，于是胃酸就可逆地弥散到组织中损伤细胞，致毛细血管破损而出血。近来发现前列腺素对于维护胃粘膜具有一定的作用，而阿司匹林已证明能阻止前列腺素的合成，使胃粘膜上皮脱落增加并超过更新速度，加重溃疡的程度，使胃粘膜减少。目前国内外已上市的阿司匹林口服肠溶制剂有阿司匹林肠溶片、阿司匹林维生素C肠溶片、阿司匹林肠溶缓释片及阿司匹林维生素C肠溶胶囊等。无论大剂量还是小剂量阿司匹林制剂，长期使用时其主要副作用是对胃肠道的强烈刺激，诱发胃肠道不良反应、胃溃疡及消化道出血等；解决这一问题最普遍的办法就是将其制成口服肠溶制剂。本发明所述的口服肠溶制剂是指药物在酸性环境中2小时不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于PH6. 8左右的磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的肠道定位肠溶制齐U。一方面，由于肠溶制剂对pH的特殊要求，阿司匹林在胃中几乎不会释放，而在肠道内定位释放，避免阿司匹林对胃部的强烈刺激，获得了意想不到的临床治疗效果；另一方面，由于对药物进行肠溶包衣，避免了光、湿度对药物的影响，增加药物的稳定性。格雷类药物属血小板聚集抑制剂，是一种高选择性二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗齐U。其作用机制是选择性地抑制二磷酸腺苷与它的血小板受体结合及继发的ADP介导的糖蛋白GP Ilb/IIIa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集；其抑制血小板聚集的另一个机制是还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其他激动剂诱导的血小板聚集；它对血栓素A、前列环素合成及磷酸脂酶活性没有影响。目前国内外上市的格雷类药物口服制剂有硫酸氢氯吡格雷片、氯吡格雷片、盐酸氯吡格雷片、苯磺酸氯吡格雷片、树脂酸氯吡格雷片、盐酸普拉格雷片、替格瑞洛片、盐酸沙格雷酯片以及盐酸阿那格雷片等。研究表明，阿司匹林和格雷类药物组合成剂量固定配比的复方制剂，抗血小板活性显著增强，有累加、协同或互补作用，可用于预防、延缓进展或治疗患者急性冠脉综合征、心绞痛、脑卒中、心肌梗死、缺血性疾病、心血管或脑血管系统疾病。联合用药的益处在于不同作用机制的药物作用可以累加、协同或互补，并钝化反向调节代偿，提高疗效；减少单一药用量过大而引起的药物不良反应，增加用药安全性；兼顾患者存在的多种危险因素和相关疾病，有利于个体化治疗；改善患者的生活质量，提高患者的顺应性；可协同加强对器官的保护。目前国内外一致推荐采用包括剂量固定配比的复方制剂在内的联合用药方案治疗血小板聚集引起的疾病。硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片，国外已经上市，规格分别为75mg/75mg、 75mg/1OOmg>75mg/150mg和150mg/300mg,用于预防、延缓进展或治疗急性冠脉综合征、不稳定型心绞痛、经皮冠状动脉介入治疗、支架植入、心肌梗死或溶栓。专利文献I公开了具有盖伦单位剂型并且同时含有由乙酰水杨酸和氯吡格雷硫酸氢盐组成的具有抗血小板凝聚活性的活性成分的药物组合物。专利文献2公开了涉及一种包含活性成分组合的药物组合物，其中活性成分是氯吡格雷和阿司匹林，这两种成分以游离态或药学可接受盐的形式存在。专利文献3公开了一种新的斜方多晶型氯吡格雷硫酸氢盐或(+) - (S-) - α - (2-氯苯基)-4，5，6，7_四氢噻嗯并[3，2-C]吡啶基-5-乙酸甲酯的硫酸氢盐及其制备方法。专利文献4涉及了氯吡格雷化合物以及在作为血小板凝聚抑制剂的应用。专利文献5涉及了阿司匹林的晶型和制备方法。专利文献6公开了包含纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物的组合物，其具改进的氯吡格雷生物利用度。专利文献7公开了一种复合制剂，其含有包含作为药理学活性成分的阿司匹林或其药学上可接受的盐的在先释放隔室，和包含作为药理学活性成分的氯吡格雷、其异构体或其药学上可接受的盐的延迟释放隔室。专利文献8公开了一种复方组合物的缓释制剂，即阿司匹林与氯吡格雷或其药学上可接受的盐的复方缓释制剂，由主药、起缓释作用的辅料和其他辅料组成。本发明所述的的口服肠溶制剂，每天口服给药I 3次或隔天一次，每次I 4片或粒，优选为每天I次或隔天一次，这样患者使用非常方便，可有效地预防或治疗患者心脑血管病，同时改善了患者服药顺应性，提高患者的生活质量。非专利文献中国医师协会心血管内科医师分会、中华内科杂志编辑委员会.心血管疾病一级预防中国专家共识.中华内科杂志，2010年2月，49(2)，174-185专利文献I :中国专利CN1359294A、欧洲专利EP1178809A1专利文献2 :中国专利CN1211922A、美国专利US5989578A专利文献3 :中国专利CN1305483A、日本专利JP2002518399T专利文献4 :欧洲专利EP99802A1、美国专利US4529596A
专利文献5 :美国专利US2890240A、美国专利US3235583A专利文献6 :中国专利CN101237868A专利文献7 :中国专利CN101951896A专利文献8 :中国专利CN101703513A
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的口服肠溶制剂，它由O. I IOOOmg的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物和37. 5 325mg的阿司匹林以及至少一种药学上可接受的载体组成，其中所述的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物为氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、沙格雷酯、奥扎格雷、阿那格雷、帕米格雷、或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物；用于治疗患者急性冠脉综合征、心绞痛、脑卒中、心肌梗死、缺血性疾 病或心脑血管病。本发明所述的口服肠溶制剂，能避免阿司匹林对胃的强烈刺激而引起的胃肠道功能紊乱、恶心、呕吐、胃炎、隐性出血、加重溃疡形成以及消化道出血等不良反应。本发明的另一个目的还在于提供所述的口服肠溶制剂在制备用于预防、延缓进展或治疗患者下述疾病或病症的药物中的应用急性冠脉综合征、心绞痛、心血管或脑血管系统疾病，如与动脉粥样硬化或糖尿病有关的血栓栓塞疾患，如不稳定性心绞痛、大脑病发作、血管成形、动脉内膜切除或安放血管内金属支架后的再狭窄，或者与血栓溶解后再栓塞、脑卒中、心肌梗死、缺血性疾病、局部缺血致痴呆、外周动脉疾病、血液透析、耳纤维性颤动有关的血栓栓塞疾病，还用在使用血管移植体、冠状动脉架桥时，或用于放疗时减轻副作用。本发明解决的技术方案如下本发明所述的一种口服肠溶制剂，其特征在于，它由O. I IOOOmg的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物和37. 5 325mg的阿司匹林以及至少一种药学上可接受的载体组成。本发明所述的口服肠溶制剂选自肠溶片、肠溶胶囊、肠溶微丸胶囊、肠溶缓释片、肠溶缓释胶囊、肠溶控释片或肠溶控释胶囊；优选为肠溶片、肠溶胶囊、肠溶微丸胶囊、肠溶缓释片或肠溶缓释胶囊；更优选肠溶片、肠溶胶囊或肠溶微丸胶囊。本发明所述的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物选自氯批格雷(Clopidogrel)、普拉格雷(Prasugrel)、替格瑞洛(ticagrelor)、沙格雷酯(sarpogrelate)、奥扎格雷(Ozagrel)、阿那格雷(Anagrelide)、帕米格雷(Pamicogrel)、噻氯匹定(Ticlopidine)、坎格雷洛(Cangrelor)、依诺格雷(Flinogrel)、沙米索格雷(Samixogrel)、利多格雷(Ridogrel)、伊波格雷(Isbogrel)、呋格雷酸(Furegrelate)、烟格雷酯(Nicogrelate)、氧格雷酯(Oxagrelate)、卡莫格雷(Camonagrel)、达美格雷(Dazmegrel)、伊他格雷(Itazigrel)、咪唑格雷(Midazogrel)、那法格雷(Nafagrel)、卩比吗格雷(Pirmagrel)、罗拉格雷(Rolafagrel)、沙替格雷(Satigrel)、舒那格雷(Sunagrel)、特波格雷(Terbogrel)、三苯格雷(Trifenagrel)、或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物；单位剂量为O. I lOOOmg，优选为O. I 500mg，优选为O. 5 300mg，更优选为O. 5 150mgo格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物进一步选自氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、沙格雷酯、奥扎格雷、阿那格雷、帕米格雷、噻氯匹定、坎格雷洛、依诺格雷、或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物；优选已经上市的那些；更优选为氯吡格雷、硫酸氢氯吡格雷、苯磺酸氯吡格雷、盐酸氯吡格雷、树脂酸氯吡格雷、普拉格雷、盐酸普拉格雷、马来酸普拉格雷、氢溴酸普拉格雷醋酸合物、替格瑞洛、沙格雷酯、盐酸沙格雷酯、奥扎格雷、奥扎格雷钠、盐酸奥扎格雷、奥扎格雷酯、鸟氨酸奥扎格雷、赖氨酸奥扎格雷、奥扎格雷氨丁三醇、阿那格雷、盐酸阿那格雷、噻氯匹定、盐酸噻氯匹定、坎格雷洛或坎格雷洛四钠；更优选为氯吡格雷、硫酸氢氯吡格雷、苯磺酸氯吡格雷、盐酸氯吡格雷、树脂酸氯吡格雷、普拉格雷、盐酸普拉格雷、氢溴酸普拉格雷醋酸合物、替格瑞洛、盐酸沙格雷酯、奥扎格雷或盐酸阿那格雷；更优选为硫酸氢氯吡格雷。格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左 旋异构体、右旋异构体、消旋体、对映异构体、非对映异构体或光学异构体存在。专利文献EP99802、US4529596、EP281459、US4847265、CN1452624A、US2003134872A1、CN1217186A、JP6041139A, EP0542411A2、CN1074446A、 EP0542411A2、 JP6041139A、 US5288726A、 US4485258、 JP58032847A,JP2304022、CN101239920、CN1903182、CN1824647A、CN101259112、DE2923815、US4226878、CN101219994A、CN1847228A、CN1872840A、CN101397272A、CN101659640A、JP48086894A、JP54135794A、 US3932407、 USRE31617、 US4146718、 CN1738623A、 CN101463035A、CN101558071A、CN101558048A、W00034283AU EP1135391A1、JP2002531567T、CN1334816A、US6525060B1、CN101505754A、W00192262A1、CN1431992A、CN1432018A、CN1803756A、CN1817883A、EP0159677A2、JP61033186A、JP60222481A、JP61200985A、US4659726A、DE2404308A1、 US4051141A、 US4127580A、 US5721219A、 CN1119869A、 W09418216、HK1002936A1、US4963573A、EP0221601A1、EP238973A2、US4978767A 所公布的那些，在此将此全文引入作为参考。本发明所述的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物指的是可以根据本领域中众所周知的方法制备的药物工业中通常使用的无毒的盐或酯或其衍生物。一方面，基于碱性基团的盐优选氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐之类的氢卤酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐之类的低级链烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐之类的芳磺酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、半富马酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、丁二酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐等有机酸盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐；另一方面，基于酸性基团的盐优选钠盐、钾盐、锂盐之类的碱金属盐、钙盐、镁盐之类的碱土金属盐、铝盐，铁盐等金属盐；铵盐之类的无机盐、叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N, N’ - 二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐之类的有机盐等胺盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐。应当理解的是所述的无毒的盐包括药学上可接受的药理学活性衍生物，或与其显著相关的化合物，包括但不限于盐、药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢产物、各种异构体或这些异构体的任何比例的混合物、结晶、部分结晶、非晶形形式或多晶形式、溶剂合物或水合物。本发明所述的阿司匹林单位剂量为37. 5 325mg，优选为75 325mg，优选为75 300mg，优选为 75 200mg，优选为 75 150mg，更优选为 37. 5mg、75mg、81mg、lOOmg、150mg、162mg、200mg、300mg 或 325mg,更优选为 75mg、81mg、IOOmg> 150mg、200mg 或 300mg ；阿司匹林的化学名称为2-(乙酰氧基)苯甲酸，英文名称为Aspirin或acetylsalicylic acid,分子式为C9H804,分子量为180. 16,其化学结构式如式(I)所示
权利要求
1.一种口服肠溶制剂，其特征在于，它由O. I IOOOmg的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物和37. 5 325mg的阿司匹林以及至少一种药学上可接受的载体组成。
2.如权利要求I所述的口服肠溶制剂，其特征在于，所述的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物和阿司匹林的重量比为0.00025 20 I。
3.如权利要求1、2任一项所述的口服肠溶制剂，其特征在于，所述的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物为37. 5 300mg的氯吡格雷或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求3所述的口服肠溶制剂，其特征在于，所述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐按氯吡格雷计算和阿司匹林的重量比为O. 11 8 I。
5.如权利要求3、4任一项所述的口服肠溶制剂，其特征在于，所述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐为硫酸氢氯吡格雷。
6.如权利要求3至5任一项所述的口服肠溶制剂，其特征在于，所述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐为硫酸氢氯吡格雷，且硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林选自下述固定剂量的组合 硫酸氢氯卩比格雷50mg和阿司匹林75mg ;硫酸氢氯卩比格雷50mg和阿司匹林81mg ;硫酸氢氯卩比格雷50mg和阿司匹林IOOmg ;硫酸氢氯卩比格雷50mg和阿司匹林150mg ;硫酸氢氯批格雷50mg和阿司匹林162mg ;硫酸氢氯卩比格雷50mg和阿司匹林200mg ;硫酸氢氯卩比格雷50mg和阿司匹林300mg ;硫酸氢氯卩比格雷50mg和阿司匹林325mg ； 硫酸氢氯卩比格雷75mg和阿司匹林75mg ;硫酸氢氯卩比格雷75mg和阿司匹林81mg ;硫酸氢氯卩比格雷75mg和阿司匹林IOOmg ;硫酸氢氯卩比格雷75mg和阿司匹林150mg ;硫酸氢氯批格雷75mg和阿司匹林162mg ;硫酸氢氯卩比格雷75mg和阿司匹林200mg ;硫酸氢氯卩比格雷75mg和阿司匹林300mg ;硫酸氢氯卩比格雷75mg和阿司匹林325mg ； 硫酸氢氯卩比格雷150mg和阿司匹林75mg ;硫酸氢氯卩比格雷150mg和阿司匹林81mg ;硫酸氢氯卩比格雷150mg和阿司匹林IOOmg ;硫酸氢氯卩比格雷150mg和阿司匹林150mg ;硫酸氢氯批格雷150mg和阿司匹林162mg ;硫酸氢氯卩比格雷150mg和阿司匹林200mg ;硫酸氢氯批格雷150mg和阿司匹林300mg ;硫酸氢氯卩比格雷150mg和阿司匹林325mg ； 硫酸氢氯卩比格雷300mg和阿司匹林75mg ;硫酸氢氯卩比格雷300mg和阿司匹林81mg ;硫酸氢氯卩比格雷300mg和阿司匹林IOOmg ;硫酸氢氯卩比格雷300mg和阿司匹林150mg ;硫酸氢氯批格雷300mg和阿司匹林162mg ;硫酸氢氯卩比格雷300mg和阿司匹林200mg ;硫酸氢氯批格雷300mg和阿司匹林300mg ;硫酸氢氯卩比格雷300mg和阿司匹林325mg ； 其中所述的硫酸氢氯吡格雷的重量按氯吡格雷计算。
7.如权利要求I至6任一项所述的口服肠溶制剂，其特征在于，所述的口服肠溶制剂选自肠溶片、肠溶胶囊、肠溶微丸胶囊、肠溶缓释片或肠溶缓释胶囊。
全文摘要
本发明涉及一种新型的口服肠溶制剂，它由0.1～1000mg的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物和37.5～325mg的阿司匹林以及至少一种药学上可接受的载体组成，其中所述的格雷类药物或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物为氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、沙格雷酯、奥扎格雷、阿那格雷、帕米格雷、或其药学上可接受的盐或酯或其衍生物，优选为硫酸氢氯吡格雷；用于治疗患者急性冠脉综合征、心绞痛、脑卒中、心肌梗死或心脑血管病。本发明所述的口服肠溶制剂，能避免阿司匹林对胃的强烈刺激而引起的胃肠道功能紊乱、恶心、呕吐、胃炎、隐性出血、加重溃疡形成以及消化道出血等不良反应。
文档编号A61K31/4365GK102813664SQ201110156668
公开日2012年12月12日 申请日期2011年6月12日 优先权日2011年6月12日
发明者王定豪 申请人:王定豪