一种高渗烧伤制剂的制作方法

专利名称：一种高渗烧伤制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗体表损伤创面的外用药，特别是一种治疗烧伤创面的具有高渗、表面麻醉和水溶性的高渗烧伤制剂。
背景技术：
传统烧伤治疗学的经典创面处理方法是暴露(干痂)疗法和去痂植皮手术，即先使创面暴露于干热空气中形成干痂，然后对难以自行(痂下)愈合的创面再行切(削)痂植皮手术。
传统疗法的实质是将烧伤变为创伤，然后再治创伤的疗法。其不足之处在于没有注重调动机体自身的再生与修复机能；暴露干痂违背了烧伤治疗应尽快封闭创面的根本原则，且不符合创面组织再生与修复的生理需求，反而使之干燥脱水，继发干枯坏死，加重损伤层面，同时也不利于创面的引流；而去痂植皮手术创伤较大，特别是早期切痂因坏死组织的界限很难确定，必然会对残存的具有再生与修复机能的皮肤组织造成损害；因此，传统疗法创面的感染率较高，创面愈合相对较慢，愈合后畸形的发生率也较高。
传统疗法对创面疼痛没有创面用药，仅是肌肉注射或静脉内应用镇静、镇痛剂，因此疗效欠佳，再加以上述原因，所以患者的痛苦较大。
传统疗法也用油性药膏，也用湿敷、浸浴等湿性治疗，但因没能注意解决创面的浸渍问题，所以疗效都不尽如人意，常只作为干痂或包扎等疗法的补充手段。
1979年北京光明中医烧伤创疡研究所的徐荣祥教授创立了烧伤湿性医疗技术，因其所使用的湿润烧伤膏是以油性物质为介质的，故称其为“油性湿法治疗”。其方法和原理是将与正常皮肤透气性相近似的油性中药药膏涂于创面，使创面被置于相对封闭的状态，其渗出液不会被空气迅速蒸发，从而形成“生理湿润环境”，此环境具有无损伤性液化排除坏死组织、“主动引流”抗感染和“调控”创面生理性修复等作用。湿润烧伤膏还具有良好的缓解创面疼痛的作用。
油性湿法治疗体现了湿法治疗在烧伤治疗理念上的根本变革——注重调动机体自身的再生与修复机能，因此在解决前述问题上取得了重大进展，但也还存在着—些不完善的地方1、不够简捷。从治疗方法和原理上可以得知，油性湿法治疗的湿润，是一种“间接的湿润”，因此在保护和挽救已遭受损伤的组织方面尚不够充分。
2、在解决湿法治疗的关键问题——创面浸渍问题上不彻底。因此，持续应用湿润烧伤膏，仍易出现浸渍反应，加重创面损伤，甚至导致感染，通过加强创面换药虽可部分解决问题，但油性药膏本身透气性较差的特性，决定了它不可能从根本上解决创面的浸渍问题，反而使操作显得较为麻烦，其使用价值也因此受到一些学者的质疑[1]，应用仅限于一些中西医结合治疗烧伤的强势单位。
本发明的内容本发明的目的是为烧伤创面治疗提供一种能够消肿止痛的水溶性制剂，以解决上述医疗技术中的不足。
本发明的目的是按如下技术方案实现的即以高渗氯化钠溶液为基质，加入表面麻醉剂共同组成本发明的基本制剂，根据情况还可加入甘油，各组分的比例为氯化钠9.0-100克利多卡因(盐酸盐或碳酸盐) 0.1-2.5克甘油 0-300毫升蒸馏水加至1000毫升本发明制剂为外用制剂，制剂中各组分的主要功能为氯化钠用作高渗制剂的基本溶质。
甘 油用作保湿剂，可减少制剂的水分蒸发；用作防腐剂，大于30％的浓度可用于外用制剂的防腐；用作增稠剂，可增加制剂的粘稠度；用作润肤剂，可保护创面并缓解高渗氯化钠的刺激性；用作营养剂，甘油具有营养创面促进上皮形成等作用。
利多卡因用作表面麻醉剂。
蒸馏水用作溶剂。
本发明制剂亦属于烧伤湿性医疗技术，但与上述油性湿法治疗不同的是，本发明制剂的疗法是以水和盐为基质的高渗湿浸加以表面麻醉的疗法，即水性湿法治疗，简而言之，就是把“尽快封闭创面”提高到治疗烧伤的根本原则来认识，用水溶液无疑是最简单迅速的，但水溶液可以引发创面的浸渍反应，这可用高渗来克服，而高渗对机体的刺激性则可用表面麻醉来解决。其本质上可以说是一种直接湿润或完全意义上的烧伤湿性医疗技术，因此可以更有效地保护创面，并充分地调动机体自身的再生与修机能，使不能直接缝合的体表损伤创面，以较短的时间、较高的质量、最大限度地“自然愈合”。其操作方法是用加入表面麻醉剂的高渗氯化钠溶液清创后，即持续湿敷或浸泡创面，定期换药，直到皮肤损伤创面痊愈。
本发明制剂系水性湿法治疗烧伤创面用药，其作用特点和原理为1、利用水封的严密性，能够及时方便地在清创的同时，即行封闭和保护创面。
2、利用水的良好导热性和比热容大的特性，能够吸收大量热能，有效地缓冲热力对机体的进一步损害，减轻机体的炎性反应。
3、利用水的湿润性，可以避免创面组织继发干枯坏死，并减少创面水分的蒸发。湿润也有利于创面的引流和无损伤性水化排除坏死组织，同时还有利于创面上皮组织的再生与修复。
4、利用氯化钠的强渗透压活性来实现高渗，可以有效地对创面组织进行保护，减轻瘀滞区组织的进行性损害。
5、利用高渗氯化钠溶液较为稳定的渗透张力，从根本上解决了创面的浸渍问题。其渗透吸水、透析析毒等作用，有利于创面的充分引流和消炎消肿。
6、为表面麻醉的使用提供了方便，从而可以有效地缓解创面疼痛，并可稳定病人的情绪。
7、具有改善创面微循环和全身体循环的作用。
8、具有较好的创面抑菌作用，有助于烧伤创面感染的防治。
9、可以充分地调动机体自身的再生与修复机能，使创面尽快地自然愈合，减轻病人的治疗痛苦。
10、具有促进全皮层损伤创面上皮化愈合即提高创面愈合质量的作用。
11、毒、副作用少。
12、此外还具有操作简单、方便、容易掌握和价格便宜等特点。
关于本发明的几个观点阐述
1、只有高渗才是烧伤创面用药的正确选择烧伤创面治疗，应遵循的根本原则就是尽快封闭创面，而应用水溶性制剂正符合这一要求。但水溶性制剂的使用是要受到一定客观条件制约的，在所有特定条件中最为关键的就是制剂的渗透压。用低渗的显然不可取，因为低渗制剂必然会造成创面的浸渍。但传统疗法“湿敷所用药液通常为等渗盐水”，为什么也疗效欠佳呢？我们知道，许多研究已证实烧伤组织内的渗透压可明显增高。因此，对于烧伤创面来讲，等渗制剂也相对是低渗的，所以长时间持续应用必然也会引起创面的浸渍反应，诱发或加重创面感染，这就是传统疗法陷入“感染应用湿敷，可湿敷又有利于感染”这种自相矛盾窘境的原因，故等渗制剂也不适用于烧伤创面的治疗。唯有高渗才是烧伤创面用药的正确选择，因为高渗是克服创面浸渍的客观要求。本发明制剂运用高渗溶液可以渗透吸水的原理，把保持创面的湿润和避免创面的浸渍，这一对立的矛盾高度地统一了起来，因此不受创面浸渍问题的困扰，较好地解决了创面的保护和引流问题，从而获得了满意的临床治疗效果。
2、选择氯化钠作为高渗制剂基本溶质的理由因为氯化钠属于渗透压活性强的溶质，有很强的吸湿(吸水)性。除氯化钠外，其它许多物质，如碳水化合物类的葡萄糖、蔗糖等；醇类的甘露醇及其同分异构体(山利醇、异山利醇)、甘油等；和水溶性基质类的软膏聚乙二醇等；及蛋白质、氨基酸类物质等；和其它一些盐类；甚至许多植物的提取物等；所形成的高渗包括叠加高渗的水溶性制剂，也都具有强吸水性，虽然也可用于烧伤创面的治疗，但氯化钠与其它物质相比更有其突出的优点。作为一种电解质，氯化钠在水溶液中以离子的形式存在，其渗透张力比较稳定。而碳水化合物则有可能被创面释放的生物酶所分解。氯化钠又是体内含量最大的电解质，机体组织对它的耐受性较强，也就是说氯化钠对机体的刺激性远较其它物质(如硫酸镁或氯化钾)为小，因此其向机体的扩散作用可以忽略不计。另外氯化钠作为食用盐的主体，原料易得且价格便宜，磷酸盐、碳酸盐、醇类和其它物质则无此优势。
从实践中看高渗氯化钠溶液的使用浓度，3％左右多已能满足治疗要求。如典型病例4，在已有感染的创面上使用3％氯化钠溶液湿敷，依然取得了令人满意的疗效。浓度过高将造成剧烈刺激和不必要的浪费。
3、用利多卡因进行表面麻醉止痛一举多得创面疼痛是烧(烫)伤患者早期主要症状之一，也是烧伤早期最迫切要求解决的问题，不仅因为烧伤疼痛是非常难以忍受的，而且创面疼痛还可以导致原发性休克，引起神经内分泌和循环系统等的一系列改变。止痛治疗既可以解除病人的痛苦，也有利于对烧伤休克的防治。实践证明创面疼痛的治疗，还是以创面用药效果为佳。
采用高渗制剂治疗烧伤创面，将会对机体产生一定的刺激，这似乎有悖于“减轻原发性疼痛，避免继发性疼痛”的治疗原则。其实，水性湿法治疗已为表面麻醉的使用提供了方便。
表面麻醉，我们选用的是利多卡因。利多卡因为氨酰基酰胺类局麻药，不能形成半抗原，故不易引起变态反应。利多卡因具有起效快、弥散广、穿透性强，不受细胞膜和血脑屏障阻碍，药效维持时间适中等特点。低浓度时毒性小，并可扩张周围血管，此点对改善创区微循环具有积极意义。而利多卡因稳定细胞膜电位的作用，也会对损伤细胞代谢的改善和恢复有所帮助。使用浓度在0.2％左右，临床止痛效果满意。
4、关于创面抗感染问题感染一直是烧伤病人的主要死亡原因，而创面感染又是引发机体感染的主要来源。本发明制剂的主体是高渗氯化钠溶液，虽然高渗氯化钠溶液并不具有杀菌、灭菌的作用，但应用本发明制剂却有许多不利于细菌在创面上生长繁殖的条件(1)高渗脱水用盐腌制食品，是人类保存食物最原始的方法之一，因为渗透法和干燥法一样，都能使微生物脱水，破坏它们的繁殖能力，使食品不会受到腐烂的危险。对烧伤创面来讲，则是减少了细菌感染的危险。甘油的防腐作用也是通过高渗脱水。
(2)液体的密封作用能够有效地隔绝空气中的细菌和创面的直接接触保护创面。
(3)偏酸的PH值本发明制剂固有的PH值显酸性，用于创面可形成“酸罩”，而稍酸的环境有利于抗菌。
(4)湿浸的引流作用包括渗透吸水、透析析毒和水化排除坏死组织等。
(5)液体的稀释作用有助于降低创面单位面积的含菌量。
(6)换药的彻底性每一次换药都相当于一次清创，不留死角。
(7)改善创面微循环的作用可增强创面的抵抗力。
(8)较快的创面愈合速度缩短了细菌感染的机会。
此外，本发明制剂并不排除抗生素的应用(如典型病例2)，因为抗生素是防治感染的重要武器之一。我们治疗病人的目的，是救死扶伤，为了达到这一目的，当然应该根据具体情况，采取一切措施，包括积极合理地使用抗生素，特别是对大面积严重烧伤的患者。
5、关于本发明制剂可以提高创面愈合质量的问题以烧伤后的常见畸形之一瘢痕增生为例，业内周知，瘢痕增生的形成是由过度的纤维增生所导致；而过度的纤维增生不论是肉芽组织的生长，还是胶原纤维合成大于分解的失衡、沉积，都主要是由内皮细胞、成纤维细胞、特别是肌成纤维细胞被大量地激活、增殖分化所形成。从细胞分类学中，我们可以知道上述细胞都属于稳定细胞，而稳定细胞在正常情况下是不分裂的，在某些病理条件的刺激下才开始分裂。因此创伤后，如果能够在创面上制造出一个近似于正常生理的环境，就可以使稳定细胞避免受到过度的刺激，使其增生分化仅限于适度的范围，从而也就可以使创面避免形成较大的瘢痕或瘢痕增生。这个近似于正常生理的环境，主要包括两个方面封闭创面和创面的充分引流，而本发明制剂正是解决这两方面问题的最佳途径。从而使创面内的环境保持相对稳定，包括稳定细胞的稳定。
本发明制剂最初仅仅只是为了解除病人的痛苦和消除创面水肿，并没有刻意追求愈合质量。使用后患者的痛苦明显减轻，其愈合速度之快、愈合质量之好，完全出人意料。究其原因，正是因为，以本发明制剂为基础的水性湿法治疗顺应了烧伤创面治疗应遵循的客观规律，所以本发明制剂可以提高创面的愈合质量。
6、本发明制剂可以满足理想的烧伤创面用药的所有要求烧伤创面用药往往有许多难以解决的矛盾，如封闭创面与创面引流的矛盾；湿润创面与创面浸渍的矛盾；抗菌用药与产生耐药菌株的矛盾和加强药物作用与减少创面刺激的矛盾等等。本发明制剂用最简单的方法，提纲挈领，通过对烧伤创面疼痛问题和浸渍问题的解决，纲举目张，解决了烧伤创面用药的一系列复杂难题，可以说本发明制剂能够满足“理想的烧伤创面用药”的所有要求，即具有镇痛、清洁和保护创面、减少体液丧失、利于引流、抗感染作用强、不产生抗药菌株、毒副作用少、能够促进创面愈合、愈合后疤痕少、价格便宜等特点[2]；并且操作简单、方便、容易掌握。
从典型病例中可以知道，本发明制剂亦可用于其它类型的皮肤损伤创面，从治疗原理上讲只要有湿、肿、痛的创面都可应用。
实施例根据用药和用药量的不同，本发明制剂有三种表述不用甘油，氯化钠用量在低限的，谓之高渗清创液；不用或使用甘油量小于10％，而氯化钠用量在高限的，谓之高渗湿敷液；甘油用量大于20％的，则称之为高渗烧伤涂剂。
1、本发明制剂的高渗清创液[处方]氯化钠 10克盐酸利多卡因2克蒸馏水 加至1000毫升[制法] 取盐酸利多卡因和氯化钠，溶于约100毫升蒸馏水中，用稀盐酸或氢氧化钠调节pH值为4.5～6.5，滤过，加蒸馏水使成1000毫升，搅匀，灌封，115℃热压灭菌30分钟，即得。
2、本发明制剂的高渗湿敷液[处方]氯化钠 30克盐酸利多卡因2克蒸馏水 加至1000毫升[制法] 取盐酸利多卡因和氯化钠，溶于约200毫升蒸馏水中，用稀盐酸或氢氧化钠调节pH值为4.5～6.5，滤过，加蒸馏水使成1000毫升，搅匀，灌封，115℃热压灭菌30分钟，即得。
3、本发明制剂的高渗烧伤涂剂[处方]氯化钠 30克盐酸利多卡因2克甘油300毫升蒸馏水 加至1000毫升[制法] 取盐酸利多卡因和氯化钠，溶于约200毫升蒸馏水中，用稀盐酸或氢氧化钠调节pH值为4.5～6.5，滤过，加入甘油，再加蒸馏水使成1000毫升，搅匀，以无菌操作手续分装塑料滴剂瓶，100℃30分钟流通蒸汽灭菌，即得。
临床使用情况本发明制剂经多年临床使用，治疗效果良好。现以典型病例说明如下例1王××，女，9岁，学生。左足背及外踝部皮肤浅II度烫伤，面积约1％。伤后次日就诊。查左外踝至足背区创面形成一巨大水疱，约10×6×3cm。因疼痛患儿哭泣不止，即用加入利多卡因注射液的5％氯化钠溶液冲洗创面，然后用此液浸湿纱布局部湿敷治疗，外用刚剪开的输液器包装袋覆盖，绷带松缓包扎，患儿疼痛即时消失，嘱其患肢抬高，每日换药一次。伤后第四天换药时，见水疱明显皱缩，疱皮发黑坏死，无疼痛感，遂将疱皮剪除。剪除后发现水疱基底已为一薄层新生的表皮上皮组织所覆盖，并透出上皮下组织的鲜红色。继续湿敷两天后，见上皮层不断增厚，创面没有渗出，判为痊愈，改用干纱布包扎、保护创面，未再换药。三个月时随访，见原患处皮肤愈合良好，未留瘢痕，仅皮肤色泽略深，六个月后则完全恢复常色。
例2孙××，男，28岁，职员。双前臂及双手深II度为主烧伤，面积约10％，当日就诊。创面呈干燥焦黄色，散在一些直径3cm以下的厚壁小水疱，有疼痛感，但尚可忍受。用加入利多卡因注射液的3％氯化钠溶液冲洗创面后湿敷治疗，疼痛感消失，外套输液器外包装袋覆盖，袋口近端折叠收口用胶布粘贴固定。每日换药一次，其间间断用注射器向塑料敷盖物内加入上述溶液，以保持敷料湿润，同时口服头孢氨苄片，一次0.5克，每日三次。二至三天后，换药时见坏死层上皮组织呈斑片状脱落，露出其下的湿糜样鲜红创面，创面中散布着白色针尖大小的“上皮小岛”，继之不断扩展，逐渐融合成片覆盖全创面。患者十天痊愈，未留瘢痕。仅左手腕桡侧留有一每边长约2.5cm近似等边三角形的色素失脱区，经皮肤科会诊，诊为“外伤性白癜风”。
例3宋××，女，42岁，职员。右手大鱼际处皮肤I度烫伤，面积约3×2.5cm，感剧痛，即时就诊。清水冲洗沾干后，用高渗烧伤涂剂涂抹患处，疼痛消失，外用优格敷料包扎以保湿。三天后自行去除敷料，伤区外观无异常。伤后第十五天，局部出现“脱屑”现象。
例4印××，女，69岁，退休医务人员。左膝部皮肤擦伤后一周，因痂下感染，门诊换药时将痂皮全部去除，形成直径约6cm近似圆形的皮肤缺损区，皮下脂肪组织外露，创面有少许脓性分泌物，是为皮肤的全层损伤。因患处已无太大疼痛感，嘱其用沙布沾3％氯化钠溶液湿敷，每日早晚自行换药一次，日间间断滴加3％盐水以保持敷料湿润，夜间用干净塑料膜覆盖后包扎，以减少水份蒸发。两天后，可见创缘皮肤开始呈向心性生长，两周痊愈。创面中部留有约3×2.5cm不太明显的“花斑样”瘢痕。
例5云××，男，47岁，工人。因患痔疮，注射克痔液后七天，肛门区皮肤粘膜形成直径约9cm半球状水肿，病人痛苦不堪。遂用加入利多卡因注射液的5％～10％的氯化钠溶液局部湿敷治疗。在出现瞬间“杀疼”后，连同肛门区原有的疼痛即进入“麻木”状态。每日换药两次，解大便坐浴后加换一次。第四天换药时见水肿已缩小约50％，一周时水肿缩小约70％，两周痊愈出院。
[1]蔡宝仁，孔凡英，汤苏阳.深度烧伤创面应用湿润烧伤膏的结果[J].中华整形烧伤外科杂志，1994，124-25.
自1998年以来，我们曾先后遇到因应用湿润烧伤膏而造成严重感染的大面积深度烧伤病人22例，虽经大力抢救，但仍死亡5例。
深度创面使用湿润膏后创面潮湿、液化、腐渍，创面细菌培养以生长革兰氏阴性杆菌为主，焦痂下组织切片呈血管周围炎的病理改变特征，痂下渗出液常能培养出革兰氏阴性杆菌，其中绿脓杆菌与金黄色葡萄球菌的检出率最高，表明该种药膏的抗菌、渗透能力极差，致使深度烧伤创面演变成创面脓毒症。
湿润膏的推销者介绍其用法时云该药外用2小时后即需将其刮除，再上药；2小时后再刮除，上药，周而复始。这种特殊的用药方法是企图刮除湿润膏达到引流目的，单纯凡士林油膏外用后再刮除也可达到引流的目的，说明此种药膏不比任何一种中药膏剂有其独特的优越性，采用这种方法使用药膏后创面污染，被服目不可睹，腐臭难闻。
湿润疗法的倡导者提出创面外用湿润膏时，烧伤患者休克期输液量可以减少计划量的1/4，不知这种观点根据来源于何处，临床实践中按其原则治疗烧伤休克，则会造成严重的后果，贻害病人。
黎鳌主编.烧伤治疗学[M].第2版，北京人民卫生出版社，1995.221.
理想的烧伤创面用药应该具有镇痛、减少渗出、利于引流、保护创面、促进创面生长、抗菌谱广且作用强、不产生或少产生抗药菌株、无毒性、副作用少、创面愈合后疤痕少、价格便宜等特点。目前用于烧伤创面的中西药不下数百种，还未有一种药物能完全达到上述要求。例如在创面上使用抗菌药物，有制菌的一面，但往往又有促使产生耐药菌株的一面；有些成膜的药物可以保护创面，但又有膜下积脓的缺陷；有的药物可以促进脱痂，但脱痂的时间延续过长、面积过大、又有诱发全身感染的危险；有的局部作用较好，但对全身的影响、内脏的毒性作用或电解质的紊乱又较明显等。
创面用药往往是必须的，特别是血液循环较差的焦痂下组织与严重感染的烧伤创面，全身使用抗菌药物往往不及局部用药有效。任何创面用药，都要强调保护创面的清洁，及时清理创面分泌物，避免长期受压等。
权利要求
1.一种高渗烧伤制剂，其特征是它由以下比例的组分组成氯化钠 9.0-100克利多卡因(盐酸盐或碳酸盐)0.1-2.5克甘油0-300毫升蒸馏水 加至1000毫升
2.根据权利要求1所述高渗烧伤制剂，其特征是所述氯化钠可用葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇或异山梨醇的高渗浓度量代替。
3.根据权利要求1所述高渗烧伤制剂的制作方法，其特征是制作所述高渗烧伤制剂的高渗清创液时，不加甘油，包括以下步序(1)备料除甘油外，按处方计算备料；(2)配制将氯化钠和利多卡因溶于300毫升蒸馏水中，调节ph值为4.5-6.5，滤过，加蒸馏水使成1000毫升，搅匀；(3)灌封；(4)灭菌115℃热压灭菌30分钟。
4.根据权利要求1所述高渗烧伤制剂的制作方法，其特征是制作所述高渗烧伤制剂的高渗烧伤涂剂时，需加甘油，包括以下步序(1)备料按处方计算备料；(2)配制将氯化钠和利多卡因溶于约300毫升蒸馏水中，调节ph值为4.5-6.5，滤过，加入甘油，再加蒸馏水使成1000毫升，搅匀；(3)分装以无菌操作手续分装塑料滴剂瓶；(4)灭菌100℃30分钟流通蒸汽灭菌。
5.根据权利要求1所述高渗烧伤制剂的制作方法，其特征是制作所述高渗烧伤制剂的高渗湿敷液时，可加甘油，也可不加甘油，不加甘油时，其制作按权利要求3进行；加甘油时，甘油用量在10％以内，其制作按权利要求4进行。
6.根据权利要求1所述高渗烧伤制剂的制作方法，其特征是亦可用利多卡因注射液加入高渗制剂中临时配制。
全文摘要
一种高渗烧伤制剂，其特征是具有高渗、表面麻醉和水溶性，它由以下比例的组分组成氯化钠9.0－100克；利多卡因0.1－2.5克；甘油0－300毫升；蒸馏水加至1000毫升。本发明制剂为水性湿法治疗烧伤创面用药，能解决传统疗法和油性湿法治疗烧伤时产生的创面浸渍现象，能止疼减少患者痛苦，使用便捷且成本低廉。
文档编号A61K33/14GK1506071SQ02156720
公开日2004年6月23日 申请日期2002年12月12日 优先权日2002年12月12日
发明者季海平, 王磊 申请人:季海平