专利名称：用于改进抗炎治疗的细胞靶向的免疫细胞特异性大环内酯化合物与抗炎化合物的共轭物的制作方法
技术问题本发明涉及通用结构I所示新的抗炎化合物、其盐和溶剂化物、其制备方法及这些化合物在治疗人类和动物的炎性疾病和病症中的应用。
现有技术抗炎药物分为甾族和非甾族的。甾族抗炎化合物仍是治疗炎性疾病和病症如哮喘、慢性阻塞性肺病、炎性鼻病如过敏性鼻炎、鼻息肉、肠道疾病如克罗恩氏病、结肠炎、溃疡性结肠炎、皮炎如湿疹、牛皮癣、过敏性皮炎、神经性皮炎、瘙痒症、结膜炎和风湿性关节炎中最有效的。除优异的效力和疗效之外，此类药物对例如对碳水化合物代谢、钙吸收、内生皮质甾族化合物的分泌以及对脑垂体、肾上腺皮质和胸腺的生理机能也有许多不利的影响。迄今开发的甾族化合物对炎性病症和过程很有效，因为它们抑制许多炎性介导物而其全身不利效应减小。专利申请WO94/13690、WO94/14834、WO92/13873和WO92/13872公开了设计用于在发炎部位局部施用的所谓“软”甾族化合物或可水解的皮质甾族化合物，而因“软”甾族化合物在血清中的不稳定性使其全身不利效应减小，所述活性甾族化合物在血清中极快地水解成非活性形式。但还需寻找在如控制哮喘或克罗恩氏病等疾病所需的长期连续治疗中没有不利效应的理想的甾族化合物，一直在深入地寻找和开发具有改善的治疗性能的甾族化合物。
不同机理的非甾族抗炎药物对特殊的炎症介导物起作用，从而提供治疗作用。由于作用机理不同和对特殊炎症介导物的抑制作用不同，甾族和非甾族药物有不同的抗炎效果特征，因而在特定的病情中可择一或择优地使用。不幸的是非甾族抗炎药物不是绝对特异性的，而且以较大浓度或长期使用时显示出不利效应。已知许多非甾族抗炎药物作为内生COX-1酶的抑制剂，该酶在保持胃粘膜的完整性方面极为重要。因此，使用这些药物导致许多患者胃粘膜损伤和出血。对于某些抗炎药物(茶碱)而言，已知其治疗指数极窄，限制了它们的使用。
大环内酯抗生素在不同机体细胞内、尤其是吞噬细胞如单核外周血细胞、腹膜和肺泡巨噬细胞内以及围绕支气管肺胞上皮的液体中积累(Glaude R.P.et al，Antimicrob.Agents Chemother.，331989，277-282；Olsen K.M.et al，Antimicrob.AgentsChemother.，40 1996，2582-2585)。此外，该文献中还描述了某些大环内酯的较弱抗炎作用。因此，近来已描述了红霉素衍生物(J.Antimicrob.Chemother.，41，1998，37-46；WO 00/42055)和阿齐霉素衍生物(EP 0283055)的抗炎作用。从实验动物的体外和体内研究如小鼠中zimosane诱导的腹膜炎(J.Antimicrob.Chemother.30，1992，339-348)和小鼠气管中内毒素诱导的中性白细胞的聚集(J.Immunol.159，1997，3395-4005)也知道了某些大环内酯的抗炎作用。大环内酯对细胞因子如白细胞间介素8(IL-8)(Am.J.Respir.Crit.Care.Med.156，1997，266-271)或白细胞间介素5(IL-5)(EP0775489和EP0771564)的调节作用也是已知的。
技术方案结构I的化合物在其作用机理方面不同于迄今已知的化合物，特征在于选择性在上述炎性病症和疾病的靶器官和细胞中积累。结构I所示新化合物的此作用因所述特异性药物动力学性质由大环内酯部分M而产生。此药物动力学性质使结构I所示化合物能通过抑制炎症介导物的产生而仅在炎症细胞本身内专门在发炎部位起作用。以此方式避免皮质甾族和非甾族抗炎化合物的不利的全身效应。局部施用后，所述分子迅速积聚在炎症细胞内，在其中通过抑制细胞因子和趋化因子(chemokines)以及其它炎症介导物的产生从而抑制炎症。根据已知和确定的现有技术，迄今尚未描述作为本发明目的的结构I所示化合物、其药理上可接受的盐及包含其的药物制剂。此外，作为本发明目的的化合物均未描述作为抗炎物质或发炎组织中嗜酸粒细胞积累的抑制剂。
本发明的目的是结构I所示新化合物、其盐和溶剂化物 其中M代表具有在炎症细胞中积累的性质的大环内酯亚单元，A代表抗炎亚单元，其可以是甾族或非甾族的，L代表连接M和A的链，以及这些化合物在治疗炎性疾病和病症中改进的疗效。
更具体地，本发明涉及结构I所示化合物、其盐和溶剂化物，其中M代表下式所示大环内酯亚单元 其中R1为氢或甲基，R2和R3均为氢或一起形成键，或者R2为以下亚结构所示氨基
-NR’R”其中R’和R”可独立地为氢或有1-6个碳原子的任何烷基或环烷基，条件是R3则为氢，R4为羟基或以下结构所示克拉定糖基 R4和R5也可一起形成羰基，条件是R1则为甲基； 其中R1为氢或甲基，R2和R3均为氢或一起形成键，或者R2为以下亚结构所示氨基-NR’R”其中R’和R”可独立地为氢或有1-6个碳原子的任何烷基或环烷基，条件是R3则为氢，R4可为有1-4个碳原子的烷基，优选甲基；
其中R1为氢或甲基，R2和R3均为氢或一起形成键，或者R2为以下亚结构所示的氨基-NR’R”其中R’和R”可独立地为氢或有1-6个碳原子的任何烷基或环烷基，条件是R3则为氢，R4为羟基或以下结构所示克拉定糖基 R4和R5也可一起形成羰基，条件是R1则为甲基； 其中
R1为氢或甲基，R2和R3均为氢或一起形成键，或者R2为以下亚结构所示的氨基-NR’R”其中R’和R”可独立地为氢或有1-6个碳原子的任何烷基或环烷基，条件是R3则为氢，R4为羟基或以下结构所示克拉定糖基 其中R1为氢或甲基，R2和R3均为氢或一起形成键，或者R2为以下亚结构所示氨基-NR’R”其中R’和R”可独立地为氢或有1-6个碳原子的任何烷基或环烷基，条件是R3则为氢，R4为羟基或以下结构所示克拉定糖基
R5可为有1-4个碳原子的任何烷基，优选甲基； 其中R1为氢或乙酰基，R2和R3均为氢或一起形成键，或者R2为以下亚结构所示氨基-NR’R”其中R’和R”可独立地为氢或有1-6个碳原子的任何烷基或环烷基，条件是R3则为氢，R4为羟基或以下结构所示克拉定糖基 R5可为有1-4个碳原子的任何烷基，优选甲基，
A为下式所示抗炎亚单元 其中Z代表氧或NH基，R1为氢或羟基或O-酰基或O-烷基，R2代表氢或甲基，可定位在α-或β-位，X1为氢或卤素，X2为氢或卤素，其中卤素指氟、氯或溴，1，2-位可代表双或单碳-碳键； 其中Z代表氧或NH基，R1为氢或羟基或O-酰基或O-烷基，R2代表氢或酰基，X1为氢或卤素，X2为氢或卤素，
其中卤素指氟、氯或溴； 或其立体异构形式，其中所述1，2-位代表饱和或不饱和双键，其中Z代表氧或NH基，R1为氢、有1-4个碳原子的直链或支链烃链，R2为氢、有1-10个碳原子的直链或支链烃链，条件是R1和R2不同时为氢，X1为氢或卤素，X2为氢或卤素，其中卤素指氟、氯或溴； 或其立体异构形式，其中所述1，2-位代表饱和或不饱和双键，其中Z为氧或NH基，
R1为氢、有1-4个碳原子的直链或支链烃链，R2为氢、有1-10个碳原子的直链或支链烃链，条件是R1和R2不同时为氢，X1为氢或卤素，X2为氢或卤素，其中卤素指氟、氯或溴； 或其立体异构形式，其中所述1，2-位代表饱和或不饱和双键，R1为氢、有1-4个碳原子的直链或支链烃链，R2为氢、有1-10个碳原子的直链或支链烃链，条件是R1和R2不同时为氢，X1为氢或卤素，X2为氢或卤素，其中卤素指氟、氯或溴，优选氟；
其中Z为氧或NH基，R1为氢或有自由氢的羟基或羟基或O-酰基或O-烷基，R2为氢或甲基，可定位在α-或β-位，R2为氢或有1-4个碳原子的酸基，X1为氢或卤素，X2为氢或卤素，其中卤素指氟、氯或溴，优选氟，1，2-位可代表双或单碳-碳键，并且L为下式的链-CR1R2(CR3R4)nCR5R6-，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6可为氢、C1-C4-烷基、芳基、甲氧基、卤素、羟基或巯基，其中n为1-10，和一或多个-CR3R4-基可被另外带有氢或C1-C4烷基或芳基的氧、硫、芳环或氨基取代，或者R1、R2、R3、R4、R5、R6也可一起形成链中的一或多个双或三键，从而形成链烯基或链炔基，条件是至少一个亚甲基位于L连接基的端部。
所述链通过官能团如酰胺、尿酸酯(ureates)、氨基甲酸酯、醚、酯或通过烷基-烷基或碳-碳键共价地连接亚单元M和A。
如果没有其它规定，本发明中所用术语如下定义。
“烷基”指由其衍生出基团的一价烷烃(烃)，其可以是直链、支链、环状或直链和环状烃和支链和环状烃的组合。优选的直链或支链烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。优选的环烷基包括环戊基和环己基。烷基还代表包括或被环烷基部分间断的直链或支链烷基。
“烯基”指包含至少一个碳-碳双键的烃基，为直链、支链、环状或直链和环状烃和支链和环状烃的组合。主要指乙烯基、丙烯基、丁烯基和环己烯基。如前面针对“烷基”所述，烯基也可以是直链、支链或环状的，其中所述烯基的一部分可包括双键，讨论取代烯基时也可被取代。烯基还代表包括或被环烯基部分间断的直链或支链烯基。
“炔基”指包括至少一个和至多三个碳-碳三键的直链或支链的烃基。主要指乙炔基、丙炔基和丁炔基。
“芳基”指芳环如苯基、取代苯基或类似基团以及稠环如萘基等。芳基包括碳原子之间有交替的双键(共振)的含有至少6个碳原子的至少一个环或共有10个碳原子的两个环(主要为苯基和萘基环)。芳基还可被一或两个取代基取代，所述取代基可以是卤素(氟、氯或溴)和羟基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基或芳氧基、C1-C7烷硫基或芳硫基、烷基磺酰基、氰基或氨基。
本发明另一目的涉及结构I所示化合物的制备方法。
这些化合物可由通用结构A1至A6所示相应的甾族部分(其中所有基团和符号都有针对亚结构A1至A6所定义的意义)和通用结构M1至M6所示大环内酯中间体通过适当的L官能基团使它们连接而制备。以类似方式也可用非甾族抗炎亚单元通过它们适于键合的自由官能团制备结构I所示化合物。
由结构A1至A4和A6所示甾族亚单元的羧酸，其如文献中所述制备(Suzuki，T.et al，Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1998，3831-3836)、(McLean，H.M.et al，J.Pharm.Sci.1994，83，476-480)、(Little，R.J.et al，Pharm.Res.1999，16，961-967)、(Kertesz D.J.et al，J.Org.Chem.1986，51，2315-2328)、(Bodor N.S.US4，710 495，1987)，可制备通式I的化合物，其中利用在无水二氯甲烷中在碱如三乙胺存在下在室温下氩气流中用碳二亚胺(carboxydiimide)和苯并三唑(HOBT)活化形成酰胺键(方案1)。
方案1
大环内酯亚单元与甾族亚单元的连接通过酯键发生时，所述合成通过大环内酯中间体M7进行。
方案2所述大环内酯2’位的酯化可通过在无水二氯甲烷中在新戊酰氯、三乙胺和二甲氨基吡啶(DMAP)存在下与卤素取代的酸反应完成，从而形成中间体M7用于与亚单元A的羧酸连接(方案2)。
在如结构A1至A4和A6所示甾族亚单元的情况下，该中间体可进一步与亚单元A的羧基官能团反应。
该反应在无水DMF中在碱如碳酸钾(K2CO3)存在下在氩气流中进行，产生所述酸的钾盐，在其与大环内酯中间体的反应中得到本发明化合物I(方案3)。
方案3所述大环内酯亚单元指M2(3位不合克拉定糖的大环内酯)时，也可通过酯键与抗炎亚单元A偶联，此时需制备中间体M8和M9(方案4)。
方案4
与亚单元A的羧基的酯化作用因大环内酯M9(也是反应性的)的被保护的2’羟基而选择性地发生。
方案5来自M1所示大环内酯亚单元的结构I的化合物的合成由中间体进行，所述中间体的合成描述在Agouridas C.，J.Med.Chem.1998，41，4080-4100中，以其中所述方式并用其中所述试剂合成。由所述中间体M10，利用碳酸钾在无水DMF中于室温下与带有羧基官能团的抗炎亚单元A反应合成结构I的化合物(方案6)。
方案6包含化合物M3作为大环内酯单元的通用结构I的化合物通过使改性的抗炎单元A8与大环内酯M3连接合成，大环内酯M3按已经提及的方法(Agouridas C.，J.Med.Chem.1998，41，4080-4100)制备。所述抗炎中间体A8由抗炎化合物的酸和相应被保护的二胺(仅从一侧进行Boc-保护)在羟基苯并三唑和EDC存在下在适合的溶剂优选二氯甲烷或DMF中制备。获得相应的酰胺A7之后，末端氨基的脱保护用TFA在二氯甲烷中于室温下进行(方案7)。
方案7
使按方案7得到的中间体在乙腈中于氮气流下与用碳二亚胺活化并在2’，4”位包含被保护羟基的大环内酯亚单元M12反应(方案8)。
方案8如果所述甾族亚单元如通用结构A5所示，其中所有基团和基团都有上述定义中所述意义，则与大环内酯基团的偶联反应通过按文献(HU 55409)得到的中间体A9和大环内酯羟基的酯化进行(方案9)。
方案9本发明另一目的涉及通用结构I的化合物作为抗炎、抗过敏和免疫调节剂的用途，取决于发炎部位其可以不同方式给药，例如经皮、口服、面颊、直肠、肠道外或需要在呼吸道内局部施用时通过吸入法给药。
本发明另一目的涉及此药物形式的化合物的制剂以实现所述活性化合物I的最佳生物利用率。对于经皮给药而言，可以软膏或霜剂、凝胶或洗剂形式制备化合物I。软膏、霜剂和凝胶可用水或油基在添加适当乳化剂或胶凝剂(配制凝胶形式时)的情况下配制。剂型对于呼吸吸入尤为重要，其中化合物I在加压下可为气溶胶形式。对于所有气雾剂形式而言，建议使预先在乳糖、葡萄糖、高级脂肪酸、琥珀酸二辛酯磺酸钠盐中或最优选在羧甲基纤维素中均化的化合物I微粉化以达到大多数粒子的粒径为5μm。对于吸入剂型而言，可使所述气溶胶与用于喷射活性物质的推进剂混合。
吸入法施用的化合物I可以微粉化颗粒的干粉形式使用。
所述化合物也可掺入用于治疗克罗恩氏病的制剂中，可口服或直肠给药。用于口服使用的制剂必须这样配制以使所述化合物能在肠的发炎部分被生物利用。这可通过缓释制剂的不同组合实现。如果化合物I以灌肠剂形式使用，该化合物还可用于治疗克罗恩氏病和炎性肠道疾病，对其可使用适合的制剂。
作为本发明目的的所述化合物的适合制剂可用于预防或治疗不同的疾病和炎性病症包括哮喘、慢性阻塞性肺病、炎性鼻病如过敏性鼻炎、鼻息肉、肠道疾病如克罗恩氏病、结肠炎、肠炎、溃疡性结肠炎、皮炎如湿疹、牛皮癣、过敏性皮炎、神经性皮炎、瘙痒症、结膜炎和风湿性关节炎。
本发明化合物的疗效在以下体外和体内实验中测定。
与人类糖皮质激素受体结合的试验通过逆聚合酶链式反应克隆α-异构形式的人糖皮质激素受体的基因。按制造商(Qiagen)的说明书从人外周血淋巴细胞中分离全部RNA，用AMV逆转录酶(Roche)转录至cDNA中，通过特异性引物繁殖所述基因1)5’ATATGGATCCCTGATGGACTCCAAAGAATCATTAACTCC 3’2)5’ATATCTCGAGGGCAGTCACTTTTGATGAAACAGAAG3’将所得反应产物克隆至Bluescript KS质粒(Stratagene)的XhoI/BamHI位点，用M13和M13rev引物(Mycrosynth)通过双脱氧荧光法测序，然后克隆至pcDNA3.1 hygro(+)质粒(Invitrogen)的XhoI/BamHI位点。将1×105COS-1细胞接种至12孔平板(Falcon)的具有10％FBS(Biowhitaker)的DMEM培养基(Life Technologies)中，在有5％CO2的气氛中于37℃下培养至70％汇合。除去培养基，每个孔中加入在500μl DMEM中的1μg DNA、7μl PLUS试剂和2μlLipofectamine(Life Technologies)。使细胞在有5％CO2的气氛中于37℃下孵育，5小时后加入相同体积的20％FBS/DMEM。24小时后所述培养基完全改变。转染后48小时，加入在DMEM培养基中的不同浓度的测试化合物和24nM[3H]地塞米松(Pharmacia)。使细胞在有5％CO2的气氛中于37℃下孵育90分钟，用PBS缓冲液(Sigma)洗三遍，冷却至4℃(pH＝7.4)，然后溶于有0.2％SDS(Sigma)的Tris缓冲液(Sigma)中。加入UltimaGold XR(Packard)闪烁液之后，在Tricarb(Packard)β-闪烁计数器中读取残余放射性。
化合物9、10和27能在糖皮质激素受体上的结合部位与放射性地塞米松竞争。
在细胞中引入甾族化合物的试验在75cm2烧瓶中在有10％FBS(CHO)的Hamm F 12培养基(LifeTechnologies)或有10％FBS(COS-1)的DMEM培养基中培养至汇合。将1μM的总计2μCi活性的放射性化合物10加至所述细胞之上，在有5％CO2的气氛中于37℃下孵育90分钟。收集细胞上清液，使细胞溶解，然后读取细胞溶解产物以及细胞上清液中的放射性。化合物10能以比上清液中更大的浓度聚积在细胞中。
抑制细胞凋亡(apoptose)诱导所致的小鼠T-细胞杂交瘤13增生的试验在96孔的平板中对在有10％PBS的RPMI培养基(Imunoloskizavod)中的测试的甾族化合物稀释液的三份样品进行实验。向所述化合物的溶液中加入每孔20 000个细胞，并在有5％CO2的气氛中于37℃下孵育过夜，然后加入1μCi的[3H]胸苷(Pharmacia)，再孵育3小时。通过在GF/C过滤器(Packard)上吸取收获所述细胞。在每个孔上加入30μl Microscynt O闪烁液(Packard)，在β-闪烁计数器(Packard)上测量掺入的放射性。通过拮抗米非司酮(mifepristone)(Sigma)对增生的抑制作用证明糖皮质激素对细胞凋亡诱导作用的特异性。
化合物8、9、10和27显示出对细胞杂交瘤13增生的抑制作用。
抑制白细胞间介素-2生成的试验在96孔的平板上，每孔加入15ng 2C11抗体(Pharmingen)，在4℃下使之吸附在PBS缓冲液(pH＝7.4)中过夜。除去PBS，将所述平板用RPMI培养基洗涤，然后每孔加入50 000个细胞，在有和没有测试化合物稀释液的情况下在所述培养基中孵育。通过专用于小鼠IL-2的ELISA(R & D Systems)测量上清液中IL-2的浓度。
化合物9、10和27显示出对因CD3受体刺激诱导白细胞间介素-2生成的抑制作用。
表2
ND-未测定巴豆油诱导的耳水肿模型将体重为200-250g的雄性Sprague Dawley大鼠任意分成几组，做标记，用数字式卡尺测量初始耳厚。
对照组每耳施用50μl溶剂(丙酮，Kemika)。也以相同的方式施用溶于丙酮中的1mg/耳剂量的测试化合物或标样(1mg/耳的地塞米松，Krka)。30分钟后，用20％巴豆油(Sigma)诱导耳水肿。施用巴豆油后5小时达到最大炎症强度。通过对比接受治疗动物和对照动物的耳部确定耳水肿抑制率。此模型中，对化合物10进行测试，其显示出与测试标样类似的活性。
小鼠肺嗜酸粒细胞增多的模型将体重为20-25g的雄性Balb/C小鼠任意分成几组。在第O天和第14天通过i.p.注射卵白蛋白(OVA，Sigma)使之增敏。在第20天，使小鼠经受i.n.施用OVA(阳性对照或测试组)或PBS(阴性对照)的诱发试验。i.n.施用OVA后48小时，使动物麻醉，用1ml PBS洗肺。在Cytospin 3细胞离心机(Shandon)上分离细胞。使细胞在Diff-Quick(Dade)中染色，通过至少100个细胞的微分计数法确定嗜酸粒细胞的百分率。
在阳性和阴性对照中用氟替松和倍氯米松作为标准物质。
在诱发试验前2天直至试验结束时以不同的剂量每天i.n.或i.p.施用所述化合物。
相对于阳性对照而言，化合物8、9和10在统计学上显著地(t-试验，p＜0.05)减少肺洗液中嗜酸粒细胞的数量。
化合物对胸腺重量的影响将体重为200g的雄性Sprague Dawley大鼠任意分成六组。给麻醉的动物s.c.背部植入已灭菌和称重的滤纸片。对照组中所述滤纸片用丙酮浸渍，而测试组中用标样(泼尼松龙，Sigma)或化合物10浸渍。7天后，使动物睡觉，分离其胸腺并称重。通过对比测试和对照组的胸腺重量评价全身效应。
相对于对照而言，所述标样在统计学上显著地使胸腺重量减轻，而化合物10不影响胸腺重量。
制备方法与实施例通过以下实施例举例说明但决不限制本发明。
实施例1中间体M11，其中R4代表克拉定糖基(9-脱氧-9a-氮杂-9a-(γ-氨丙基)-9a-高红霉素A(homoerythromycin A))
向9-脱氧-9a-氮杂-9a-(β-氰乙基)-9a-高红霉素A(3g；3.8mmol)的乙醇(100ml)溶液中加入500mg PtO2。在高压釜中在2天的时间内于40bar的压力下进行反应。然后将反应混合物过滤，在旋转蒸发器上使乙醇蒸发。残留物在硅胶柱上纯化(洗脱剂CH3OH∶CH2Cl2∶NH4OH＝50∶30∶2)。得到700mg纯产品。MS(ES+)∶793(MH+)中间体M11，其中R4代表羟基按实施例1中所述方法由3-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-氮杂-9a-(β-氰乙基)-9a-高红霉素A(3.5g；5.55mmol)制备中间体M11。得到985mg产品。MS(ES+)∶635(MH+)实施例2中间体M7，其中R4代表克拉定糖基向5-溴戊酸(1.282g；7.07mmol)的无水CH2Cl2(10ml)溶液中加入1ml(7.23mmol)三乙胺、868mg(7.10mmol)4-二甲氨基吡啶和0.940ml(7.63mmol)新戊酰氯。将该溶液在室温下氮气流中搅拌2小时，然后加入阿齐霉素(2g；2.67mmol)的无水CH2Cl2(10ml)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌3天。然后向反应混合物中加入60ml饱和NaHCO3溶液，使层分离。水层用40ml CH2Cl2萃取两遍。混合的有机萃取物用饱和NaCl溶液洗涤，经K2CO3干燥，在旋转蒸发器中蒸发。所得油状产品在硅胶柱上纯化(洗脱剂CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH＝90∶9∶1.5)。得到511mg纯产品。MS(ES+)912(MH+)按实施例2中所述方法制备中间体M7和M9。
中间体M7，其中R4代表羟基由3-脱克拉定糖基(decladynosyl)阿齐霉素(1g；1.71mmol)和5-溴戊酸(929mg；5.13mmol)制备中间体M7。得到400mg产品。
MS(ES+)754(MH+)中间体M9由2’-乙酰基-3-脱克拉定糖基阿齐霉素(1.1g；1.70mmol)和5-溴戊酸(921mg；5.09mmol)制备中间体M9。得到329mg产品。
MS(ES+)795(MH+)
实施例3化合物1向在氩气下冷却至0℃的9α-氯-6α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-甲酸(100mg；0.29mmol)的无水CH2Cl2(5ml)悬浮液中加入0.380ml(2.73mmol)三乙胺、80mg(0.59mmol)1-羟基苯并三唑、230mg(0.29mmol)9-脱氧-9a-氮杂-9a-(γ-氨丙基)-9a-高红霉素A和235mg(1.23mmol)1-(3-二甲氨丙基)3-乙基-碳二亚胺盐酸盐。将该反应混合物在室温下氩气流中搅拌24小时，然后在旋转蒸发器上蒸至较小体积，在硅胶柱上纯化(洗脱剂CHCl3∶CH3OH∶NH4OH＝6∶1∶0.1)。得到224mg白色晶体(表1)。
按实施例3中所述方法由9-脱氧-9a-氮杂-9a-(γ-氨丙基)-9a-高红霉素A和相应的甾族酸制备化合物2-12，示于表1中。
化合物2通过9-脱氧-9a-氮杂-9a-(γ-氨丙基)-9a-高红霉素A(230mg；0.29mmol)与11β，17α-二羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸(100mg；0.29mmol)反应，得到白色晶体(285mg)。
化合物3通过9-脱氧-9a-氮杂-9a-(γ-氨丙基)-9a-高红霉素A(197mg；0.25mmol)与11β-羟基-17α-甲氧基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸(90mg；0.25mmol)反应，得到白色晶体(115mg)。
化合物4通过9-脱氧-9a-氮杂-9a-(γ-氨丙基)-9a-高红霉素A(174mg；0.22mmol)与9α-氟-11β-羟基16α-甲基-雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸(80mg；0.22mmol)反应，得到白色晶体(224mg)。
化合物5通过9-脱氧-9a-氮杂-9a-(γ-氨丙基)-9a-高红霉素A(230mg；0.29mmol)与11β-羟基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸(96mg；0.29mmol)反应，得到白色晶体(238mg)。
化合物6通过9-脱氧-9a-氮杂-9a-(γ-氨丙基)-9a-高红霉素A(230mg；0.29mmol)与9α-氟-11β，17α-二羟基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸(106mg；0.29mmol)反应，得到白色晶体(225mg)。
化合物7通过9-脱氧-9a-氮杂-9a-(γ-氨丙基)-9a-高红霉素A(230mg；0.29mmol)与6α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸(110mg；0.29mmol)反应，得到白色晶体(107mg)。
化合物8通过9-脱氧-9a-氮杂-9a-(γ-氨丙基)-9a-高红霉素A(230mg；0.29mmol)与11β，17α-二羟基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸(100mg；0.29mmol)反应，得到白色晶体(75mg)。
化合物9通过9-脱氧-9a-氮杂-9a-(γ-氨丙基)-9a-高红霉素A(230mg；0.29mmol)与6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸(115mg；0.29mmol)反应，得到白色晶体(258mg)。
化合物10通过9-脱氧-9a-氮杂-9a-(γ-氨丙基)-9a-高红霉素A(230mg；0.29mmol)与9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸(110mg；0.29mmol)反应，得到白色晶体(224mg)。
化合物11通过9-脱氧-9a-氮杂-9a-(γ-氨丙基)-9a-高红霉素A(197mg；0.24mmol)与9α-氯-11β，17α-二羟基-16α-甲基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酸(96mg；0.24mmol)反应，得到白色晶体(170mg)。
化合物12通过9-脱氧-9a-氮杂-9a-(γ-氨丙基)-9a-高红霉素A(230mg；0.29mmol)与17α-羟基雄甾-4-烯-3，11-二酮-17β-甲酸(100mg；0.29mmol)反应，得到白色晶体(247mg)。
实施例4化合物13将6α，9α-二氟-11β，17α-三羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-甲酸-16，17-丙酮化物(104mg；0.24mmol)、二异丙基乙胺(45ml；0.26mmol)、1-羟基苯并三唑(65mg；0.48mmol)、9-脱氧-9a-氮杂-9a-(γ-氨丙基)-9a-高红霉素A(190mg；0.24mmol)和1-(3-二甲氨丙基)3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(184mg；0.96mmol)在无水DMF(10ml)中的混合物在搅拌下于100℃在氩气氛中加热回流。然后使反应混合物冷却，在旋转蒸发器上蒸发。残留物在硅胶柱上纯化(洗脱剂CHCl3∶CH3OH∶NH4OH＝6∶1∶0.1)。得到31mg纯产品(表1)。
化合物14按实施例4中所述方法由6α，9α-二氟-11β，16α，17α-三羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-甲酸-16，17-丙酮化物(104mg；0.24mmol)和3-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-氮杂-9a-(γ-氨丙基)-9a-高红霉素A(150mg；0.24mmol)制备化合物14。得到60mg产品(表1)。
实施例5化合物15向在氩气流中冷却至0℃的9α-氯-6α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-甲酸(110mg；0.27mmol)的无水CH2Cl2(5ml)悬浮液中加入0.348ml(2.5mmol)三乙胺、73mg(0.54mmol)1-羟基苯并三唑、169mg(0.27mmol)3-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-氮杂-9a-(γ-氨丙基)-9a-高红霉素A和215mg(1.12mmol)1-(3-二甲氨丙基)3-乙基-碳二亚胺盐酸盐。将该反应混合物在室温下搅拌24小时，在旋转蒸发器上蒸至较小体积，在硅胶柱上纯化(洗脱剂CHCl3∶CH3OH∶NH4OH＝6∶1∶0.1)。得到235mg白色晶体(表1)。
按实施例5中所述方法制备化合物16-19，示于表1中。
化合物16通过6α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-甲酸(90mg；0.24mmol)与3-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-氮杂-9a-(γ-氨丙基)-9a-高红霉素A(150mg；0.24mmol)反应，得到白色晶体(138mg)。
化合物17通过6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-甲酸(94mg；0.24mmol)与3-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-氮杂-9a-(γ-氨丙基)-9a-高红霉素A(150mg；0.24mmol)反应，得到白色晶体(163mg)。
化合物18通过11β，17α-二羟基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酸(84mg；0.24mmol)与3-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-氮杂-9a-(γ-氨丙基)-9a-高红霉素A(150mg；0.24mmol)反应，得到白色晶体(112mg)。
化合物19通过9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-甲酸(110mg；0.29mmol)与3-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-氮杂-9a-(γ-氨丙基)-9a-高红霉素A(185mg；0.29mmol)反应，得到白色晶体(155mg)。
实施例6化合物20向氩气下的(20R，S)-11β，17，20-三羟基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-21-甲酸(200mg；0.53mmol)的无水CH2Cl2(5ml)悬浮液中加入0.760ml三乙胺、160mg(1.2mmol)1-羟基苯并三唑、460mg(0.58mmol)9-脱氧-9a-氮杂-9a-(γ-氨丙基)-9a-高红霉素A和470mg(2.45mmol)1-(3-二甲氨丙基)3-乙基-碳二亚胺盐酸盐。将该反应混合物在室温下搅拌24小时，然后在旋转蒸发器上蒸至较小体积，在硅胶柱上纯化(洗脱剂CHCl3∶CH3OH∶NH4OH＝6∶1∶0.1)。得到405mg产品(表1)。
实施例7化合物21向9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-甲酸(135mg；0.35mmol)的无水DMF(3ml)溶液中加入碳酸钾(49mg；0.35mmol)。将该反应混合物在氩气流中于0℃下搅拌，然后加入中间体M9(311mg；0.39mmol)的无水DMF(4ml)溶液。在室温下搅拌5天后，在旋转蒸发器上使DMF蒸发，残留物在硅胶柱上纯化(洗脱剂CHCl3∶CH3OH∶NH4OH＝10∶1∶0.1)。得到53mg纯产品(表1)。
实施例8化合物22向6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-甲酸(100mg；0.25mmol)的无水DMF(3ml)溶液中加入碳酸钾(35mg；0.25mmol)。将该反应混合物在氩气流中于0℃下搅拌，然后加入其中R4代表克拉定糖的中间体M7(252mg；0.28mmol)的无水DMF(4ml)溶液。在室温下搅拌2天后，在旋转蒸发器上使DMF蒸发，残留物在硅胶柱上纯化(洗脱剂CHCl3∶CH3OH∶NH4OH＝12∶1∶0.1)。得到42mg纯产品(表1)。
按实施例8中所述方法制备化合物23和24，示于表1中。
化合物23通过9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-甲酸(99mg；0.26mmol)与285mg(0.31mmol)其中R4代表克拉定糖的中间体M7反应，得到白色晶体(42mg)。
化合物24通过9α-氯-6α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-甲酸(81mg；0.20mmol)与222mg(0.24mmol)其中R4代表克拉定糖的中间体M7反应，得到白色晶体(54mg)(表1)。
实施例9化合物25向9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-甲酸(83mg；0.22mmol)的无水DMF(3ml)溶液中加入碳酸钾(30mg；0.22mmol)。将该反应混合物在氩气流中于0℃下搅拌，然后加入其中R4代表羟基的中间体M7(182mg；0.24mmol)的无水DMF(4ml)溶液。在室温下搅拌24小时后，在旋转蒸发器上使DMF蒸发，残留物在硅胶柱上纯化(洗脱剂CHCl3∶CH3OH∶NH4OH＝10∶1∶0.1)。得到57mg纯产品。
按实施例9中所述方法制备化合物26和27，示于表1中。
化合物26通过6α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-甲酸(85mg；0.22mmol)与225mg(0.25mmol)其中R4代表羟基的中间体M7反应，得到白色晶体(20mg)。
化合物27通过9α-氯-6α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-甲酸(100mg；0.24mmol)与200mg(0.26mmol)其中R4代表羟基的中间体M7反应，得到白色晶体(59mg)。
实施例10化合物28向9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-甲酸(80mg；0.21mmol)的无水DMF(3ml)溶液中加入碳酸钾(30mg；0.21mmol)。将该反应混合物在氩气流中于室温下搅拌1小时，然后加入3-0-脱克拉定糖基-6-0-甲基-3-氧代红霉素-9-0-(2-溴乙基)肟(163mg；0.23mmol)的无水DMF(3ml)溶液。将该反应混合物在100℃下加热4小时。然后使之冷却至室温，加入40ml乙酸乙酯和水(1∶1)。分离有机层，水洗，经无水碳酸钾干燥。残留物在硅胶柱上用溶剂体系氯仿∶甲醇∶氨＝10∶1∶0.1纯化。得到160mg白色晶体(表1)。
表1
权利要求
1.结构I所示化合物、其盐和溶剂化物 特征在于M代表具有在炎症细胞中积累性质的大环内酯亚单元，A代表抗炎亚单元，可以是甾族或非甾族的，L代表连接M和A的链，以及这些化合物在治疗炎性疾病和病症中的改进疗效。
2.结构I所示化合物、其盐和溶剂化物 特征在于M代表下式所示大环内酯亚单元 其中R1为氢或甲基，R2和R3均为氢或一起形成键，或者R2为以下亚结构所示氨基-NR’R”其中R’和R”可独立地为氢或有1-6个碳原子的任何烷基或环烷基，条件是R3则为氢，R4为羟基或以下结构所示克拉定糖基 R4和R5也可一起形成羰基，条件是R1则为甲基； 其中R1为氢或甲基，R2和R3均为氢或一起形成键，或者R2为以下亚结构所示氨基-NR’R”其中R’和R”可独立地为氢或有1-6个碳原子的任何烷基或环烷基，条件是R3则为氢，R4可为有1-4个碳原子的烷基，优选甲基； 其中R1为氢或甲基，R2和R3均为氢或一起形成键，或者R2为以下亚结构所示氨基-NR’R”其中R’和R”可独立地为氢或有1-6个碳原子的任何烷基或环烷基，条件是R3则为氢，R4为羟基或以下结构所示克拉定糖基 R4和R5也可一起形成羰基，条件是R1则为甲基； 其中R1为氢或甲基，R2和R3均为氢或一起形成键，或者R2为以下亚结构所示氨基-NR’R”其中R’和R”可独立地为氢或有1-6个碳原子的任何烷基或环烷基，条件是R3则为氢，R4为羟基或以下结构所示克拉定糖基 其中R1为氢或甲基，R2和R3均为氢或一起形成键，或者R2为以下亚结构所示氨基-NR’R”其中R’和R”可独立地为氢或有1-6个碳原子的任何烷基或环烷基，条件是R3则为氢，R4为羟基或以下结构所示克拉定糖基 R5可为有1-4个碳原子的任何烷基，优选甲基； 其中R1为氢或乙酰基，R2和R3均为氢或一起形成键，或者R2为以下亚结构所示氨基-NR’R”其中R’和R”可独立地为氢或有1-6个碳原子的任何烷基或环烷基，条件是R3则为氢，R4为羟基或以下结构所示克拉定糖基 R5可为有1-4个碳原子的任何烷基，优选甲基，A为下式所示抗炎亚单元 其中Z代表氧或NH基，R1为氢或羟基或O-酰基或O-烷基，R2代表氢或甲基，可定位在α-或β-位，X1为氢或卤素，X2为氢或卤素，其中卤素指氟、氯或溴，1，2-位可代表双或单碳-碳键； 其中Z代表氧或NH基，R1为氢或羟基或O-酰基或O-烷基，R2代表氢或酰基，X1为氢或卤素，X2为氢或卤素，其中卤素指氟、氯或溴； 或其立体异构形式，其中所述1，2-位代表饱和或不饱和双键，其中Z代表氧或NH基，R1为氢、有1-4个碳原子的直链或支链烃链，R2为氢、有1-10个碳原子的直链或支链烃链，条件是R1和R2不同时为氢，X1为氢或卤素，X2为氢或卤素，其中卤素指氟、氯或溴； 或其立体异构形式，其中所述1，2-位代表饱和或不饱和双键，其中Z为氧或NH基，R1为氢、有1-4个碳原子的直链或支链烃链，R2为氢、有1-10个碳原子的直链或支链烃链，条件是R1和R2不同时为氢，X1为氢或卤素，X2为氢或卤素，其中卤素指氟、氯或溴； 或其立体异构形式，其中所述1，2-位代表饱和或不饱和双键，R1为氢、有1-4个碳原子的直链或支链烃链，R2为氢、有1-10个碳原子的直链或支链烃链，条件是R1和R2不同时为氢，X1为氢或卤素，X2为氢或卤素，其中卤素指氟、氯或溴，优选氟； 其中Z为氧或NH基，R1为氢或有自由氢的羟基或羟基或O-酰基或O-烷基，R2为氢或甲基，可定位在α-或β-位，R3为氢或有1-4个碳原子的酸基，X1为氢或卤素，X2为氢或卤素，其中卤素指氟、氯或溴，优选氟，1，2-位可代表双或单碳-碳键，并且L为下式的链-CR1R2(CR3R4)nCR5R6-，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6可为氢、C1-C4-烷基、芳基、甲氧基、卤素、羟基或巯基，其中n为1-10，和一或多个-CR3R4-基可被还带有氢或C1-C4烷基或芳基的氧、硫、芳环或氨基取代，条件是至少一个亚甲基位于L连接基的端部。
3.权利要求1和2之任一的化合物和盐，特征在于结构I的大环内酯亚单元M由通用结构M1表示，其中R1为甲基，R2为二甲氨基，条件是R3则为氢，R4为克拉定糖，R4和R5也可一起形成羰基，结构I的甾族亚单元由结构A1至A4和A6之一表示，其中A1如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，R1为羟基，可有自由氢或者还被有1-4个碳原子的烷基R’、优选甲基烷基化，R2为氢或甲基，X1为氢或氟，X2为氢，其中A2如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，R1为氢，R2为氢，X1为氟，X2为氢，其中A3如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，1，2-位是不饱和的，R1和R2为甲基，X1为氟，X2为氟，其中A4如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，1，2-位是不饱和的，R1和R2为甲基，X1为氟，X2为氟，其中A6如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，1，2-位是碳-碳双键，R1为羟基，R2为在α-或β-位、优选α-位的氢或甲基，R3为氢，X1为氢、氟或氯，X2为氢或氟，其中链L如权利要求2中所定义，其中R1至R4为氢，n为1-10。
4.权利要求1和2之任一的化合物和盐，特征在于结构I的大环内酯亚单元M由通用结构M2表示，其中R1为氢，R2为二甲氨基，条件是R3则为氢，R4为甲基，结构I的甾族亚单元由结构A1至A4和A6之一表示，其中A1如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，R1为羟基，可有自由氢或者还被有1-4个碳原子的烷基R’、优选甲基烷基化，R2为氢或甲基，X1为氢或氟，X2为氢，其中A2如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，R1为氢，R2为氢，X1为氟，X2为氢，其中A3如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，1，2-位是不饱和的，R1和R2为甲基，X1为氟，X2为氟，其中A4如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，1，2-位是不饱和的，R1和R2为甲基，X1为氟，X2为氟，其中A6如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，1，2-位是碳-碳双键，R1为羟基，R2为在α-或β-位、优选α-位的氢或甲基，R3为氢，X1为氢、氟或氯，X2为氢或氟，其中链L如权利要求2中所定义，其中R1至R4为氢，n为1-10。
5.权利要求1和2之任一的化合物和盐，特征在于结构I的大环内酯亚单元M由通用结构M3表示，其中R1为氢，R2为二甲氨基，条件是R3则为氢，R4和R5可一起形成羰基，结构I的甾族亚单元由结构A1至A4和A6之一表示，其中A1如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，R1为羟基，可有自由氢或者还被有1-4个碳原子的烷基R’、优选甲基烷基化，R2为氢或甲基，X1为氢或氟，X2为氢，其中A2如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，R1为氢，R2为氢，X1为氟，X2为氢，其中A3如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，1，2-位是不饱和的，R1和R2为甲基，X1为氟，X2为氟，其中A4如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，1，2-位是不饱和的，R1和R2为甲基，X1为氟，X2为氟，其中A6如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，1，2-位是碳-碳双键，R1为羟基，R2为在α-或β-位、优选α-位的氢或甲基，R3为氢，X1为氢、氟或氯，X2为氢或氟，其中链L如权利要求2中所定义，其中R1至R4为氢，n为1-10。
6.权利要求1和2之任一的化合物和盐，特征在于结构I的大环内酯亚单元M由通用结构M4表示，其中R1为氢，R2为二甲氨基，条件是R3则为氢，R4为克拉定糖或羟基，结构I的甾族亚单元由结构A1至A4和A6之一表示，其中A1如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，R1为羟基，可有自由氢或者还被有1-4个碳原子的烷基R’、优选甲基烷基化，R2为氢或甲基，X1为氢或氟，X2为氢，其中A2如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，R1为氢，R2为氢，X1为氟，X2为氢，其中A3如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，1，2-位是不饱和的，R1和R2为甲基，X1为氟，X2为氟，其中A4如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，1，2-位是不饱和的，R1和R2为甲基，X1为氟，X2为氟，其中A6如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，1，2-位是碳-碳双键，R1为羟基，R2为在α-或β-位、优选α-位的氢或甲基，R3为氢，X1为氢、氟或氯，X2为氢或氟，其中链L如权利要求2中所定义，其中R1至R4为氢，n为2-10。
7.权利要求1和2之任一的化合物和盐，特征在于结构I的大环内酯亚单元M由通用结构M5表示，其中R1为氢，R2为二甲氨基，条件是R3则为氢，R4为克拉定糖或羟基，R5为甲基，结构I的甾族亚单元由结构A1至A4和A6之一表示，其中A1如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，R1为羟基，可有自由氢或者还被有1-4个碳原子的烷基R’、优选甲基烷基化，R2为氢或甲基，X1为氢或氟，X2为氢，其中A2如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，R1为氢，R2为氢，X1为氟，X2为氢，其中A3如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，1，2-位是不饱和的，R1和R2为甲基，X1为氟，X2为氟，其中A4如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，1，2-位是不饱和的，R1和R2为甲基，X1为氟，X2为氟，其中A6如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，1，2-位是碳-碳双键，R1为羟基，R2为在α-或β-位、优选α-位的氢或甲基，R3为氢，X1为氢、氟或氯，X2为氢或氟，其中链L如权利要求2中所定义，其中R1至R4为氢，n为2-10。
8.权利要求1和2之任一的化合物和盐，特征在于结构I的大环内酯亚单元M由通用结构M6表示，其中R1为氢，R2为二甲氨基，条件是R3则为氢，R4为克拉定糖或羟基，R5为甲基，结构I的甾族亚单元由结构A1至A4和A6之一表示，其中A1如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，R1为羟基，可有自由氢或者还被有1-4个碳原子的烷基R’、优选甲基烷基化，R2为氢或甲基，X1为氢或氟，X2为氢，其中A2如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，R1为氢，R2为氢，X1为氟，X2为氢，其中A3如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，1，2-位是不饱和的，R1和R2为甲基，X1为氟，X2为氟，其中A4如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，1，2-位是不饱和的，R1和R2为甲基，X1为氟，X2为氟，其中A6如权利要求1和2中所定义，其中Z代表氧或NH基，1，2-位是碳-碳双键，R1为羟基，R2为在α-或β-位、优选α-位的氢或甲基，R3为氢，X1为氢、氟或氯，X2为氢或氟，其中链L如权利要求2中所定义，其中R1至R4为氢，n为2-10。
9.权利要求1、2和6之任一的化合物1，特征在于式
10.权利要求1、2和6之任一的化合物2，特征在于式
11.权利要求1、2和6之任一的化合物3，特征在于式
12.权利要求1、2和6之任一的化合物4，特征在于式
13.权利要求1、2和6之任一的化合物5，特征在于式
14.权利要求1、2和6之任一的化合物6，特征在于式
15.权利要求1、2和6之任一的化合物7，特征在于式
16.权利要求1、2和6之任一的化合物8，特征在于式
17.权利要求1、2和6之任一的化合物9，特征在于式
18.权利要求1、2和6之任一的化合物10，特征在于式
19.权利要求1、2和6之任一的化合物11，特征在于式
20.权利要求1、2和6之任一的化合物12，特征在于式
21.权利要求1、2和6之任一的化合物13，特征在于式
22.权利要求1、2和6之任一的化合物14，特征在于式
23.权利要求1、2和6之任一的化合物15，特征在于式
24.权利要求1、2和6之任一的化合物16，特征在于式
25.权利要求1、2和6之任一的化合物17，特征在于式
26.权利要求1、2和6之任一的化合物18，特征在于式
27.权利要求1、2和6之任一的化合物19，特征在于式
28.权利要求1、2和6之任一的化合物20，特征在于式
29.权利要求1、2和6之任一的化合物21，特征在于式
30.权利要求1、2和6之任一的化合物22，特征在于式
31.权利要求1、2和6之任一的化合物23，特征在于式
32.权利要求1、2和6之任一的化合物24，特征在于式
33.权利要求1、2和6之任一的化合物25，特征在于式
34.权利要求1、2和6之任一的化合物26，特征在于式
35.权利要求1、2和6之任一的化合物27，特征在于式
36.权利要求1、2和6之任一的化合物28，特征在于式
37.通用结构I所示化合物的制备方法，其中所有符号和基团都有如权利要求1和2中所定义的意义，特征在于所述化合物由其中所有基团和符号都有针对结构A1至A4和A6所定义的意义的结构A1至A4和A6所示相应甾族部分和结构M11所示大环内酯中间体通过结构L所示相应链的连接制备，其中为从式A1至A4和A6所示甾族亚单元的羧酸形成酰胺键，利用在无水二氯甲烷中在碱如三乙胺存在下在室温下适合的惰性气体流下用碳二亚胺和苯并三唑(HOBT)活化。
38.通用结构I所示化合物的制备方法，其中所有符号和基团都有如权利要求1和2中所定义的意义，特征在于所述化合物由其中所有基团和符号都有针对结构A1至A4和A6所定义的意义的结构A1至A4和A6所示相应甾族部分和结构M7所示大环内酯中间体通过结构L所示相应链的连接制备，其中为从式A1至A4和A6所示甾族亚单元的羧酸形成酯键，利用在无水二甲基甲酰胺中在适合的惰性气体流中与K2CO3反应。
39.通用结构I所示化合物的制备方法，其中所有符号和基团都有如权利要求1和2中所定义的意义，特征在于所述化合物由其中所有基团和符号都有针对结构A1至A4和A6所定义的意义的结构A1至A4和A6所示相应甾族部分和结构M9所示大环内酯中间体通过结构L所示相应链的连接制备，其中为从式A1至A4和A6所示甾族亚单元的羧酸形成酯键，利用在无水二甲基甲酰胺中在适合的惰性气体流中与K2CO3反应。
40.通用结构I所示化合物的制备方法，其中所有符号和基团都有如权利要求1和2中所定义的意义，特征在于所述化合物由其中所有基团和符号都有针对结构A1至A4和A6所定义的意义的结构A1至A4和A6所示相应甾族部分和结构M10所示大环内酯中间体通过结构L所示相应链的连接制备，其中为从式A1至A4和A6所示甾族亚单元的羧酸形成酯键，利用在无水二甲基甲酰胺中在适合的惰性气体流中与K2CO3反应。
41.通用结构I所示化合物的制备方法，其中所有符号和基团都有如权利要求1和2中所定义的意义，特征在于所述化合物由其中所有基团和符号都有针对结构A1至A4和A6所定义的意义的结构A1至A4和A6所示相应甾族部分制备，所述合成通过甾族中间体A8与结构M12所示大环内酯中间体在乙腈中于20至60℃的温度下在适合的惰性气体流中混合进行。
42.通用结构I所示化合物的制备方法，其中所有符号和基团都有如权利要求1和2中所定义的意义，特征在于所述化合物由其中所有基团和符号都有针对结构A1至A4和A6所定义的意义的结构A1至A4和A6所示相应甾族部分制备，所述酯化合成用甾族中间体A9和带有自由反应性羟基的大环内酯并使它们与作为活化剂的新戊酰氯在室温下在碱如三乙胺存在下在适合的惰性气体流中混合进行。
43.权利要求1至36之任一的化合物在人类或兽用药物中的用途。
44.权利要求1至36之任一的化合物在有炎性病症和疾病的患者的治疗中的应用。
45.权利要求1至36之任一的化合物在哮喘、过敏性鼻炎、鼻息肉、肠道疾病如克罗恩氏病、结肠炎、溃疡性结肠炎、皮炎如湿疹、牛皮癣、过敏性皮炎、神经性皮炎、瘙痒症、结膜炎和风湿性关节炎患者的治疗中的应用。
46.权利要求1至36之任一的化合物在治疗和预防因细胞因子和炎症介导物的过度非调节性产生所诱导的炎性病症和疾病中的应用，其中适合的药物制剂可局部、肠道外或口服给药。
47.权利要求1至36之任一的化合物作为活性物质在口服、直肠、肠道外、经皮和吸入法用于人类和动物的药物制剂中的应用。
全文摘要
本发明涉及结构I所示新化合物及其用于治疗人类和动物的炎性疾病的药物制剂。
文档编号A61P37/08GK1491230SQ02804715
公开日2004年4月21日 申请日期2002年1月3日 优先权日2001年1月9日
发明者M·莫斯普, M·梅西克, L·托马斯科维克, M·科麦克, B·赫瓦西克, S·马科维克, M 莫斯普, 呶骺, 硭箍莆 , 罂, 莆 , 骺 申请人:普利瓦股份公司