专利名称：舒马普坦干粉吸入剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种经鼻干粉吸入剂，具体涉及舒马普坦干粉吸入剂及其制备方法。
随着氟里昂的禁用，寻找气雾剂中抛射剂的替代品和新的呼吸道给药剂型已引起了世界各国药学工作者的注意。粉雾剂是在气雾剂的基础上，为克服气雾剂的不足，综合粉体工学的知识而发展起来的一种新剂型，其使用方便，不含抛射剂，药物呈粉状，稳定性好，干扰因素少，而日益受到人们的重视。
粉雾剂发展至今，上市产品均为用于治疗哮喘的抗过敏药、支气管解痉剂和甾体类激素，且均为口腔肺吸入粉雾剂。鼻用粉雾剂是一个具有巨大发展潜力的新剂型，采用生物粘附技术，将主药与生物粘附物质制成含药微球，经特殊的装置将药物释放至鼻腔内，微球吸水膨胀，粘附于鼻粘膜上，可长时间释放药物，提高生物利用度。鼻用粉雾剂上市品种很少，仅在80代初期，英国和日本曾开发了鼻用粉末喷雾装置(Puvlizer)，用于色甘酸钠和偏头痛药物双氢麦角胺的鼻腔喷入给药，可能是由于给药装置的缺陷，该产品一直末能扩大其应用。90年代中期，世界著名的药用喷雾泵生产厂——德国的Pfeiffer公司和法国的Valios公司，均开发成功鼻用单剂量粉末吸入装置，装置简单、可靠，易于使用，但至目前为止，尚未见采用上述装置进行鼻内给药的研究报道及专利申报，亦无产品上市。
口服给药是大多数治疗药物的首选给药方式，但是，许多药物在进入体循环之前就被降解，包括胃肠道降解和代谢，肝脏首过效应等，随着生物技术的进展，越来越多的生化药物(蛋白质和多肽类药物)被用于治疗各种疾病，而这些药物一般不宜口服给药，而多采用注射给药，但此种给药方式价格昂贵，患者的依从性差，难以进行长期治疗。为此，世界各地的药学工作者均致力于寻找多肽类药物的非注射给药途径，在80年代末、90年代初，鼻腔给药途径成为引起了药研人员的重视，成为九十年代初国外的热门研究课题，并开发出了近十种起全身作用的经鼻给药制剂，这些制剂均为溶液型喷雾剂，采用单(双)剂量和多剂量手动喷雾泵，但鼻腔用溶液喷雾剂存在以下一些缺点1)药物以液体形式存在，稳定性差，泵阀门系统与药物可能存在吸附等理化反应，泵与药液分别包装，于使用前将手动泵装上，且在开启后应于一定时间内用完(2周)。
2)多剂量喷雾剂，使用前应进行预喷，且最后有一定残留剂量，易造成昂贵浪费，而单剂量喷雾剂则价格昂贵。
粉雾剂以其独特的优势吸引了越来越多药剂学家的研究兴趣。随着生物技术和基因工程的发展，使得越来越多的多肽和蛋白类药物用于临床治疗，鼻腔和肺部给药成为多肽类药物的一个重要的非注射给药途径，而粉雾剂则是一个最具潜力和竞争力的剂型之一。
影响粉雾剂疗效的因素很多，包括1.粉末的特性及处方组成，不同的给药部位对微粒大小的要求不同，如肺吸入粉雾剂要求主药粒径应小于5μm，而鼻用粉雾剂粒径则应为30～150μm；含药粉末应具备一定的流动性，以保证填充和吸入时剂量的准确性，并在使用时可最大限度的雾化。2.吸入装置的选择，应根据主药特性选择适宜的给药装置，需长期用药的宜选用多剂量贮库型装置，主药性质不稳定的则宜选择单剂量给药装置。3.患者的生理、病理状态，患者的年龄、性别、身高、体形及粘液分泌关况均与疗效有密切关系，并应对患者进行粉雾剂正确使用的培训。
舒马普坦为一种用于治疗偏头痛的药物，其化学名称为3-[2-(二甲胺基)乙基]-N-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺。其化学分子式为C14H21N3O2S。目前，已有舒马普坦注射剂、片剂和鼻喷雾剂的市售产品，如葛兰素公司的舒马普坦注射剂、片剂(商品名Imigran，英明格)，鼻喷雾剂满足了不愿注射或无法注射的患者的需要，使用方便，患者的顺应性好。鼻用喷雾剂给药后，15分钟即可起效，仅次于皮下注射给药(10min)，而口服给药需30min。但现有鼻用喷雾剂为液体多剂量形式，药物稳定性较低，携带使用不便，且使用前需进行预喷，加之装置内残留药液，以至造成昂贵药物的浪费。因此舒马普坦虽自投放市场以来一直是偏头痛的最佳标准治疗药，但它在全世界偏头痛处方药中只占8.5％。
本发明需要解决的技术问题是公开一种舒马普坦干粉吸入剂及其制备方法，以克服现有技术存在的药物稳定性较低，携带使用不便，且使用前需进行预喷，加之装置内残留药液，以至造成昂贵药物的浪费的缺陷。
本发明的舒马普坦干粉吸入剂的组分和重量百分比含量包括1. 舒马普坦 5～90％2. 凝胶粘附剂 1～95％3. 水不溶性粘附剂 0～90％4. 稀释剂 0～94％5. 表面活性剂 0～2％所说的凝胶粘附剂为可吸收水并形成凝胶的高分子材料，优选的为为天然提取的胶类物质如海藻酸钠、阿拉伯胶、明胶、虫胶，人工合成的高分子材料羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素，或淀粉糊精类物质如淀粉、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉、α，β，γ-环糊精等中的一种或一种以上。
所说的水不溶性粘附剂为可吸收水但不溶于水的高分子材料，优选的为天然提取的胶类物质、人工合成的高分子材料、或淀粉糊精类物质中的一种或一种以上；所说的稀释剂为成型剂，兼具支架剂和分散剂的作用，包括淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉或α，β，γ-环糊精等中的一种或一种以上；所说的表面活性剂为聚山梨酯、泊洛沙姆、卖泽(Mjri)或苄泽(Brij)等中的一种或一种以上。表面活性剂可降低容器表面对活性化合物的吸附和增加药物的吸收。
舒马普坦、凝胶粘附剂、水不溶性粘附剂表面活性剂及稀释剂构成含药微球，粒径为10～200μm，优选粒径为30～100μm，含药微球中至少80％的颗粒粒径为30～100μm。
按照本发明，可在上述组合物中加入具良好流动性的载体，如乳糖、甘露醇、淀粉或环糊精中的一种，以便于灌装和和使用。
本发明的舒马普坦干粉吸入剂可用于治疗歇发剧烈性头痛，将药物吸入鼻腔，药物经鼻粘膜吸收后，发挥全身作用。药物以单剂量固体粉末形式存在，稳定性较液体制剂明显提高，使用携带方便，粉末能全部吸入至鼻腔，装置内残留量极低，且更易在作用部位沉积。偏头痛是一种歇发剧烈性头痛，一般每月发病仅4-5次。本制剂尤其适合此类患者的使用。鼻粘膜含有丰富的毛细血管，给药后药物迅速起效，大大节约了患者的治疗费用。其剂量可根据患者的年龄和病情确定，一般为5～10mg。
为便于使用，可将舒马普坦干粉吸入剂装填于干粉给药装置，如德国Pfeiffer公司最新研究成果——双剂量泡囊型鼻用粉末吸入装置。制剂采用双剂量泡囊包装，便于药物的保存；装置可反复使用，含药泡囊可以按需要购买。本品中所用鼻用粉末吸入装置采用，药物粉末由患者主动吸入。使用时，推杆下压，刺破泡囊表面的铝箔，将推杆前端置鼻孔内，吸气，泡囊内药粉即可进入鼻腔，粘附于鼻粘膜上，药物经鼻粘膜吸收，发挥疗效。装置结构简单，体积小，使用携带方便。
本发明的制剂的制备包括如下步骤1)主药舒马普坦与各辅料分别粉碎后，过筛，备用。2)采用喷雾干燥、或冷冻干燥技术、或普通的制软材制粒技术，使主药与具生物粘附性等的材料形成附聚物。选取符合粒径要求的附聚物，定量分装于泡罩内；或取此附聚物与具良好流动性的载体混合均匀后，灌装，即得。
图1为血药浓度曲线图。
图2为双剂量泡囊结构示意图。
一.刺激性试验1)鼻用琥珀酸舒马普坦粉雾剂以42mg/兔(相当于舒马普坦30mg)(按重量计约相当于人一次剂量的52.5-210倍，按体表面积计约相当于人一次剂量的18-71倍)对兔进行鼻腔内喷入给药进行最大给药量试验，未见死亡现象。鼻用琥珀酸舒马普坦的最大给药量为42mg/兔(相当于舒马普坦30mg)。
2)鼻用琥珀酸舒马普坦粉雾剂以28mg/兔(相当于舒马普坦20mg)(按体表面积计约相当于人一次剂量的48倍，按重量计约相当于人一次剂量的140倍)对兔进行鼻腔内单次(单次剂量为20mg/兔)和多次(连续7天给药，总剂量为140mg/兔)喷入给药，进行鼻腔粘膜的刺激试验，形态学和病理组织学观察均未见明显与药物相关的刺激性反应及症状。
二.动物吸收试验实验动物和给药方式兔12只，分经鼻干粉吸入组(6只，雌雄各半)，和经鼻溶液喷雾给药组(6只，雌雄各半)。饲养三天后，开始实验。实验前禁食，只饮净水。
给药剂量5mg/kg。
血药浓度测定方法血药浓度测定采用HPLC法，色谱条件如下色谱柱C18反相色谱柱(125×4.6mm，5μm)；检测器电化学检测器(coulometric detector，+0.8v)；流动相磷酸盐缓冲液(磷酸氢二钠二水合物5.25g+磷酸二氢钾2.79g+1000ml水，pH7.0)∶甲醇＝40∶60；流速1ml/min。
提取方法取血浆1ml加4M氢氧化钠100ul碱化，然后用氯甲烷与醋酸乙酯混合物(1∶4，v/v)2.6ml提取，将此混合物在旋涡振动器上振动15分钟，离心4分钟，精密吸取上层液2ml于试管内，加入正己烷2ml，和pH7.0磷酸盐缓冲液300ul，按上述方法再振动和离心。将此试管插入冷冻的丙酮和固态二氧化碳混合物中冷冻下层水相层，在低压下吸出上层液，下层液解冻后，精密吸取200ul进样，计算。
取样时间于用药前(0)分钟，以及用药后5、15、30、60、120、180分钟，分别采血1ml，分离血浆于-40℃保存。测定结果见图1。
实施例1将5克舒马普坦、2克羧甲基纤维素钠、3克微晶纤维素(具体的名称)、10克稀释剂(乳糖)和0.1克表面活性剂(泊洛沙姆)分别粉碎后，过200目筛，溶解后经80℃喷雾干燥，选取符合粒径要求的附聚物，定量分装于如图2所示的双剂量泡囊的泡罩1内，即获得本发明的制剂。
实施例2将5克舒马普坦、2克凝胶粘附剂(海藻酸钠)、2克凝胶粘附剂(羟丙基纤维素)，2克水不溶性粘附剂(甲壳素)、10克稀释剂(5克β-环糊精，10克甘露醇)分别粉碎后，过200目筛，用1％聚山梨酯80水溶液作粘合剂制粒，60℃干燥，选取符合粒径要求的附聚物，加入5克载体(休止角小于40°的乳糖)，定量分装于如图2所示的双剂量泡囊的泡罩1内，即获得本发明的制剂。
实施例3将5克舒马普坦、2克凝胶粘附剂(羟丙基甲基纤维素)、1克凝胶粘附剂(淀粉)，2克水不溶性粘附剂(甲基纤维素)、5克稀释剂(乳糖)分别粉碎后，过200目筛，用75％乙醇-水(v/v)溶液作粘合剂制粒，60℃干燥，选取符合粒径要求的附聚物，加入10克载体(休止角小于40°的预胶化淀粉)，定量分装于如图2所示的双剂量泡囊的泡罩1内，即获得本发明的制剂。
实施例4将5克舒马普坦、1克凝胶粘附剂(阿拉伯胶)，2克水不溶性粘附剂(甲基纤维素)、5克稀释剂(乳糖)，0.2苄泽分别溶解或混悬于水中，冷冻干燥后，过200目筛，选取符合粒径要求的附聚物，加入15克载体(休止角小于40°的乳糖)，定量分装于如图2所示的双剂量泡囊的泡罩1内，即获得本发明的制剂。
权利要求
1.一种舒马普坦干粉吸入剂，其特征在于组分和重量百分比含量包括舒马普坦5～90％凝胶粘附剂 1～95％水不溶性粘附剂 0～90％稀释剂 0～94％表面活性剂 0～2％。所说的凝胶粘附剂为可吸收水并形成凝胶的高分子材料；所说的水不溶性粘附剂为可吸收水但不溶于水的高分子材料。
2.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所说的凝胶粘附剂包括海藻酸钠、阿拉伯胶、明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉或α，β，γ-环糊精中的一种或一种以上。所说的水不溶性粘附剂为可吸收水但不溶于水的高分子材料为微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲壳素或丙烯酸树脂中的一种或一种以上。
3.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所说的稀释剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉或α，β，γ-环糊精中的一种或一种以上。
4.根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，所说的表面活性剂为聚山梨酯、泊洛沙姆或卖泽(Mjri)、苄泽(Brij)中的一种或一种以上。
5.根据权利要求1～4任一项所述的制剂，其特征在于，舒马普坦、凝胶粘附剂、水不溶性粘附剂表面活性剂及稀释剂构成含药微粒，粒径为10～200μm。
6.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于，粒径为30～100μm。
7.根据权利要求1～4任一项所述的制剂，其特征在于，在上述组合物中加入具良好流动性的载体，所说的载体包括乳糖、甘露醇、淀粉或环糊精中的一种。
8.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于，在上述组合物中加入具良好流动性的载体，所说的载体包括中的一种或一种以上。
9.一种装填有权利要求1～8任一项所述的制剂的双剂量泡囊。
10.根据权利要求1～8任一项所述的制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤1)主药舒马普坦与各辅料分别粉碎后，过筛，备用。2)采用喷雾干燥、或冷冻干燥技术、或普通的制软材制粒技术，使主药与具生物粘附性等的材料形成附聚物，选取符合粒径要求的附聚物，定量分装于泡罩内，即得本发明的制剂。
11.根据权利要求10所述的制剂的制备方法，其特征在于附聚物与具良好流动性的载体混合均匀后，灌装，即得本发明的制剂。
全文摘要
本发明公开了一种舒马普坦干粉吸入剂及其制备方法。本发明的舒马普坦干粉吸入剂的组分和重量百分比含量包括舒马普坦5～90％，凝胶粘附剂1～95％，水不溶性粘附剂0～90％，稀释剂0～94％，表面活性剂0～2％。本发明的舒马普坦干粉吸入剂可用于治疗歇发剧烈性头痛，将药物吸入鼻腔，药物经鼻粘膜吸收后，发挥全身作用。药物以单剂量固体粉末形式存在，稳定性较液体制剂明显提高，使用携带方便，粉末能全部吸入至鼻腔，装置内残留量极低，且更易在作用部位沉积。
文档编号A61K31/404GK1415285SQ0213747
公开日2003年5月7日 申请日期2002年10月16日 优先权日2002年10月16日
发明者金方 申请人:上海医药工业研究院