专利名称：：4-氟-n-(1,2-二氢化茚-2-基)苯甲酰胺及其作为药物的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及式(I)的4-氟-N-(1，2-二氢化茚-2-基)苯甲酰胺及其作为药物试剂的用途。内皮NO合酶(eNOS，NOS-III)属于一组通过氧化精氨酸产生一氧化氮(NO)的三个同功酶。内皮释放的NO在许多关键性的心血管机理中是至关重要的。它具有一种血管舒张效应并抑制血小板的聚集、白细胞到内皮的粘附和内膜平滑肌细胞的增殖。内皮NO合酶可在转录和转录后的水平上进行生理和病理调节。已经存在于内皮中的酶可以通过特定的氨基酸的磷酸化作用、以及通过与特定的蛋白质直接相互作用而进行钙-依赖和钙-无关的活化。这些通常是短暂的NO释放的刺激物为细胞外精氨酸、17β-雌激素以及通过血流(剪应力)施加于内皮的腔表面上的机械刺激。后者还导致在转录水平上的eNOS调节。因此，例如，Sessa等人(Circ.Research74(1994)349-353)得以借助运动锻炼和伴随此增加的剪应力实现eNOS的显著增加。在转录后水平上的调节是否与体内相关，往往没有清楚无误的证明。因此，例如，大剂量的精氨酸给药仅仅会使患有冠心病的病人的内皮-依赖的血管舒张得到短暂的改善。另一方面，eNOS蛋白正调节的重要性已被科学地承认了。因此，人们发现HMG-CoA还原酶抑制剂西伐它汀的保护作用可以部分地归因于(除脂类降低外)eNOS体内表达的增加(Endres等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA95(1998)8880-8885)。另外已知在eNOS基因(“eNOS启动子”)的5′-旁侧区中的单点突变以及与此有关的eNOS基因转录速度的下降与日本人口中冠状动脉痉挛危险的增加有关(Nakayama等人，Circulation99(1999)2864-2870)。因此现在的假设是，在大量的疾病特别是心血管疾病中eNOS调节的转录和转录后机理被严重干扰。即使在多种心血管疾病的早期，衬套于血管内皮中的这种类型的机能障碍也可能导致生理活性的NO的不足，这随着可度量的疾病生理和形态变异形式的病症的发展而表达出来。因此，在早期动脉粥样硬化形成中的关键步骤由于内皮NO释放的降低，例如，低密度脂蛋白的氧化作用、血管内膜中的单核细胞的补充和沉积、和内膜细胞的增殖而被加速。动脉粥样化形成的后果是在血管的内壁上形成斑块，其可以反过来通过剪应力的减少而导致内皮NO释放的进一步下降以及病状的进一步恶化。由于内皮NO也是一种血管扩张剂，它们的降低还经常导致高血压，后者作为独立的危险因素可导致进一步的器官损坏。这些病症的治疗方法的目标相应地必须通过增加内皮NO表达来阻断这一连串事件。可在预先损坏的血管中导致NO合酶体外超量表达的基因转移实验事实上能够阻碍所述的病症的发展，并因此可作为此方法的正确性的证明(Varenne等人，Hum.GeneTher.11(2000)1329)。在文献中已经公开了某些低分子量化合物，它们(在细胞培养中)可以导致在eNOS转录和表达上的直接效应。然而，已经提及的抑制素是迄今为止可能显示出作为一种副作用而使eNOS体内增加的唯一的物质。然而考虑到这类物质的副作用的已知范围，还不清楚在毒理学上无问题的剂量下，这种效果能到什么程度。Liao等人，在WO99/47153和WO00/03746要求保护rhoGTPase抑制剂和试剂的用途，该rhoGTPase抑制剂和试剂可影响肌动蛋白细胞骨架的机体组成以增加内皮细胞中的eNOS，并用于治疗各种病症例如，中风或肺动脉高血压。然而，该专利中没有指明实现这一目的的具体方式。因此，现实中存在对一种能够上调内皮细胞中的eNOS表达的化合物的强烈的需要。本发明的目的在于提供了显示此能力的化合物。这一目的通过使用如式(I)的4-氟-N-(1，2-二氢化茚-2-基)苯甲酰胺生产刺激内皮NO合酶表达的药物而实现。这一目的也通过用包括有效剂量的4-氟-N-(1，2-二氢化茚-2-基)苯甲酰胺和医药上可以接受的载体的刺激内皮NO合酶表达的药物制剂而达到。本发明还包括符合式(I)的化合物的所有溶剂化物的使用。该溶剂化物的例子包括式(I)的化合物的水合物、乙醇加合物和活性代谢物以及含有生理学上可以容忍的并且可以裂去的基团的式(I)的化合物的衍生物和药物前体，其例子包括酯、酰胺和式(I)中所述N-H基团被N-烷基基团所取代(如N-甲基)或N-酰基基团(如N-乙酰基或N-精氨酰基)所取代的化合物，包括在酰基中的官能团上形成的、医药上可以接受的盐。WO00/51970公开了作为药物的4-氟-N-(1，2-二氢化茚-2-基)苯甲酰胺生产和使用。该化合物具有强烈的胆碱能活性(cholinergicactivity)的潜力，并且对于治疗和/或预防哺乳动物的中央神经系统病症有用，上述中央神经系统病症更具体而言是健忘症、痴呆(例如老年性痴呆、Alzheimer氏痴呆、与伴随多种疾病的痴呆，其例子包括脑血管痴呆、脑外伤后痴呆、脑肿瘤引起的痴呆、慢性硬膜下肿引起的痴呆、正常压力脑积水引起的痴呆、脑膜炎后的痴呆、帕金森氏病型的痴呆和类似的疾病)。预计该化合物作为治疗和/或预防精神分裂症、抑郁症、中风、颅脑损伤、尼古丁戒除、脊髓损伤、焦虑、尿频、尿失禁、肌强直性营养不良、注意缺陷多动症、过度白昼睡眠(嗜眠病)、帕金森氏病和孤独症的药剂有用。WO00/51970没有公开或提出将4-氟-N-(1，2-二氢化茚-2-基)苯甲酰胺用于正调节内皮NO合酶表达上，特别是在处置心血管疾病例如稳定型和不稳定型心绞痛，冠心病，变异型心绞痛，急性冠状动脉综合症，心力衰竭，心肌梗塞，中风，血栓症，外周塞性血管病，内皮机能障碍，动脉粥样硬化，再狭窄，PTCA(经皮冠状动脉腔内成型术)后的内皮损伤，高血压，原发性高血压，肺动脉高血压，和继发性高血压，肾血管高血压，慢性肾小球性肾炎，勃起机能障碍，室律不齐，糖尿病或糖尿病并发症、肾病、视网膜病变、血管生成、支气管哮喘、慢性肾衰竭、肝硬化、骨质疏松、记忆功能受限、学习能力受限或降低绝经后女性或摄入避孕药后患心血管病的危险等方面的应用。符合式(I)的化合物可以从文献中已知的1，2-二氢化茚-2-基胺开始而制备。可以在碱(例如三乙胺)的存在下，将1，2-二氢化茚-2-基胺以游离碱或其盐的形式与4-氟苯甲酰氯反应。反应一般在例如二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或二氧杂环己烷的溶剂中进行，并优选在室温下进行。此外，符合式(I)的化合物可以通过所述1，2-二氢化茚-2-基胺在碱(例如二异丙基乙基胺)的存在下使用适当的偶联剂(例如碳二亚胺、HATU或TOTU)与4-氟苯甲酸的偶联反应得到。对于熟悉该领域的人员，其它合成符合式(I)的化合物的反应是显而易见的或为人所熟知的，并且可以在标准条件下按照文献中所描述的过程或类似的过程进行，上述文献的例子包括德国斯图加特的Thieme-Verlag出版的Houben-Weyl的《有机化学方法》(MethodenderOrganischenChemie)或美国纽约的JohnWiley&Sons出版的《有机反应》。如果希望，符合式(I)的化合物可以通过惯用的提纯过程(例如重结晶或色谱)进行提纯。制备符合式(I)的化合物的起始化合物是商业上可以得到的或可以按照文献中的过程或类似的过程可以制备的。符合式(I)的化合物可以被用于内皮NO合酶表达的正调节，并且是在处置多种疾病的处理中有用的药用化合物。对于本发明，处置包括各种疾病的治疗和预防。按照本发明可以使用的符合式(I)的化合物处置的疾病的例子包括心血管疾病例如稳定型和不稳定型心绞痛，冠心病，变异型心绞痛(痉挛)，急性冠状动脉综合症，心力衰竭，心肌梗塞，中风，血栓症，外周塞性血管病(PAOD)，内皮机能障碍，动脉粥样硬化，再狭窄，PTCA(经皮冠状动脉腔内成型术)后的内皮损伤，高血压包括原发性高血压，肺动脉高血压，和继发性高血压(肾血管高血压，慢性肾小球性肾炎)，勃起机能障碍，室律不齐，和降低绝经后女性或摄入避孕药后患心血管病的危险。化合物(I)还可以被用于治疗和预防糖尿病和糖尿病并发症(肾病、视网膜病)、血管生成、支气管哮喘、慢性肾衰竭、肝硬化、骨质疏松症、记忆功能受限或学习能力受限。优选的适应症是稳定心绞痛、冠心病、高血压、内皮机能障碍、动脉粥样硬化和糖尿病并发症。符合式(I)的化合物也可以与其他具有药物活性的化合物结合使用，优选与能够加强符合式(I)的化合物的效果的化合物结合使用。此类化合物的例子包括抑制素、ACE抑制剂、AT1拮抗剂、精氨酸酶抑制剂、PDEV抑制剂、Ca拮抗剂、α-阻断剂、β-阻断剂、metimazol和类似化合物、精氨酸、四氢生物蝶呤、维生素(特别是维生素C和维生素B6)、烟酸。可以将化合物(I)，任选与其他具有药物活性的化合物相结合，以其自身作为药物或以药物制剂的形式用于动物，优选用于哺乳动物，特别是人。本发明的另外的目标是包含有效剂量的符合式(I)的化合物和医药上可以接受的载体(例如一种或多种医药上可以接受的载体物质和/或添加剂)的药物制剂(或药物组合物)。所述药物制剂被用于刺激内皮NO合酶的表达，特别是用于治疗和预防上述综合征的药物。符合本发明的药物可以口服或直肠给药，其中口服的形式的例子包括丸剂、片剂、漆片(lacqueredtablet)、糖衣片剂、颗粒剂、硬或软明胶胶囊剂、水溶液、酒精溶液或油溶液、糖浆剂、乳剂或混悬剂，直肠给药的形式的例子包括栓剂。给药也可以采取非肠道使用的形式进行，例如以用于注射或输注的溶液的形式通过皮下、肌肉或静脉给药进行。其它适用的给药形式是例如经皮肤或局部给药，例如以软膏剂、酊剂、喷雾或透皮治疗剂体系的形式，或以鼻喷入法或气雾剂混合物的形式的吸入给药，或采取微囊剂、植入剂或植入棒的形式给药。优选的给药形式取决于例如所要处理的疾病及其严重程度。式(I)的化合物在药物制剂中的量一般为每剂0.2至800mg，优选0.5至500mg，特别是1至200mg，但取决于药物制剂的类型该量可以更高。药物制剂通常包含0.5至90重量％的式(I)的化合物。药物制剂的制备可以以其本身系已知的方式进行。在这一方面，将式(I)的化合物与一种或多种固体或液体药物载体物质和/或添加剂(或辅助物质)并且(如果希望的话)与其他具有治疗或预防功能的具有药物活性的化合物结合在一起，制成适当的给药形式或配药形式，该给药形式或配药形式可随后用作人用或兽用药物中的药物。对于丸剂、片剂、糖衣片剂和硬明胶胶囊的生产，可以使用例如乳糖、淀粉(例如玉米淀粉)或淀粉衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。软明胶胶囊和栓剂的载体是例如脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然或硬化油等。适用于溶液(例如注射用溶液)、乳剂或糖浆剂的制剂的载体是例如水、生理氯化钠溶液、醇例如酒精、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、甘露醇、植物油等。也可以将式(I)的化合物冻干并使用得到的冻干物，例如将其用于制备用于注射和输注的制剂中。适用于微囊剂、植入剂或植入棒的载体是例如羟基乙酸和乳酸的共聚物。除化合物(I)和载体外，药物制剂也可以包含添加剂，例如填充剂、崩解剂、粘合剂、滑润剂、湿润剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、旨在获得贮存效果的试剂、旨在改变渗透压的盐、涂布剂或抗氧化剂。式(I)的化合物的给药的剂量取决于各个实例，并且依惯例根据每一情况进行调整从而达到最好的效果。由此，上述计量取决于待处理的病症的性质和严重程度，也取决于性别、年龄、体重和被处理的人或动物的个体的反应性，取决于化合物(I)的作用时间，取决于治疗是急性的或长期的或预防性的，或者取决于除式(I)的化合物外是否有其它活性化合物被给药。一般而言，对于对体重约75kg的成年人的给药，为了取得所希望的效果，适宜的每日剂量是约0.01至100mg/kg，优选0.1至10mg/kg，特别是0.3至5mg/kg(在每一情况下均为每kg体重的mg数)。每日剂量可以在一次给药中使用，或者特别当给药量较大量时，被分成几次(例如两次、三次获四次)单独的给药。在有些情况下，取决于个体的反应，可能需要从给出的每日剂量向上或向下调整。符合式(I)的化合物也可以被用于上文所指出的目的之外的目的。该目的其非限定性的例子包括诊断目的、用作生物化学工具和作为制备其它化合物(例如具有药物活性的化合物)的中间体。以下通过实施例阐明本发明。实施例4-氟-N-(1，2-二氢化茚-2-基)苯甲酰胺的制备将43.70g(258mmol)2-胺基-1，2二氢化茚盐酸盐和53.43g(528mmol)三乙胺与250ml四氢呋喃混合，加入42.89g(270mmol)4-氟苯甲酰氯，并将混合物在室温下搅拌2小时。将得到的混合物倾倒在冰/HCl混合物上，将得到的沉淀过滤，用NaHCO3溶液和水洗涤并在真空中干燥。将粗产物从甲醇中结晶出来。如此得到47.8g(73％)白色结晶产物。熔点167℃MSM+H+256.11H-NMR(300MHz，d6-DMSO)2.96(dd，2H，H1/H3)，3.25(dd，2H，H3/H1)，4.70(六重峰，1H，H2)，7.12-7.19(m，2H，H4，7/5，6)，7.20-7.28(m，2H，H5，6/4，7)，7.30(t，2H，H3’，5’)，7.95(dd，2H，H2’，6’)，8.68(d，1H，NH)eNOS转录活化的测定eNOS转录的活化作用的测定详细描述于Li等人，“ActivationofproteinkinaseCalphaand/orepsilonenhancestranscriptionofthehumanendothelialnitricoxidesynthasegene”，Mol.Pharmacol.1998；53630-637。简要地说，将3.5kB长的eNOS基因的5′起始密码子的片段克隆，测序并在荧火虫荧光素酶表达质粒克隆，以通过报告基因的活动监测eNOS启动子的活化作用。用转染的和表达此启动子-报告基因构造的人内皮细胞系来进行化合物(I)的检测。将细胞用化合物培养18小时。此前将所有化合物溶解在无菌的DMSO(二甲亚砜)中。使DMSO在完全培养基中的最后浓度为0.5％。根据该厂家的说明书用标准荧光素酶试验体系(Promega，产品目录NoE150)测定这些细胞中的报告基因表达的诱导。将用化合物(I)孵育的细胞中的荧光素酶诱导与仅用溶剂用孵育的细胞相比较。将两种活性的比例(转录诱导比，TIR)对化合物浓度作图。典型地，TIR值在低浓度下起始比例为1表示没有化合物效果，而达到最大TIR值(TIR(max))则表示eNOS转录的增加。用图表表示作为化合物浓度的变化的函数的转录诱导比的EC50值。在第二个试验中根据对eNOS蛋白的检测确定了化合物(I)对eNOS-转录的影响。按照标准方法分离并培养原代人脐静脉内皮细胞(HUVEC)。用化合物(I)将融合的细胞孵育18小时，并通过定量的免疫组化和免疫印迹法(WesternblottingProcedure)测定其对eNOS蛋白表达的影响。化合物(I)孵育后，将HUVEC溶解在含有10mMTris-HCl、pH8.0、1％SDS和蛋白酶抑制剂的冰浴的溶解缓冲液中。对溶解产物进行标准变性聚丙烯酰胺凝胶电泳，并渗出到硝化纤维素膜上。使用一种特殊的原代单克隆抗体(TransductionLaboratories，英国)和碱性磷酸酶标记的二级抗体(JacksonLabs)，基于化学荧光检测方法将一种特定的eNOS蛋白带显现出来并进行定量。对于化合物(I)，EC50值为0.8μM，TIR(max)值为4.10。动物模型所有动物实验的进行均符合德国动物保护法律并符合美国国家健康学会的《实验室动物的管理和使用指南》(GuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimals)中给出的实验动物使用准则。动物和处置(实验A-C)使用ApoE和eNOS缺乏的小鼠(C57BL/6Jbackground，JacksonLaboratory，BarHarbor，Me)。所有动物是10-12星期大且重22到28克的。手术之前三天将小鼠分成4组(apoE对照组，n＝10-12；具有化合物(I)的apoE，n＝10-12；eNOS对照组，n＝10-12；具有化合物(I)的eNOS，n＝10-12)并接受标准啮齿动物食物(含有4％脂肪和0.001％胆固醇；在下面指定为安慰剂组)或标准啮齿动物食物+化合物(I)(10或30毫克/千克/天，口服)。A.ApoE缺失鼠的抗高血压效果用计算机化尾套系统测定清醒的鼠的血压。对于化合物(I)，30mg/kg/d组中的处置4个月后的ApoE缺失鼠的血压显著(p＜0.05)低于安慰剂处置的鼠(92±5mmHg对115±2mmHg)。在处置4周后用类似剂量处置eNOS缺失鼠没有观察到血压下降。B.新内膜形成和动脉粥样化形成的抑制(股动脉套管(cuff))用化合物(I)(10毫克/千克/天颚压入)对ApoE缺乏的小鼠治疗3天后，腹膜内注射戊巴比妥(60毫克/千克)接着肌肉注射甲苯噻嗪(2毫克/千克)使动物麻醉，并在股动脉上装一个套，如Moroi等人所描述(JClinInvest.1011225-32，1998)。简单地说，切开左侧股动脉。围绕动脉安插一个由PE-50管(内径0.56mm，外径0.965mm，BectonDickinson，MountainView，Ca)制成的非闭合的2.0mm聚乙烯套并原位用两个7-0缝线接结。自围绕的组织中分离右侧股动脉，但不安插套。手术后用化合物(I)继续治疗14天。然后杀死动物。取出主动脉通过定量的免疫组化和免疫印迹法进行血管eNOS表达的测定。采集两种股动脉，置于福尔马林中并嵌入石蜡中。从左侧股动脉的被套的部分和相应的右动脉的部分中切下20个横断面(10微米)。对各部分进行标准苏木素伊红染色。使用图像分析计算机程序(LeicaQWin，LeicaImagingSystems，Cambridge，GB)进行形态学(Morphometric)分析。对每个断面测定腔管、新内膜和中膜的区域。为此目的，新内膜定义为腔管和内部弹性层之间的区域，中膜定义为在内部和外部的弹性层之间区域。新内膜的面积和中膜的面积之间的比例用新内膜/中膜的比例来表示。化合物(I)以2为系数减少了适应不良的新内膜形成，将新内膜与中膜的比率从安慰剂组的0.39±0.07降低至化合物组的0.170±0.04。与此平行地，血管eNOS表达以2.1为系数被加强。使用eNOS缺失鼠而不是ApoE缺失鼠的相似的实验设计没有显示出化合物(I)的影响。C.长期处理中的动脉粥样硬化斑块形成的预防用压入鼠粮的化合物(I)处理ApoE缺失鼠16周并最终将鼠处死。从每一只鼠取出大动脉，在福尔马林中固定并嵌入石蜡中。斑的形成通过大动脉中的脂质损害的形成进行测量并用油红O染色法进行分析。为了定量分析该化合物对于血管eNOS表达的影响，在本实验中使用了股动脉。符合本发明的化合物(I)显著地降低了斑的形成(5.2±1％对安慰剂组中的13.3±2.6，数值为斑总尺寸占总表面的％)。在处置组中发现血管eNOS表达被正调节了1.75倍。D.患病的ApoF缺失鼠的冠状动脉供能的改善在实验中使用老年雄性野生型C57BL/6J鼠(CharsRiverWigaGmbH，德国Sulzfeld)和年龄6个月、重量28至36g的apoE缺失鼠(C57BL/6J背景，JacksonLaboratory，美国缅因州BarHarbor)。将鼠分成3组(C57BL/6J，n＝8；apoE对照，n＝8；使用化合物(I)的apoE，n＝8)，并给与标准鼠粮(含4％脂肪和0.001％胆固醇；以下称为安慰剂组)或标准鼠粮+化合物(I)(30mg/kg/dp.o.)共8周。将鼠用戊巴比通钠(100mg/kgi.p.(腹膜内))麻醉，将心脏快速切除并放入冰冷的灌注缓冲剂中。将大动脉插管并连接在灌注装置(HugoSachsElectronics，德国Freiburg)上，立即在60mmHg的恒定灌注压强下启动该灌注装置。将心脏以逆行方式用改性Krebs碳酸氢盐缓冲剂灌注，用95％O2和5％CO2平衡并维持在37.5℃。有斜面的小管(PE50)通过肺静脉进入左心室并通过心室壁拉出，通过有槽的末端在顶点上固定，并连接至尖端微压力表(Millar1.4French)。将左心房通过同一肺静脉插管，随后用恒定的10mmHg的前负荷压强和60mmHg的后负荷压强将心脏切换至工作模式。用超声波流量探测器(HSE/TransonicSystemInc.)连续测量大动脉流出量和心房流入量。用心房流量和大动脉流量的不同计算冠脉血流量。所有血液动力学数据以1000Hz的取样速度数字化并在一台PC上用专用软件(HEM，Notocord)记录。将心脏稳定30分钟。所有官能性血液动力学数据均在稳态期间和加载压力负荷和加载容量负荷期间测定。通过改变前负荷压强得到了左心室功能曲线。对于前负荷曲线的获得，将后负荷设定为60mmHg并将前负荷在5至25mmHg的范围内以0.5mmHg的步长进行调整。加载压力负荷和加载容量负荷之间将心脏在基线条件下在稳定。与C57B16野生型鼠相比，从ApoE缺失动物分离出的心脏在此实验设计中显示出较低的冠状血流量(3.6ml/min对4.95ml/min)。按照本发明用化合物(I)处理ApoE缺失鼠的冠状血流量增加到了可以与未患病的野生型鼠的水平相比的5ml/min。化合物(I)还改进了依赖于前负荷压强的冠状血流量，并且，作为抗局部缺血功效的标志，减少了的室性心律失常的发生机率。权利要求1.式(I)的4-氟-N-(1，2-二氢化茚-2-基)苯甲酰胺的用途，用于制造刺激内皮NO合酶表达的药物。2.4-氟-N-(1，2-二氢化茚-2-基)苯甲酰胺的用途，用于制造用于处置心血管病、稳定或不稳定心绞痛、冠心病、变异型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心力衰竭、心肌梗塞、中风、血栓症、外周闭塞性血管病、内皮机能障碍、动脉粥样硬化、再狭窄、经皮冠状动脉腔内成型术后的内皮损伤、高血压、原发性高血压、肺动脉高血压、继发性高血压、肾血管性高血压、慢性肾小球肾炎、勃起功能障碍、室律不齐、糖尿病或糖尿病并发症、肾病、视网膜病、血管生成、支气管哮喘、慢性肾衰竭、肝硬化、骨质疏松症、记忆功能受限、学习能力受限，或降低绝经后女性或摄入避孕药后患心血管病的危险的药物。3.根据权利要求1或2的用途，其中药物是用于处理内皮功能障碍、高血压、冠心病、稳定性心绞痛、糖尿病或动脉粥样硬化的。4.刺激内皮NO合酶的表达的药物制剂，其中包含有效剂量的4-氟-N-(1，2-二氢化茚-2-基)苯甲酰胺和医药上可以接受的载体。5.一种药物制剂，用于处置心血管疾病、稳定或不稳定心绞痛、冠心病、变异型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心力衰竭、心肌梗塞、中风、血栓症、外周闭塞性血管病、内皮机能障碍、动脉粥样硬化、再狭窄、经皮冠状动脉腔内成型术后的内皮损伤、高血压、原发性高血压、肺动脉高血压、继发性高血压、肾血管性高血压、慢性肾小球肾炎、勃起功能障碍、室律不齐、糖尿病或糖尿病并发症、肾病、视网膜病、血管生成、支气管哮喘、慢性肾衰竭、肝硬化、骨质疏松症、记忆功能受限、学习能力受限，或降低绝经后女性或摄入避孕药后患心血管病的危险，该药物制剂包含有效剂量的4-氟-N-(1，2-二氢化茚-2-基)苯甲酰胺和医药上可以接受的载体。6.根据权利要求4或5的药物制剂，该药物制剂的形式为丸剂、片剂、漆片、糖衣片剂、颗粒剂、硬或软明胶胶囊剂、水溶液、酒精溶液或油溶液、糖浆剂、乳剂或混悬剂、栓剂、注射或输注用溶液、软膏剂、酊剂、喷雾剂、透皮治疗剂体系、鼻喷入剂、气雾剂混合物、微囊剂、植入剂或植入棒。全文摘要本发明涉及符合式(I)的4－氟－N－(1，2－二氢化茚－2－基)苯甲酰胺及其作为药物的用途。化合物(I)可以用于治疗或预防心血管疾病，例如稳定或不稳定心绞痛、变异型心绞痛(痉挛)、急性冠状动脉综合征、心力衰竭、心肌梗塞、中风、血栓症、外周闭塞性血管病PAOD、动脉粥样硬化、再狭窄、PTCA后的内皮损伤、原发性高血压、肺动脉高血压、继发性高血压、肾血管慢性肾小球肾炎、勃起功能障碍、室律不齐和降低绝经后女性或摄入避孕药后患心血管病的危险、治疗和预防糖尿病和糖尿病并发症(肾病、视网膜病)、血管生成、支气管哮喘、慢性肾衰竭、肝硬化、记忆功能受限或学习能力受限的药物制剂。文档编号A61P13/12GK1496264SQ02804863公开日2004年5月12日申请日期2002年2月12日优先权日2001年2月13日发明者P·沃尔法特,铃木照,R·M·达拉尼普拉加达,A·沙法洛娃,A·沃尔泽,H·斯特罗贝尔,,P沃尔法特,芈薇炊,达拉尼普拉加达,逋申请人:安万特医药德国有限公司