专利名称：4型磷酸二酯酶抑制剂在治疗心肌疾病中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及4型磷酸二酯酶抑制剂在治疗心肌疾病中的应用。
冠状动脉疾病是在西方世界引起死亡的最普遍的原因。在存在严重的冠状动脉狭窄时，降低的血流量可以导致心肌局部缺血。根据前局部缺血期的严重程度，再灌注的开始导致心肌的可逆或不可逆损伤，其特征为长期持续抑制或不可逆的收缩功能丧失。根据受影响心肌区域的大小，可发展为急性或慢性心力衰竭。
上面所提情况的具体临床问题是，由于PTCA的干预在起初的成功的再灌注后再狭窄的发展，甚至在移植膜移植，血栓溶解或冠状动脉旁路搭桥后。
从动物实验和临床研究的证据表明，在上述不同的心脏疾病中，即冠状动脉疾病自身、可逆或不可逆心肌局部缺血/再灌注损伤、急性或慢性心力衰竭和再狭窄，包括支架再狭窄(instent-restenosis)和支架内支架再狭窄(stent-in-stent-restenosis)，炎症过程都扮演了偶然的角色。这些炎症过程包括固有的和入侵的巨噬细胞及嗜中性细胞和TH1和TH2辅助细胞。此白血球反应产生特征性的细胞素型，包括TNF-α、IL-1β、IL-2、和IL-6、及IL-10和IL-13(Pulkki KJCytokinesand cardiomyocyte death.Ann.Med.1997 29339-343。Birks EJ，YacoubMHThe role of nitric oxide and cytokines in heart failure。Coron.Artery.Dis.1997 8389-402)。
在心肌局部缺血的患者中显示有这些物质的形成。动物模型显示细胞素的产生与外周的巨噬细胞和嗜中性细胞的侵入有关，其可将损伤扩散到完整无伤的心肌层。然而在细胞素反应中的主要角色是TNF-α，其整合炎症和pro-apoptotic反应并另外具有对心肌细胞的直接阴离子的离子移变作用。(Ceconi C，Curello S，Bachetti T，Corti A，Ferrari RTumor necrosis factor in congestive heart hilureamechanism of disease for the new millennium？Prog.Cardiovasc.Dis.1998 4125-30.Mann DLThe eeffect of tumor necrosis factor-alpha oncardiac structure and functiona tale of two cytokines.J.Card.Fail.1996 2S165-S172.Squadrito F，Altavilla D，Zingareli B，et alTumornecrosis factor involvement in myocardial ischaemia-reperfusion injury.Eur.J.Pharmacol.1993 237223-230)。
心肌炎的动物模型显示，在再灌注相过程中TNF-α被迅速释放(Herskowitz A，Choi S，Ansari AA，Wesselingh SCytokine mRNAexpression in postischemic/reperfused myocardium.Am.J.Pathol.1995146419-428)和药物如地塞米松的保护作用(Arras M，Strasser R，Mohri M，et alTumor necrosis factor-alpha is expressed bymonocytes/macrophages following cardiac microembolization and isantagonized by cyclosporine.Basic.es.Cardiol.1998 9397-107)，环孢菌素A(Arras M，Strasser R，Mohri M，et alTumor necrosis factor-alpha is expressed by monocytes/macrophages following cardiacmicroembolization and is antagonized by cyclosporine.Basic.Res.Cardiol.1998 9397-107.Squadrito F，Altavilla D，Squadrito G，et alCyclosporin-A reduces leukocyte accumulation and protects againstmyocardial ischaemia reperfusion injury in rats.Eur.J.Pharmacol.1999 364159-168)或氯克罗孟(Squadrito F，Altavilla D，Zingarelli B，et alThe effect of cloricromene，a coumarine derivative，on leukocyteaccumulation，myocardial necrosis and TNF-alpha production inmyocardial ischaemia-reperfusion injury.Life Sci.1993 53341-355)可相应的减少TNF-α循环。
下述优选的PDE4抑制剂是巨噬细胞和T-细胞细胞素产生的潜在的激动剂。它们也抑制T细胞增殖。结果，PDE4抑制可能在那些心肌疾病中具有有益作用，其对于细胞素产生和炎症过程也具有因果关系。
与PDE3抑制剂比较，早期的PDE4抑制剂是罗利普令，优选的PDE4抑制剂避免具有血液动力副作用，其可用于多数心血管疾病的治疗。
本发明基于此目的发现了有价值特性的化合物的用途，特别是那些可以用于制备药物的化合物。
已发现，优选的PDE IV抑制剂和它们的盐联合，对于心肌疾病的治疗具有好的耐受性而非常有药物价值。
本发明特别提供以下化合物在制备治疗心肌疾病的药物中的用途
a)在EP0763534中公开的通式I化合物和它们的立体异构体和生理上可接受的盐和溶剂化物 其中B是1-4个N、O和/或S原子的芳香杂环，通过N或C键合，其可以是未取代的或被卤素、A和/或OA单、二或三取代，并也可与苯环或吡啶环稠合，Q不存在或是1-6个碳原子的亚烷基，X是CH2、S或O，R1和R2各自独立地是H或A，R3和R4各自独立地是-OH、OR5、-S-R5、-SO-R5、-SO2-R5、卤素、亚甲基二氧基、-NO2、-NH2、-NHR5或NR5R6，R5和R6各自独立地是A、具有3-7个碳原子的环烷基、具有4-8个碳原子的亚甲基环烷基或具有2-8个碳原子的链烯基，A是可以被1-5个F和/或Cl原子取代的1-10个碳原子的烷基，和卤素是F、Cl、Br或I；b)在WO 99/65880中公开的通式I化合物和它们的生理可接受的盐和溶剂化物 其中B是未取代的或被R3单-或多取代的苯环，Q不存在或是1-4个碳原子的亚烷基，R1，R2各自独立地是-OR4、-S-R4、-SO-R4、-SO2-R4或卤素，R1和R2一起也可是-O-CH2-O，R3是R4、卤素、OR4、OPh、-NO2、-NHR4、-N(R4)2、NHCOR4、NHSO2R4或NHCOOR4，R4是A、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-10个碳原子的亚烷基环烷基或具有2-8个碳原子的链烯基，A是可以被1-5个F和/或Cl原子取代的有1-10个碳原子的烷基，和卤素是F、Cl、Br或I；c)在WO 00/26201中公开的通式I化合物和它们的生理可接受的盐和溶剂化物 其中R1，R2各自独立地是-OH、-OR5、-S-R5、-SO-R5、-SO2-R5或卤素，R1和R2一起也可是-O-CH2-O，R5是NH2、NHA、NAA′或具有1-4个N、O和/或S原子的饱和杂环，其可以是未取代的或被卤素、A和/或OA单-、二-或三-取代，Q不存在或是具有1-10个碳原子的枝化或未枝化的亚烷基，R5是A、具有3-7个碳原子的环烷基、具有4-8个碳原子的亚烷基环烷基或具有2-8个碳原子的链烯基，A，A′各自独立地是可以被1-5个F和/或Cl原子取代的有1-10个碳原子的烷基，和卤素是F、Cl、Br或I；d)在WO 98/06704中公开的通式I化合物和它们的立体异构体和生理可接受的盐和溶剂化物 其中B是A、OA、NH2、NHA、NAA′或有1-4个N、O和/或S原子的不饱和杂环，其可以是未取代的或被卤素、A和/或OA单、二或三取代，Q不存在或是1-6个碳原子的亚烷基，R1，R2各自独立地是-OH、-OR5、-S-R5、-SO-R5、-SO2-R5、卤素、-NO2、-NHR5或-NHR5R6，R1和R2一起也可是-O-CH2-O，R3，R4各自独立地是H或A，R5，R6各自独立地是A、具有3-7个碳原子的环烷基、具有4-8个碳原子的亚甲基环烷基或具有2-8个碳原子的链烯基，A，A′各自独立地是可以被1-5个F和/或Cl原子取代的有1-10个碳原子的烷基，和卤素是F、Cl、Br或I；e)在WO 00/59890中公开的化合物和它们的生理可接受的盐和溶剂化物1-(4-脲基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-三氟乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，
1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-异丙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-丙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧苯基)-4-乙基-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧苯基)-4-乙基-1，4，5，6-四氢哒嗪和1-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧苯基)-4-乙基-1，4，5，6-四氢哒嗪；f)在DE19604388中公开的通式I化合物和它们的立体异构体和生理可接受的盐和溶剂化物 其中R1，R2各自独立地是H或A，R3，R4各自独立地是-OH、OA、-S-A、-SO-A、-SO2-A、卤素、亚甲二氧基、-NO2、-NH2、-NHA或-NAA′，A，A′各自独立地是可以被1-5个F和/或Cl原子取代的有1-10个碳原子的烷基、3-7个碳原子的环烷基或4-8个碳原子的亚甲基环烷基，B是-Y-R5或-O-Y-R5，Q不存在或是1-4个碳原子的亚烷基，Y不存在或是1-10个碳原子的亚烷基，
X是CH2或S，R5是NH2、NHA、NAA′或是具有至少一个N原子的3-8元饱和杂环，其中其他CH2基团可以任意被NH、NA、S或O取代，其可以是未取代的或被A或OH单取代，卤素是F、Cl、Br或I；g)在DE19932315中公开的通式I化合物和它们的生理可接受的盐和溶剂化物 其中R1，R2各自独立地是H、OH、OA、SA、SOA、SO2A、F、Cl或A′2N-(CH2)n-O-，R1和R2一起也可是-O-CH2-O，R3，R4各自独立地是H、A、卤素、OH、OA、NO2、NHA、NA2、CN、COOH、COOA、NHCOA、-NHSO2A或NHCOOA，R5，R6各自独立地是H或1-6个碳原子的烷基，A是可以被1-5个F和/或Cl原子取代的1-10个碳原子的烷基、是3-7个碳原子的环烷基、5-10个碳原子的亚烷基环烷基或2-8个碳原子的链烯基，A′是1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，n是1、2、3或4，卤素是F、Cl、Br或I；h)在EP0723962中公开的通式I化合物和它们的生理可接受的盐和溶剂化物
其中R1和R2各自独立地是H或A，R3和R4各自独立地是-OH、-OR10、-S-R10、-SO-R10、-SO2-R10、卤素、亚甲基二氧基、-NO2、-NH2、-NHR10或-NR10R11，R5是未取代的或被R6和/或R7单-或二取代的苯基，Q不存在或是1-6个碳原子的亚烷基，R6和R7各自独立地是NH2、NR8R9、NHR10、-NR10R11、-NO2、卤素、-CN、-OA、-COOH或-COOA，R8和R9各自独立地是H、被1-5个F和/或Cl原子取代的1-8个碳原子的酰基、-COOA、-S-A、-SO-A、SO2-A、-CONH2、-CONHA、-CONA2、-CO-COOH、-CO-COOA、-CO-CONH2、-CO-CONHA或-CO-CONA2，A是被1-5个F和/或Cl原子取代的1-6个碳原子的烷基，R10和R11各自独立地是A、3-7个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的亚甲基环烷基或2-8个碳原子的链烯基，和卤素是F、Cl、Br或I；i)在EP0738715中公开的通式I化合物和它们的生理可接受的盐和溶剂化物 其中R1，R2各自独立地是H或A，R3，R4各自独立地是-OH、-OR10、-S-R10、-SO-R10、-SO2-R10、卤素、亚甲基二氧基、-NO2、-NH2、-NHR10或-NR10R11，R5是未取代的或被R6和/或R7单-或二取代的苯基，Q不存在或是1-6个碳原子的亚烷基，R6和R7各自独立地是-NH2、-NR8R9、-NHR10、-NR10R11、-NO2、卤素、-CN、-OA、-COOH或-COOA，R8和R9各自独立地是H、可被1-5个F和/或Cl原子取代的1-8个碳原子的酰基、-COOA、-SO-A、SO2-A、-CONH2、-CONHA、-CONA2、-CO-COOH、-CO-COOA、-CO-CONH2、-CO-CONHA或-CO-CONA2，A是被1-5个F和/或Cl原子取代的1-6个碳原子的烷基，R10和R11各自独立地是A、3-7个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的亚甲基环烷基或2-8个碳原子的链烯基，和卤素是F、Cl、Br或I。
本发明优选提供以下化合物在制备治疗心肌疾病的药物中的用途a)在EP0763534中公开的化合物和它们的立体异构体和生理可接受的盐和溶剂化物2-(3-烟酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(2-烟酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(3-烟酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(2-烟酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-甲氧基-4-氟甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(4-甲磺酰基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(4-亚甲基氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(3-烟酰基氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苯乙基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苯乙基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(3-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪哒嗪-2-酮，3-(2-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(3-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(2-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(4-甲磺酰苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(4-亚甲基氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(3-烟酰基氨基苄基)-5-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苯乙基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苯乙基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(3-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(2-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(3-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(2-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮；3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(4-亚甲基氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(3-烟酰基氨基苄基)-5-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苯乙基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苯乙基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，2-(3-烟酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-异烟酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-吡嗪羰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-(异噁唑-5-羰基氨基)苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，盐酸盐；b)在WO99/65880中公开的化合物和其生理可接受的盐和溶剂化物N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-甲基苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3，4-二氯苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-三氟甲基苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-氯苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-氟苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-丁氧基苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-戊氧基苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-乙氧基苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-甲基苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰基-3-甲酰胺；c)在WO 00/26201中公开的化合物和其生理可接受的盐和溶剂化物3-二甲基氨基丙基{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，N-甲基哌啶-4-基{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，3-二甲基氨基丙基{4-[3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，3-二甲基氨基丙基{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，3-二甲基氨基丙基{3-[3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，N-甲基哌啶-4-基{3-[3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，3-二甲基氨基丙基{3-[3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，3-二甲基氨基丙基{4-[3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，N-甲基哌啶-4-基{4-[3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，3-二甲基氨基丙基{3-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，3-二甲基氨基丙基{4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯；d)在WO 98/06704中公开的化合物和其立体异构体及生理可接受的盐和溶剂化物1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪盐酸盐，1-(2-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基-二氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲基磺酰苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟-甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙氧基-羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(2-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基-二氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪；e)在EP0723962中公开的化合物和其生理可接受的盐和溶剂化物3-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-5-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮；f)在EP0738715中公开的化合物和其生理可接受的盐和溶剂化物2-(4-丁酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-乙酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-三氟乙酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲磺酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-丙酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-叔丁基羰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-异丁酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲氧基羰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-新戊酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-环戊基氨基甲酰基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲草酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-脲基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-戊酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-己酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-五氟丙酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-乙酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-三氟乙酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲磺酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-丙酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-叔丁基羰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-丁酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-异丁酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲氧基羰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-新戊酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-环戊基氨基甲酰基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲草酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-脲基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-戊酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-己酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-五氟丙酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-乙酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-三氟乙酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲磺酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-丙酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-叔丁基羰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-丁酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-异丁酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲氧基羰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-新戊酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-环戊基氨基甲酰基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲草酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-脲基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-戊酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-己酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-五氟丙酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-乙酰胺基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-三氟乙酰胺基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲磺酰胺基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-丙酰胺基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-叔丁基羰基氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-丁酰氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-异丁酰基氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲氧基羰基氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-新戊酰基氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-环戊基氨基甲酰基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲草酰氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-脲基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-戊酰基氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-己酰氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-五氟丙酰胺基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-乙酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-三氟乙酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲磺酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-丙酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-叔丁基羰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-丁酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-异丁酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲氧基羰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-新戊酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-环戊基氨基甲酰基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲草酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-脲基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-戊酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-己酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-五氟丙酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮。
本发明提供以下最优选化合物和它们的生理可接受的盐和溶剂化物在制备治疗心肌疾病的药物中的用途
3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)--3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰基-3-甲酰胺，1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，2-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-哒嗪-3-酮。
优选的化合物对磷酸二酯酶IV显示选择性抑制，其与细胞内的cAMP增加有关(N.Sommer等，天然药物，1，244-248(1995))。
PDE IV的抑制可以用实验证明，例如类似于C.W.Davis在Biochim.Biophys.Acta797，354-362(1984)中描述的。
本发明化合物对于磷酸二酯酶IV的亲和力通过确定他们的IC50值(获得酶活性50％抑制所需的抑制剂的浓度)测定。
优选地，本发明提供使用上述化合物制备治疗心肌疾病的药物的用途，其中所说的心肌疾病显示炎症和免疫特征。
最优选地，本发明提供使用上述化合物制备治疗冠状动脉疾病、可逆或不可逆心肌局部缺血/再灌注损伤、急性或慢性心力衰竭和restenosis，包括instent-restenosis和instent-in-instent-restenosis的药物的用途。
治疗上述疾病的制剂可以用作人用或兽用药物。可能的赋形剂是适于胃肠内(如口服)或胃肠外给药或局部给药并不与新化合物反应的有机或无机物，例如水、植物油、苯甲醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、硝酸甘油、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和凡士林。具体地说，片剂、丸剂、包衣片、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆、汤剂或滴剂用于口服给药，栓剂用于肠内给药，溶液，优选油或水溶液，还有混悬剂、乳剂或植入剂用于胃肠外给药，软膏、乳膏或粉末用于局部给药。新化合物也可以冷冻干燥并使用获得的冻干品，例如用于注射剂的生产。所述制剂可以是灭菌的和/或可含助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂，影响渗透压的乳化剂、盐，缓冲物、着色剂、矫味剂和/或另外更多的活性化合物，如一种或多种维生素。
上述提到的物质一般优选在约1-500mg的剂量范围内给药，特别是5-100mg每剂量单位。日剂量优选约0.02-10mg/kg体重。特定的剂量根据每个患者的多方面因素确定，例如所使用具体的化合物的作用效果、患者年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间次数和途径、排泄次数、联合用药和所治疗疾病的严重程度。优选口服给药。
实施例1PDE4抑制剂对T-细胞增生的作用外周血液单核细胞(PBMC)是从健康供体的血液中通过淋巴(Lymphoprep)梯度法分离得到的。在含5％热失活的人血清(Abpool)的RPMI 1640培养介质中以200000 PBMC/孔的浓度在37℃培养5天并以10％CO2吹洗96孔微量板的底部。PBMC制剂中的T细胞用单克隆抗体选择性刺激CD3。包括未经处理的对照组培养物重复三份。将PDE4抑制剂溶解在DMSO(10-2M)中并用培养介质稀释。对照组培养物用与抑制剂相当浓度的DMSO处理。在测定结束前18小时，向培养物中加入3H-胸苷。然后在β-计数器中测定细胞的放射活性的结合率。
至少独立地进行三次实验并计算数据作为相对于无抑制剂的对照组的百分抑制率(平均±SEM)。从此数据确定IC-50值。
结果PDE4抑制剂显著地减少T-细胞增殖(见表1)。
表1 PDE4抑制剂对T-细胞增生的作用IL2 IFN-γ TNF-α IL10IL12T-细胞增殖T-细胞 T-细胞 巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞IC50[μM]IC50[μM] IC50[μM] IC50[μM] EC50[μM] IC50[μM]Rolipram 0.7 1 0.6 0.05＞0.1 0.3EMD 943600.3 0.050.030.001 0.006 0.02EMD 958320.2 0.010.009 0.020.0005 0.05EMD 125025 0.002 0.007 0.003 no effect ＜1E-13M0.006EMD 125059 0.060.008 0.030.008 ＜1E-13M0.04EMD 219901 0.003 0.005 0.002 0.001 ＜1E-13M0.007EMD 94360(EP 0738715；17页，41行) EMD 84721(EP 0763534) EMD 125025(WO 98/06704；13页，16-17行)
EMD 125059(WO 98/06704；27页，2-3行) EMD 219901(WO 99/65880；14页，20-21行) 实施例2在人外周血液单核血球细胞中PDE4抑制剂对细胞素产生的作用外周血液单核细胞(PBMC)是从健康供体的血液中通过淋巴梯度法分离得到的。在含5％热失活的人血清(Ab pool)的RPMI 1640培养介质中以200000 PBMC/孔的浓度在37℃培养5天并以10％CO2吹洗96孔微量板的底部。包括未经处理的对照组培养物重复三份。将PDE4抑制剂溶解在DMSO(10-2M)中并用培养介质稀释。对照组培养物用与抑制剂相当浓度的DMSO处理。感兴趣的细胞素如表2所示被刺激，将三次独立实验的培养物上清液合并并用可商购的ELISA试剂盒测定上清液中的细胞素活性。
表2 PBMC活化形成T-细胞和巨噬细胞的特定细胞素细胞素活化剂 培养物培养IL2 mab anti-CD324hIL10 LPS 48hTNF-α LPS 48hIFN-γ mab anti-CD348hIL-12 SAC+IFNγ48h数据以相对于无化合物的对照组百分抑制/刺激计算，并计算其刺激情况下的IC50值或EC50值。
结果PDE4抑制剂显著地减少IL-2、IFN-γ、TNF-α和IL-12的释放。但是，免疫抑制细胞素IL-10被多数PDE4抑制剂刺激(见表1)。
实施例3PDE4抑制剂对于小鼠试验性心肌梗塞的作用将化合物5以1、3和10mg/kg腹膜内给药，小鼠左冠状动脉的可逆性闭塞前1小时显著地随剂量栓塞大小减少至38％。通过ELISA测定，相对与此保护，发现血浆TNF-□水平减少。
实施例4PDE4抑制剂对于兔试验性心肌梗塞的作用通过将麻醉的家兔进行30分钟的冠状动脉闭塞(左冠状动脉旋支的侧枝)，随后进行120分钟再灌注进行PDE4抑制的心脏保护作用测定。在动脉闭塞前使用PDE4抑制剂与空白对照比较减小的栓塞大小。比较verum和空白对照组的危险面积。心脏保护作用对有利的血液动力无贡献，因为心率和平均的主动脉压在整个实验记录中固定不变。
权利要求
1.以下化合物在制备治疗心肌疾病的药物中的用途a)EP0763534中公开的通式I化合物和它们的立体异构体和生理可接受的盐和溶剂化物 其中B是1-4个N、O和/或S原子的芳香杂环，通过N或C键合，其可以是未取代的或被卤素、A和/或OA单、二或三取代，并也可与苯环或吡啶环稠合，Q不存在或是1-6个碳原子的亚烷基，X是CH2、S或O，R1和R2各自独立地是H或A，R3和R4各自独立地是-OH、OR5、-S-R5、-SO-R5、-SO2-R5、卤素、亚甲基二氧基、-NO2、-NH2、-NHR5或NR5R6，R5和R6各自独立地是A、具有3-7个碳原子的环烷基、具有4-8个碳原子的亚甲基环烷基或具有2-8个碳原子的链烯基，A是可以被1-5个F和/或Cl原子取代的1-10个碳原子的烷基，和卤素是F、Cl、Br或I；b)WO 99/65880中公开的通式I化合物和它们的生理可接受的盐和溶剂化物 其中B是未取代的或被R3单-或多取代的苯环，Q不存在或是1-4个碳原子的亚烷基，R1，R2各自独立地是-OR4、-S-R4、-SO-R4、-SO2-R4或卤素，R1和R2一起也可是-O-CH2-O，R3是R4、卤素、OR4、OPh、-NO2、-NHR4、-N(R4)2、NHCOR4、NHSO2R4或NHCOOR4，R4是A、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-10个碳原子的亚烷基环烷基或具有2-8个碳原子的链烯基，A是可以被1-5个F和/或Cl原子取代的1-10个碳原子的烷基，和卤素是F、Cl、Br或I；c)在WO 00/26201中公开的通式I化合物和它们的生理可接受的盐和溶剂化物 其中R1，R2各自独立地是-OH、-OR5、-S-R5、-SO-R5、-SO2-R5或卤素，R1和R2一起也可是-O-CH2-O，R3是NH2、NHA、NAA′或具有1-4个N、O和/或S原子的饱和杂环，其可以是未取代的或被卤素、A和/或OA单-、二-或三-取代，Q不存在或具有1-10个碳原子的枝化或未枝化的亚烷基，R5是A、具有3-7个碳原子的环烷基、具有4-8个碳原子的亚烷基环烷基或具有2-8个碳原子的链烯基，A，A′各自独立地是可以被1-5个F和/或Cl原子取代的1-10个碳原子的烷基，和卤素是F、Cl、Br或I；d)在WO 98/06704中公开的通式I化合物和它们的立体异构体和生理可接受的盐和溶剂化物 其中B是A、OA、NH2、NHA、NAA′或1-4个N、O和/或S原子的不饱和杂环，其可以是未取代的或被卤素、A和/或OA单、二或三取代，Q不存在或是1-6个碳原子的亚烷基，R1，R2各自独立地是-OH、-OR5、-S-R5、-SO-R5、-SO2-R5、卤素、-NO2、-NHR5或-NHR5R6，R1和R2一起也可是-O-CH2-O，R3，R4各自独立地是H或A，R5，R6各自独立地是A、具有3-7个碳原子的环烷基、具有4-8个碳原子的亚甲基环烷基或具有2-8个碳原子的链烯基，A，A′各自独立地是可以被1-5个F和/或Cl原子取代的1-10个碳原子的烷基，和卤素是F、Cl、Br或I；e)在WO 00/59890中公开的化合物和它们的生理可接受的盐和溶剂化物1-(4-脲基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-三氟乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-异丙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-丙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧苯基)-4-乙基-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧苯基)-4-乙基-1，4，5，6-四氢哒嗪和1-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧苯基)-4-乙基-1，4，5，6-四氢哒嗪；f)在DE19604388中公开的通式I化合物和它们的立体异构体和生理可接受的盐和溶剂化物 其中R1，R2各自独立地是H或A，R3，R4各自独立地是-OH、OA、-S-A、-SO-A、-SO2-A、卤素、亚甲二氧基、-NO2、-NH2、-NHA或-NAA′，A，A′各自独立地是可以被1-5个F和/或Cl原子取代的1-10个碳原子的烷基、3-7个碳原子的环烷基或4-8个碳原子的亚甲基环烷基，B是-Y-R5或-O-Y-R5，Q不存在或是1-4个碳原子的亚烷基，Y不存在或是1-10个碳原子的亚烷基，X是CH2或S，R5是NH2、NHA、NAA′或是具有至少一个N原子的3-8元饱和杂环，其中其他CH2基团可以任意被NH、NA、S或O取代，其可以是未取代的或被A或OH单取代，卤素 是F、Cl、Br或I；g)在DE19932315中公开的通式I化合物和它们的生理可接受的盐和溶剂化物 其中R1，R2各自独立地是H、OH、OA、SA、SOA、SO2A、F、Cl或A′2N-(CH2)n-O-，R1和R2一起也可是-O-CH2-O，R3，R4各自独立地是H、A、卤素、OH、OA、NO2、NHA、NA2、CN、COOH、COOA、NHCOA、-NHSO2A或NHCOOA，R5，R6各自独立地是H或1-6个碳原子的烷基，A是可以被1-5个F和/或Cl原子取代的1-10个碳原子的烷基、是3-7个碳原子的环烷基、5-10个碳原子的亚烷基环烷或2-8个碳原子的链烯基，A′是1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，n是1、2、3或4，卤素 是F、Cl、Br或I；h)在EP0723962中公开的通式I化合物和它们的生理可接受的盐和溶剂化物 其中R1和R2各自独立地是H或A，R3和R4各自独立地是-OH、-OR10、-S-R10、-SO-R10、-SO2-R10、卤素、亚甲基二氧基、-NO2、-NH2、-NHR10或-NR10R11，R5是未取代的或被R6和/或R7单-或二取代的苯基，Q不存在或是1-6个碳原子的亚烷基，R6和R7各自独立地是NH2、NR8R9、NHR10、-NR10R11、-NO2、卤素、-CN、-OA、-COOH或-COOA，R8和R9各自独立地是H、被1-5个F和/或Cl原子取代的1-8个碳原子的酰基、-COOA、-S-A、-SO-A、SO2-A、-CONH2、-CONHA、-CONA2、-CO-COOH、-CO-COOA、-CO-CONH2、-CO-CONHA或-CO-CONA2，A是被1-5个F和/或Cl原子取代的1-6个碳原子的烷基，R10和R11各自独立地是A、3-7个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的亚甲基环烷基或2-8个碳原子的链烯基，和卤素是F、Cl、Br或I；i)在EP0738715中公开的通式I化合物和它们的生理可接受的盐和溶剂化物 其中R1，R2各自独立地是H或A，R3，R4各自独立地是-OH、-OR10、-S-R10、-SO-R10、-SO2-R10、卤素、亚甲基二氧基、-NO2、-NH2、-NHR10或-NR10R11，R5是未取代的或被R6和/或R7单-或二取代的苯基，Q不存在或是1-6个碳原子的亚烷基，R6和R7各自独立地是-NH2、-NR8R9、-NHR10、-NR10R11、-NO2、卤素、-CN、-OA、-COOH或-COOA，R8和R9各自独立地是H、可被1-5个F和/或Cl原子取代的1-8个碳原子的酰基、-COOA、-SO-A、SO2-A、-CONH2、-CONHA、-CONA2、-CO-COOH、-CO-COOA、-CO-CONH2、-CO-CONHA或-CO-CONA2，A是被1-5个F和/或Cl原子取代的1-6个碳原子的烷基，R10和R11各自独立地是A、3-7个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的亚甲基环烷基或2-8个碳原子的链烯基，和卤素是F、Cl、Br或I。
2.权利要求1的化合物在制备治疗心肌疾病的药物中的用途，其中的化合物是a)EP0763534中公开的化合物和它们的立体异构体和生理可接受的盐和溶剂化物2-(3-烟酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(2-烟酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(3-烟酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(2-烟酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-甲氧基-4-氟甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(4-甲磺酰基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(4-亚甲基氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(3-烟酰基氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苯乙基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苯乙基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(3-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(2-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(3-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(2-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(4-甲磺酰苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(4-亚甲基氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(3-烟酰基氨基苄基)-5-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苯乙基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苯乙基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(3-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(2-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(3-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(2-烟酰基氨基苄基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-三氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-氟甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(4-亚甲基氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(3-烟酰基氨基苄基)-5-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苯乙基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，3-(4-烟酰基氨基苯乙基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-乙基-3，6-二氢-1，3，4-噁二嗪-2-酮，2-(3-烟酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-异烟酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-吡嗪羰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-(异噁唑-5-羰基氨基)苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-烟酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，盐酸盐；b)WO99/65880中公开的化合物和其生理可接受的盐和溶剂化物N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-甲基苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3，4-二氯苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-三氟甲基苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-氯苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-氟苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-丁氧基苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-戊氧基苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-乙氧基苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-甲基苯甲酰基-3-甲酰胺，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰基-3-甲酰胺；c)在WO 00/26201中公开的化合物和其生理可接受的盐和溶剂化物3-二甲基氨基丙基{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，N-甲基哌啶-4-基{4-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，3-二甲基氨基丙基{4-[3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，3-二甲基氨基丙基{3-[3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，3-二甲基氨基丙基{3-[3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，N-甲基哌啶-4-基{3-[3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，3-二甲基氨基丙基{3-[3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，3-二甲基氨基丙基{4-[3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，N-甲基哌啶-4-基{4-[3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，3-二甲基氨基丙基{3-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯，3-二甲基氨基丙基{4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢哒嗪-1-基羰基]苯基}氨基甲酸酯；d)在WO 98/06704中公开的化合物和其立体异构体及生理可接受的盐和溶剂化物1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪盐酸盐，1-(2-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基-二氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟-甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙氧基-羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(2-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(3-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3，4-亚甲基-二氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-甲氧基-4-甲磺酰基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-三氟甲氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪；e)在EP0723962中公开的化合物和其生理可接受的盐和溶剂化物3-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，3-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-5-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮；f)在EP0738715中公开的化合物和其生理可接受的盐和溶剂化物2-(4-丁酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-乙酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-三氟乙酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲磺酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-丙酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-叔丁基羰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-异丁酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲氧基羰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-新戊酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-环戊基氨基甲酰基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲草酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-脲基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-戊酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-己酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-五氟丙酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-乙酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-三氟乙酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲磺酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-丙酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-叔丁基羰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-丁酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-异丁酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲氧基羰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-新戊酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-环戊基氨基甲酰基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲草酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-脲基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-戊酰基氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-己酰氨基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-五氟丙酰胺基苄基)-6-(3，4-二甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-乙酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-三氟乙酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲磺酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-丙酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-丁酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-异丁酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲氧基羰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-新戊酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-环戊基氨基甲酰基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲草酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-脲基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-戊酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-己酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-五氟丙酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-乙酰胺基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-三氟乙酰胺基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲磺酰胺基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-丙酰胺基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-叔丁基羰基氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-丁酰氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-异丁酰基氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲氧基羰基氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-新戊酰基氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-环戊基氨基甲酰基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲草酰氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-脲基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-戊酰基氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-己酰氨基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-五氟丙酰胺基苄基)-6-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-5-乙基-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-乙酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-三氟乙酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲磺酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-丙酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-丁酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-异丁酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲氧基羰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-新戊酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-环戊基氨基甲酰基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-甲草酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-脲基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-戊酰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-己酰氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮，2-(4-五氟丙酰胺基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢哒嗪-3-酮。
3.按权利要求1或2的用途，其中的化合物选自以下化合物和其生理可接受的盐和溶剂化物3-(4-烟酰基氨基苄基)-5-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)--3，6-二氢-1，3，4-噻二嗪-2-酮，N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰基-3-甲酰胺，1-(4-烟酰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，1-(4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪，2-(4-乙氧基羰基氨基苄基)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2，3，4，5-四氢-哒嗪-3-酮。
4.按权利要求1、2或3的用途，其中所说的心肌疾病显示炎性和免疫特征。
5.按权利要求1、2或3的用途其中所说的心肌疾病是冠状动脉疾病、可逆或不可逆心肌局部缺血/再灌注损伤、急性或慢性心力衰竭和再狭窄，包括支架再狭窄和支架内支架再狭窄。
全文摘要
本发明涉及4型磷酸二酯酶抑制剂在治疗心肌疾病中的用途。
文档编号A61P37/00GK1491112SQ02804877
公开日2004年4月21日 申请日期2002年1月15日 优先权日2001年2月12日
发明者A·苏特, T·埃林, T·维尔格, K·明克, C·维尔姆, M·加森, H·－M·埃根维勒, M·沃尔夫, P·舍林, N·贝尔, J·莱布罗克, , A 苏特, ぐ８ , 悸蘅 申请人:默克专利股份公司