专利名称：一种含对乙酰氨基酚和阿片类药物的缓释制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及药物缓释制剂技术及制备方法，具体涉及一种含对乙酰氨基酚和阿片类药物的缓释制剂技术及制备方法。
很多文献已经阐述了缓释制剂的优点，其中包括减少用药次数和方便病人用药。据报道阿片类镇痛药物的口服缓释固体制剂包括多颗粒系统，其系统具有生物可吸收性，且在24小时内可以提供镇痛所需的阿片药物在血中的有效浓度(见美国专利6,294,195)。扑热息痛的缓释片剂可以采用混和扑热息痛的包衣颗粒和不包衣颗粒制备，然后压成片剂，得到的是速释和缓释组合的剂型(见美国专利6,126,969)。扑热息痛的缓释片或多层片也可用湿法制粒法制备，把聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶于水或水与酒精的混和溶液中作为制粒溶液，把扑热息痛与羟乙基纤维素、填充剂，如微晶纤维素混合后进行湿法制粒，然后干燥，整粒，再与崩解剂，如预胶化淀粉，填充剂和润滑剂，如硬脂酸镁，助流剂，如二氧化硅混和，用最后的颗粒压片，得到扑热息痛的缓释片(见美国专利4,820,522)。
同样，阿片类止痛药物，如吗啡，氢吗啡酮及其盐的控制释放制剂可以用适当的基质制备。美国专利4,990,341(Goldie)叙述了氢吗啡酮处方及其药物的体外溶出速率，使用美国药典的浆法溶出速率仪，在转速为100转/分，使用900m1缓冲溶液(pH1.6-7.2)为溶媒，在温度为37℃的条件下；一小时后，氢吗啡酮的溶出达到12.5-42.5％(以重量计)，2小时后，溶出达到25-55％(以重量计)，4小时后溶出达到45-75％％(以重量计)，6小时后，溶出达到55-85％(以重量计)。
目前市场上只有含单一组分的镇痛药物缓释制剂，如羟考酮和扑热息痛。
本发明公开的含对乙酰氨基酚和阿片类药物缓释制剂由缓释部分和速释部分组成，其中(1)速释部分分别含有重量百分比为处方总量25-70％的对乙酰氨基酚和一种阿片类药物；(2)缓释部分含有i)含有重量百分比为处方总量30-75％对乙酰氨基酚和一种阿片类药物；ii)控制释放剂，选用不同胶化聚合物组合，其黏度范围为60-1,000,000厘泊，最好是约100-100,000厘泊，用Brookfield LV黏度计，在2％重量的水溶液中及25℃时测定；iii)肠溶包衣材料。
本发明所述阿片类药物选自氢可酮、可待因、吗啡、羟考酮及其它们的盐。
本发明所述缓释制剂中活性成分(对乙酰氨基酚和阿片类药物)的含量最好为制剂处方总重量的40-85％；胶化聚合物最好为制剂处方总重量的6-50％；肠溶聚合物最好为制剂处方总重量的6-40％，亦可不采用肠溶包衣。
本发明所述的肠溶包衣材料选自丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物，乙酸苯二甲酸纤维素，苯二甲酸羟丙基甲基醚纤维素，聚乙酸苯二甲酸乙烯酯，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，乙酸偏丙三酸纤维素，或者虫胶。
本发明所述的胶化聚合物选自羟丙基甲基纤维素，羟丙基乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，甲基纤维素，黄原胶，藻酸盐，聚氧化乙烯，羧乙烯聚合物，或羧甲基纤维素的盐。
本发明缓释制剂包括片剂和胶囊，其中分别含有一种形式或多种形式的颗粒，小球、粉末和2-8片微型片。
本发明所要解决的另一技术问题是公开上述缓释制剂的制备方法。
本发明所述的缓释制剂可以是速释部分和缓释部分分别制备，亦可将速释部分包裹在缓释部分外层，该制剂通过下述技术方案获得1、胶囊剂制备(1)速释部分制备
按比例将活性成份对乙酰氨基酚和阿片类药物与药用辅料混和，按常规方法制粒、干燥或压片，获得颗粒、小球、粉末或微型片；(2)缓释部分制备按比例将活性成份对乙酰氨基酚和阿片类药物与药用辅料、胶化聚合物混合，按常规方法制粒、干燥或压片，获得颗粒、小球、粉末或微型片；亦可按需要对颗粒、小球、微型片进行肠溶包衣；(3)胶囊剂制备将上述步骤(1)和(2)制得的颗粒、小球、粉末或微型片充填入胶囊中即制得胶囊剂；2、片剂制备(1)缓释部分制备按比例将活性成份对乙酰氨基酚和阿片类药物与药用辅料、胶化聚合物混合，按常规方法湿法制粒、干燥或压片；(2)速释部分制备按比例将活性成份对乙酰氨基酚和阿片与药用辅料混和制成悬浮液对上述缓释部分片进行包衣，生成速释层，成品可用常规方法进行薄膜包衣。
本发明缓释制剂单位剂量制剂中含对乙酰氨基酚100-1000mg，阿片类药物5-240mg。
本发明缓释制剂改变了原有治疗疼痛药物单一的释放形式，将快速释放和缓释有机结合在一起。在一定的时间内，疼痛治疗需要立即缓解疼痛及持续地缓解疼痛。本发明第一小时释放25-70％的二种药物，可以立即缓解疼痛，其他30-75％的二种药物在以后的4-8小时内释放，在前4小时中二种药物溶出不小于75％，从而可以持续性缓解疼痛。本发明制剂提供了一种药物库形式，使含有对乙酰氨基酚和阿片类药物的药品控制释放。
本发明制剂至少在8小时内可明显改善病人的疼痛症状。该制剂也可以用于其他各种药品和活性成分，包括水溶性成分，水微溶性成分和水不溶性成分，所以本发明不应被认为仅限于上述所述的活性成分。
对缓释部分，混合适当量的上表所示组份1到3，7和8，用混合器，如高速剪切式制粒机，行星式混合器得到均匀混合。混合物和水或其他适当的制粒溶液制粒，然后在干燥器中进行干燥。干燥后的颗粒进行整粒，然后加入9和10，进行混合。润滑的颗粒即可以用压片机压成微型小片，每片的片重为200mg。上述的步骤都是制片工业中常用的方法。
微型小片加入到胶囊中，使胶囊中含有2片速释微型片剂和2片缓释微型片剂。
对缓释部分，混合适当量的上表所示组份1到4，7和8，用混合器，如高速剪切式制粒机，或行星式混合器得到均匀混合。混合物以水或其他适当的制粒溶液制粒，然后在干燥器中进行干燥。干燥后的颗粒进行整粒，然后加入组份9和10，进行混合。润滑的颗粒即可以用压片机压成小片，每片的片重为200mg。片子组份用11到14包衣，重量增加10％，上述的步骤都是制片工业中常用的方法。
小片加入到胶囊中，使胶囊中含有2片快速释放片剂和2片缓释片剂。
权利要求
1.一种含对乙酰氨基酚和阿片类药物的缓释制剂，其特征在于该缓释制剂由缓释部分和速释部分组成，其中(1)速释部分分别含有重量百分比为处方总量25-70％的对乙酰氨基酚和一种阿片类药物；(2)缓释部分含有i)重量百分比为处方总量30-75％对乙酰氨基酚和一种阿片类药物；ii)控制释放剂。
2.一种如权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于单位剂量制剂中含对乙酰氨基酚100-1000mg，阿片类药物5-240mg；在第一小时内释放25-70％的二种药物，其他30-75％的二种药物在以后的4-8小时内释放，在前4小时中二种药物溶出不小于75％。
3.一种如权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于其中所述的阿片类药物选自氢可酮、可待因、吗啡、羟考酮及其它们的盐。
4.一种如权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于其中所述的控制释放剂用一种或多种胶化聚合物组合，其黏度范围是60-1,000,000厘泊。
5.一种如权利要求4所述的缓释制剂，其特征在于其中所述的胶化聚合物选自羟丙基甲基纤维素，羟丙基乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，甲基纤维素，黄原胶，藻酸盐，聚氧化乙烯，羧乙烯聚合物，或羧甲基纤维素的盐。
6.一种如权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于其中所述的缓释制剂包括片剂和胶囊，其中分别含有一种形式或多种形式的颗粒，小球、粉末和微型片。
7.一种如权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于其中所述的缓释部分采用肠溶包衣。
8.一种如权利要求7所述的缓释制剂，其特征在于其中所述的肠溶包衣材料选自丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物，乙酸苯二甲酸纤维素，苯二甲酸羟丙基甲基醚纤维素，聚乙酸苯二甲酸乙烯酯，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，乙酸偏丙三酸纤维素，或者虫胶。
9.一种如权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于其中所述的对乙酰氨基酚和阿片类药物的含量为制剂处方总重量的40-85％；胶化聚合物为制剂处方总重量的6-50％。
10.一种如权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于其中所述的对乙酰氨基酚和阿片类药物的含量为制剂处方总重量的40-85％；胶化聚合物为制剂处方总重量的6-50％；肠溶包衣材料为制剂处方总量的6-40％。
11.一种如权利要求1所述的缓释制剂的制备方法，其特征在于该制剂通过下述技术方案获得A、胶囊剂制备(1)速释部分制备按比例将活性成份对乙酰氨基酚和阿片类药物与药用辅料混和，按常规方法制粒、干燥或压片，获得颗粒、小球、粉末或微型片；(2)缓释部分制备按比例将活性成份对乙酰氨基酚和阿片类药物与药用辅料、胶化聚合物混合，按常规方法制粒、干燥或压片，获得颗粒、小球、粉末或微型片；亦可按需要对颗粒、小球、微型片进行肠溶包衣；(3)胶囊剂制备将上述步骤(1)和(2)制得的颗粒、小球、粉末或微型片充填入胶囊中即制得胶囊剂；B、片剂制备方法1(1)缓释部分制备按比例将活性成份对乙酰氨基酚和阿片类药物与药用辅料、胶化聚合物混合，按常规方法制粒、干燥或压片；亦可按需要对片剂进行肠溶包衣；(2)速释部分制备按比例将活性成份对乙酰氨基酚和阿片与药用辅料混和制成悬浮液对上述缓释部分片进行包衣，生成立即释放层，成品可用常规方法进行薄膜包衣。
全文摘要
本发明涉及一种含对乙酰氨基酚和阿片类药物的缓释制剂及制备方法。该缓释制剂由缓释部分和速释部分组成，每单位剂量制剂中含对乙酰氨基酚100－1000mg，阿片类药物5－240mg。在第一小时约释放25－70％的二种药物，可以立即缓解疼痛，其他30－75％的二种药物在以后的4－8小时内释放，从而可以持续性缓解疼痛。本发明公开了该缓释制剂的制备方法。
文档编号A61K9/30GK1403078SQ0213722
公开日2003年3月19日 申请日期2002年9月28日 优先权日2002年9月28日
发明者张书毅, 李仁发 申请人:上海雅虎制药股份有限公司