新的改进释放的制剂的制作方法

专利名称：新的改进释放的制剂的制作方法
技术领域：
本发明针对一种含有低水溶性药物的多粒子化、改进释放的固态分散体制剂，涉及该制剂的单位剂型，还涉及它们的制备方法。本发明还涉及多粒子化的、改进释放的固态分散体制剂在制备用于治疗各种内科状况诸如高血压的药物中的用途。
背景技术：
药物在胃肠液中的溶解度以及药物透过细胞膜的渗透性决定了它的口服生物利用率(Leuner和Dressman，欧洲生物制药杂志<Eur.J.Pharm.Biopharm>50，(2000)47-60)。对于低水溶性的药物，腔内的溶解速率是其限速步骤。降低粒度、增溶以及成盐是常用的提高溶解速率的制剂方法。然而，每种方法都有局限性。
许多药物不仅水溶性低，治疗的指数也可能狭窄，这就意味必须仔细地控制药物在血中的水平。这可以通过一种控释制剂来实现。与普通的剂型相比，控释制剂具有其他的一些优点；由于每日剂量减少，所以病人通常更乐于接受，并且药物通常能变得更为有效，因此只需要较少的活性药物。
凝胶骨架片是一种常见的用于改进释放的药物形式。其释放速率可由溶胀的聚合物骨架中的药物分子的溶蚀或扩散进行控制，这就是基质中药物溶解度对释放速率有重大影响的原因。骨架片的一个缺点是不能总是裂解，而多粒子化的片剂是可以裂解的。
固态分散体已作为一种控制药物释放速率的可行方法进行了研究(Aceves等人国际药学杂志<Int.J.Pharm.>195，(2000)45-53)。固态分散体是一种在固态惰性载体或骨架中含有一种或多种活性成分的分散体，通过熔化(熔融)、溶剂或熔化-溶剂法制备(Chiou和Riegelman，药物科学杂志<J.Pharm.Sci.>60，(1971)1281-1302)。在药物科学杂志<J.Pharm.Sci>58，(1969)1505-1509中，Chiou和Riegelman将固态分散体分为以下几组低共熔混合物；固体溶液；玻璃状溶液和玻璃状悬浮液；在结晶载体中的非晶态沉淀；以及上述各类的组合。
熔化操作(熔化法)首次由Segikuchi，K.和Obi，N.在1961，在药物化学杂志<Chem.Pharm.Bull.>9(1961)，866-872中提出用以制备固态分散体。在熔化法中，先将载体的物理状态混合物和药物熔化，之后再固化。冷却导致过饱和，但由于凝固作用，分散的药物嵌入到了载体骨架中。人们经常推荐使用熔化法，因为不需要使用有机溶剂，因此与溶剂法相比通常花费少且更有利于环境。然而，熔化法对于不耐热的药物来说却不是一种适宜的制造方法。在熔融的同时可能发生热降解、升华和多晶型转变(Goldberg等人，药物科学杂志<J.Pharm.Sci.>54，(1965)1145-1148)。
固态分散体的原理已经被用于许多药物制剂，这主要是为了增加生物利用率，但有时也用于获得持续释放。固态分散体可由亲脂性的骨架材料来制备。释放速率可以通过改变药物-赋型剂的比例来调整。随着负载(loading)增加，药物释放的量也增加(Bodmeier等人，药物开发工业<Drug.Dev.Ind.Pharm.>16(9)，(1990)1505-1519)。
除蜡和极性类脂之外，还使用各种聚合物以控制药物从固态分散体中释放的速率。Ozeki等人表明非那西汀从由聚(环氧乙烷)-羧乙烯基聚合物共聚体复合物组成的固态分散体中释放出来的速率是可以控制的(Ozeki等人，J.Control. Release 58，(1999)87-95)。
US6,132,772(相应于WO 96/23499)公开了一种口服的、延缓释放的固体药物组合物，含有一种分子量至少为1000的聚乙二醇、一种20℃下水中溶解度小于0.1％重量的药物和一种平均分子量至少为20000的亲水性凝胶-形成聚合物。
US5,965,163公开了一种含有大量粒子的固体剂型。根据该文献，药物可以是水溶性的或水不溶性的。
US5,405,617公开了载体骨架和喷雾凝结粉末的制剂，含有脂肪族或脂肪酸酯和药学活性剂的混合物，可以压制成片剂和锭剂。
US4,629,621公开一种易受腐蚀的生物活性物质的持续释放制剂。
硬脂酸在喷雾冷凝中作为一种控释骨架赋形剂使用(Rodriguez等人，国际药学杂志<Int.J.Pharm.>183，(1999)133-143)。Rodriguez使用的药物是在25℃下水溶性为8.3mg/ml的茶碱和25℃下水溶性为0.11mg/ml的联苯丁酮酸。
发明概述本发明目的是提供一种含有低水溶性药物的药物制剂。
更具体地，本发明针对一种多粒子化的、改进释放的固态分散体制剂，其含有(i)室温下水溶性等于或低于8mg/ml的活性药物(ii)至少一种疏水性骨架模型，它是一种水溶性低于1mg/g的可熔融的、不溶胀的两亲脂类；以及(iii)至少一种亲水性骨架模型，它是一种水溶性在0.1g/g以上的可熔融的赋形剂；其中疏水性骨架模型/亲水性骨架模型的重量比≥1；以及粒度小于300μm。
术语“改进释放”在此定义为制剂在最初3小时的药物释放量小于90％。
此处所用的词语“至少一种疏水性骨架模型”定义为可单独使用的疏水性骨架模型，或者，在本发明可供选择的具体实施方式
中，可以使用疏水性骨架模型的混合物。
此处所用的词语“至少一种亲水性骨架模型”定义为一种可单独使用的亲水性骨架模型，或者，在本发明可供选择的具体实施方式
中，可以使用一种亲水性骨架模型的混合物。
术语“固态分散体”在此定义为活性化合物在一种固态惰性载体或骨架中的分散体。更具体地说，固态分散体在此定义为低共熔混合物、固体溶液、玻璃状溶液或玻璃状悬浮液、在结晶载体中的非晶态沉淀，或者以上各类的结合形式。
此处所使用的词语“低水溶性”定义为，一种物质，在室温下，诸如在23℃温度下，水中溶解度等于或低于8mg/ml。
根据本发明，所用的词语“多粒子化制剂”定义为一种含有单一药物单元、疏水性骨架模型和亲水性骨架模型的制剂，可填充到胶囊或压制成，如，可快速崩解的单个的片剂。
根据本发明，疏水性的骨架模型是熔点在50℃以上，更具体地是在55-75℃之间的水不溶性的、不溶胀的脂肪酸。根据本发明，可用的特定的脂肪酸的例子是硬脂酸、棕榈酸以及肉豆蔻酸，或者它们的混合物。
在本发明的另一方面，疏水性骨架模型是脂肪酸酯，例如而不限于甘油单硬脂酸酯、甘油山萮酸酯、甘油一硬脂酸二棕榈酸酯以及甘油二/三硬脂酸酯、或它们的混合物。
在本发明的另一方面，疏水性骨架模型是氢化脂肪酸酯，例如而不限于氢化蓖麻油，商品名也称为Cutina HR。
在本发明的另一方面，疏水性的骨架模型是甘油单-、二-和三酸酯以及聚乙二醇脂肪酸单-和二酯，诸如Gelucire50/02。
疏水性骨架模型也可以选自蜡，诸如巴西棕榈蜡；脂肪醇，例如而不限于鲸蜡醇、十八烷醇或十六烷醇十八烷醇混合物，或它们的混合物。
根据本发明，亲水性骨架模型是在室温下为固体的可熔融的、水溶性的赋形剂，比如聚环氧乙烷；聚乙二醇；以及聚环氧乙烷和聚环氧丙烷嵌段-共聚物，例如泊洛沙姆。根据本发明，泊洛沙姆特定的例子是泊洛沙姆188，商品名也叫作Pluronic F68；以及泊洛沙姆407，商品名也叫作Pluronic F127。Pluronic F68和Pluronic F127可从BASF商购。根据本发明，有用的聚乙二醇特定的例子是PEG4000，商品名为Macrogol4000；以及PEG6000，商品名为Macrogol6000。根据本发明，任一种在室温下是固体的泊洛沙姆以及PEG都可以使用。对于本发明而言有用的泊洛沙姆和PEG的明细表可以在药物赋型剂手册<Handbook of Pharmaceutical Excipients>3rd Ed.，美国药学会和药物出版社<American Pharmaceutical Association andPharmaceutical Press(2000)，华盛顿州>665，中查得，在此引入作为参考，当然不能认为该目录是详尽无遗的。根据本发明，可与疏水性骨架模型混合熔化的其他亲水性赋形剂也是可以使用的。根据本发明，可与疏水性骨架模型混溶的其他亲水性赋形剂也是可以使用的。
疏水性骨架模型/亲水性骨架模型的重量比≥1，疏水性骨架过量可提供改进释放的效果。
在本发明的一个方面，非洛地平，化学名为2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲基酯-5-乙基酯，作为活性药物使用。非洛地平是一种抗高血压物质，公开于EP0007293中，在环境温度为22-25℃时的水溶解度约0.5μg/ml。
本发明进一步的方面涉及比卡鲁胺(比卡鲁胺)，一种非甾体抗-雄激素物质，是4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4氟代苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-N-丙酰基间甲苯胺的外消旋体，作为活性药物使用。比卡鲁胺的商品名为CASODEXTM。比卡鲁胺在前列腺癌的治疗中非常有用，EP100172公开了4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟代苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-N-丙酰基间甲苯胺(在EP100172中命名为4-氰基-3-三氟甲基-N-(3-对位-氟代苯基磺酰基-2-羟基-2-甲基丙酰基)苯胺)。4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟代苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-N-丙酰基间甲苯胺及其外消旋体，以及4′-氰基-α′，α′，α′-三氟-3-(4-氟代苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-N-丙酰基间甲苯胺的R-对映体含量>50％的外消旋体也都属于本发明范围以内。比卡鲁胺在环境温度为22-25℃时在生理pH下的水溶性约为0.0046mg/ml。
在本发明的一个具体实施方式
中，活性药物的总量低于约40％重量。在本发明进一步的方面，药物的总量是30-40％重量，在本发明另一具体实施方式
中，活性药物的总量是20-30％重量。
词语“单位剂型”在此被定义为一种组合物，其中活性药物的量以单个的片剂、胶囊或按本发明其他的适当的形式给药。
本发明的药物制剂可用于治疗各种内科状况，诸如心血管疾病，或可用于治疗癌症，例如前列腺癌。
由此，本发明的一个方面是本文所述并要求保护的多粒子化的、改进释放制剂，用于制备治疗高血压或癌症，诸如前列腺癌的药物中的用途。
由此，如权利要求书和说明书所描述的，本发明的另一个方面是治疗高血压或癌症，诸如前列腺癌的方法，通过向需要此治疗的患者给予本文所述并要求保护的多粒子化的、改进释放的制剂。
本发明的多粒子化的、改进释放的制剂可以制成一种单位剂型，优选为片剂或胶囊，其中还可含有制剂领域中技术人员公知的标准赋形剂。上述赋形剂的例子是填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，当然不能认为这种列举是详尽无遗的。
本发明的多粒子化的、改进释放的固态分散体制剂提供了制备室温下水溶性等于或低于8mg/ml的药物的可行性。新制剂在制备成片剂时特别有用。该多粒子化体系使得在不干扰活性药物释放速率的情况下裂解药片变得可能。
制备方法在喷雾冷凝(也叫作喷雾冷冻)中，熔化物雾化为小滴，这种小滴在冷空气中很快地固化(Killeen，Pharm.Eng.，July/August1993，56-64).该方法与喷雾干燥的区别在于喷雾干燥中的主要作用是由热空气蒸发溶剂，而在喷雾冷凝中的主要作用是从液体到固体的相变。
根据本发明，所用喷雾冷凝方法包括以下步骤(i)熔化疏水性骨架模型；(ii)将活性化合物溶解或乳化在熔化物中；(iii)将亲水性骨架模型溶解在熔化物中；(iv)雾化熔化物为小滴；(v)固化该小滴；以及(vi)收集粒子.
然后制得的粒子可进一步地制备成片剂或填充到胶囊中。
可使用不同的方法将熔化物雾化成小滴，诸如可采用毛细管喷嘴、气动喷嘴、超声波喷嘴、液压喷嘴、电喷镀、旋转雾化，优选使用热空气作为雾化气体的气动喷嘴。
小滴可在液氮中、在干冰之中或之上、或在温度低于小滴熔点的空气中凝固。粒子可直接收集到一个容器中，也可使用一个与气旋相连的圆筒。所得粒子小于300μm，优选是球形的，并且药物以粒子形式存在于固态分散体中。
在雾化前，可以向熔化物中加入添加剂。这些添加剂的例子是表面活性剂、增加粘度的赋形剂，和缓冲剂，但这样的列举不能以任何方式理解为本发明的限制。
有关粒度分布和粒子圆度的信息可以通过图象分析系统获得(BeadCheck 300/MC，PharmaVision AB，Lund，瑞典)。粒子被分散到一个带有样品制备装置的玻璃板上。对每批粒子的数目进行拍照以分析粒度分布和圆度分布。
平均直径用于表示粒度分布。从质量中心到粒子边缘的半径按照逐级递加3°的方法测量。(BeadCheckTM830 User′s Manual)。每一粒子的直径从上述测量值的平均值计算得到。
圆度是表示长度-宽度关系的度量单位，其值在
之间(BeadCheckTM830 Configuration Manual)。理想圆的圆度为1.0，非常狭窄的物体的圆度接近于0。
发明详述现在，通过以下实施例，对本发明将进行更为详细的描述，然而这些实施例不应看作是以任何方式限制本发明。
制备下列多粒子化的、改进释放的固态分散体制剂。在每一实施例中，对每批5000个粒子(实施例1-7)或10000个粒子(实施例8-11)进行拍照以分析数字粒度分布和圆度分布。
实施例1量[g](i)非洛地平1(ii)鲸蜡醇 4(iii)PEG4000 2I.多粒子化、改进释放制剂的制备非洛地平(1g)溶于110℃的4g鲸蜡醇熔融物中。向熔融物中加入2g PEG 4000。将熔融混合物保持在110℃，使用气动喷嘴和温度为400℃、压力为7巴的雾化气体将其雾化。将粒子收集到一置于干冰(温度-50℃)上的容器中，随后在一25℃、2毫巴的真空箱中干燥过夜。
所得粒子的分位点粒度<fractile size>为90％(90％小于)78μm，圆度为0.85。
实施例2量[g](i)非洛地平 1(ii)鲸蜡醇 4(iii)泊洛沙姆4072
I.多粒子化、改进释放的制剂的制备非洛地平(1g)溶于110℃的4g鲸蜡醇熔融物中。向熔融物中加入2g泊洛沙姆407(Pluronic F127)。将熔融混合物维持在110℃并用气动喷嘴和温度为400℃、压力为7巴的雾化气体将其雾化。将粒子收集到一置于干冰(温度-50℃)上的容器中，随后在一25℃、2毫巴的真空箱中干燥过夜。
所得粒子的分位点粒度<fractil esize>为90％(90％小于)77μm，圆度为0.87。
实施例3量[g](i)非洛地平 1(ii)氢化蓖麻油4(iii)PEG4000 2I.多粒子化、改进释放的制剂的制备非洛地平(1g)溶于110℃的4g氢化蓖麻油(Cutina HR)熔融物中。向熔融物中加入2g PEG 4000。将熔融混合物维持在110℃并用气动喷嘴和温度为400℃、压力为7巴的雾化气体将其雾化。将粒子收集到一置于干冰(温度-50℃)上的容器中，随后在一25℃、2毫巴的真空箱中干燥过夜。
所得粒子的分位点粒度<fractile size>为90％(90％小于)73μm，圆度为0.90。
实施例4量[g](i)非洛地平1(ii)氢化蓖麻油 4(iii)泊洛沙姆407 2I.多粒子化、改进释放的制剂的制备非洛地平(1g)溶于110℃的4g氢化蓖麻油(Cutina HR)熔融物中。向熔融物中加入2g泊洛沙姆407(Pluronic F127)。将熔融混合物维持在110℃并用气动喷嘴和温度为400℃、压力为7巴的雾化气体将其雾化。将粒子收集到一置于干冰(温度-50℃)上的容器中，随后在一25℃、2毫巴的真空箱中干燥过夜。
所得粒子的分位点粒度<fractile size>为90％(90％小于)69μm，圆度为0.92。
实施例5量[g](i)非洛地平 1(ii)甘油硬脂酸棕榈酸酯4(iii)泊洛沙姆407 2I.多粒子化、改进释放的制剂的制备非洛地平(1g)溶解于1l0℃的4g甘油棕榈酸硬脂酸酯(PrecirolATO 5)熔融物之中。向熔融物中加入2g泊洛沙姆407(PluronicF127)。将熔融混合物维持在110℃并用气动喷嘴和温度为400℃、压力为7巴的雾化气体将其雾化。将粒子收集到一置于干冰(温度-50℃)上的容器中，随后在一25℃、2毫巴的真空箱中干燥过夜。
所得粒子的分位点粒度<fractile size>为90％(90％小于)72μm，圆度为0.94。
实施例6量[g](i)非洛地平 1(ii)硬脂酸 4(iii)PEG40002I.多粒子化、改进释放的制剂的制备将非洛地平(1g)溶于110℃的4g硬脂酸熔融物之中。向熔融物中加入2g PEG 4000。将熔融混合物维持在110℃并用气动喷嘴和温度为400℃、压力为7巴的雾化气体将其雾化。将粒子收集到一置于干冰(温度-50℃)上的容器中，随后在一25℃、2毫巴的真空箱中干燥过夜。
所得粒子的分位点粒度<fractile size>为90％(90％小于)77μm，圆度为0.93。
实施例7量[g](i)非洛地平 1(ii)硬脂酸 4(iii)泊洛沙姆407 2I.多粒子化、改进释放的制剂的制备非洛地平(1g)溶于110℃的4g硬脂酸熔融物中。向熔融物中加入2g泊洛沙姆407(Pluronic F127)。将熔融混合物维持在110℃并用气动喷嘴和温度为400℃、压力为7巴的雾化气体将其雾化。将粒子收集到一置于干冰(温度-50℃)上的容器中，随后在一25℃、2毫巴的真空箱中干燥过夜。
所得粒子的分位点粒度<fractile size>为90％(90％小于)70μm，圆度为0.94。
实施例8量[g](i)非洛地平 2(ii)硬脂酸 6(iii)泊洛沙姆407 6将非洛地平(2g)溶于110℃下6g硬脂酸熔融物中。向熔融物中加入6g泊洛沙姆407(Pluronic F127)。将熔融混合物维持在110℃并用气动喷嘴和温度为400℃、压力为7巴的雾化气体将其雾化。将粒子收集到一置于干冰(温度-50℃)上的容器中，随后在一25℃、2毫巴的真空箱中干燥过夜。
所得粒子的分位点粒度<fractile size>为90％(90％小于)56μm，圆度为0.96。
实施例9量[g](i)非洛地平 2(ii)甘油二/三硬脂酸酯8(iii)泊洛沙姆407 4
将非洛地平(2g)溶于110℃的8g甘油二/三硬脂酸酯(PrecirolWL2155)熔融物之中。向熔融物中加入4g泊洛沙姆407(PluronicF127)。将熔融混合物维持在110℃并用气动喷嘴和温度为400℃、压力为7巴的雾化气体将其雾化。将粒子收集到一置于干冰(温度-50℃)上的容器中，随后在一25℃、2毫巴的真空箱中干燥过夜。
所得粒子的分位点粒度<fractile size>为90％(90％小于)49μm，圆度为0.93。
实施例10量[g](i)非洛地平 2(ii)甘油山萮酸酯8(iii)泊洛沙姆4074将非洛地平(2g)溶于110℃下的8g甘油山萮酸酯(Compritol888)熔融物中。向熔融物中加入4g泊洛沙姆407(PluronicF127)。将熔融混合物维持在110℃并用气动喷嘴和温度为400℃、压力为7巴的雾化气体将其雾化。将粒子收集到一置于干冰(温度-50℃)上的容器中，随后在一25℃、2毫巴的真空箱中干燥过夜。
所得粒子的分位点粒度<fractile size>为90％(90％小于)51μm，圆度为0.97。
实施例11量[g](i)非洛地平2(ii)甘油单硬脂酸酯 8(iii)泊洛沙姆407 4将非洛地平(2g)溶于110℃下的8g甘油单硬脂酸酯熔融物中。向熔融物中加入4g泊洛沙姆407(Pluronic F127)。将熔融混合物维持在110℃并用气动喷嘴和温度为400℃、压力为7巴的雾化气体将其雾化。将粒子收集到一置于干冰(温度-50℃)上的容器中，随后在一25℃、2毫巴的真空箱中干燥过夜。
所得粒子的分位点粒度<fractile size>为90％(90％小于)50μm，圆度为0.99。
II.压片将上述实施例1-11中每一项的步骤I中所得的粒子压成片剂，片剂中非洛地平含量的理论值是10mg。目标片剂的重量为200mg。片剂中含有35％的粒子和65％的微晶纤维素。微粒、微晶纤维素和硬脂酰富马酸钠(总混合物重量的0.14％)的混合物在72C型Turbula混合器(Willy A.Bachofen AG Maschinenfabrik，Basle，瑞士)中混合10分钟。将该混合物用偏心压片机(Kilian SP300(实施例1-7)或KilianEKO(实施例8-11))压片，使用10.0mm的平面冲头，最高压缩力为5.0-5.6 kN(实施例1-7)或2.7-7.0 kN(实施例8-11)。
所得片剂的断裂力在43-93N范围内。
III.片剂溶解测试从实施例中得到的片剂样品按照USP II桨法进行释放速率的测试。每批进行三次溶解测试。在溶解介质为500ml pH 6.5的磷酸二氢钠缓冲液中进行释放速率的测试。向缓冲液中加入0.4％溴化鲸蜡基三甲基铵以增加非洛地平的溶解度。测试温度为37℃，桨转速为100rpm。每个片剂置于距桨上端约1cm的篮中。0.5、1、2、4和7小时后取出等分的液体(10ml)并通过1.2μm滤器(MilliporeMF-Millipore)过滤。弃去最初滤出的5ml滤液。
随后，将过滤的样品溶液用UV-分光光度计进行分析，波长为362nm和450nm。
上述每一实施例的溶解结果概括于以下表1中。
表权利要求
1.一种多粒子化、改进释放的固态分散体制剂，含有(i)一种室温下水溶性等于或低于8mg/ml的活性药物；(ii)至少一种可熔融的、非溶胀的两亲脂类疏水性骨架模型，其水溶性低于1mg/g；以及(iii)至少一种亲水性骨架模型，其是一种可熔融的赋形剂，且水溶性高于0.1g/g；其中疏水性骨架模型/亲水性骨架模型的重量比≥1；且粒度小于300μm。
2.权利要求1的多粒子化、改进释放的固态分散体制剂，其中的疏水性骨架模型或其混合物是熔点高于50℃的水不溶性、非溶胀型脂肪酸。
3.权利要求2的多粒子化、改进释放的固态分散体制剂，其中的疏水性骨架模型或其混合物是熔点在55-75℃之间的水不溶性、非溶胀型脂肪酸。
4.前述任一项权利要求的多粒子化、改进释放的固态分散体制剂，其中的疏水性骨架模型或其混合物选自硬脂酸、棕榈酸和肉豆蔻酸中的任一种。
5.权利要求1的多粒子化、改进释放的固态分散体制剂，其中的疏水性骨架模型是脂肪酸酯。
6.权利要求5的多粒子化、改进释放的固态分散体制剂，其中的疏水性骨架模型或其混合物选自甘油单硬脂酸酯、甘油山萮酸酯、甘油一硬脂酸二棕榈酸酯、和甘油二/三硬脂酸酯中的任一种。
7.权利要求1的多粒子化、改进释放的固态分散体制剂，其中的疏水性骨架模型是氢化脂肪酸酯。
8.权利要求7的多粒子化、改进释放的固态分散体制剂，其中的疏水性骨架模型是氢化蓖麻油。
9.权利要求1的多粒子化、改进释放的固态分散体制剂，其中的疏水性骨架模型是单-、二-和三甘油酯和脂肪酸聚乙二醇酯的混合物。
10.权利要求1的多粒子化、改进释放的固态分散体制剂，其中的疏水性骨架模型选自蜡、脂肪醇或它们的混合物。
11.权利要求10的多粒子化、改进释放的固态分散体制剂，其中的疏水性骨架模型是巴西棕榈蜡。
12.权利要求10的多粒子化、改进释放的固态分散体制剂，其中的疏水性骨架模型选自鲸蜡醇、硬脂醇和鲸蜡酰硬脂醇、或它们的混合物中的任一种。
13.权利要求1-12任一项的多粒子化、改进释放的固态分散体制剂，其中的亲水性骨架模型选自聚环氧乙烷、聚乙二醇、聚环氧乙烷和聚环氧丙烷嵌段共聚物、或它们的混合物中的任一种。
14.权利要求13的多粒子化、改进释放的固态分散体制剂，其中的亲水性骨架模型是泊洛沙姆。
15.权利要求14的多粒子化、改进释放的固态分散体制剂，其中的泊洛沙姆是泊洛沙姆407。
16.权利要求13的多粒子化、改进释放的固态分散体制剂，其中的亲水性骨架模型是聚乙二醇。
17.权利要求16的多粒子化、改进释放的固态分散体制剂，其中的亲水性骨架模型是PEG 4000或PEG 6000。
18.前述任一项权利要求的多粒子化、改进释放的固态分散体制剂，其中的活性药物是非洛地平或比卡鲁胺。
19.前述任一项权利要求的多粒子化、改进释放的固态分散体制剂，其中药物总量低于约40％重量。
20.一种单位剂型，含有权利要求1-19的多粒子化、改进释放的固态分散体制剂。
21.一种含有权利要求1-19中任一项的多粒子化、改进释放的固态分散体制剂的片剂，进一步地含有一种或多种的药物可接受的赋形剂。
22.权利要求21的片剂，其中的药物可接受赋形剂是微晶纤维素和硬脂酰富马酸钠。
23.一种制备权利要求1-19中任一项的多粒子化、改进释放的制剂的方法，其中所述制剂通过喷雾冷凝制备。
24.权利要求23的方法，其中的喷雾冷凝包括以下步骤(i)熔化疏水性骨架模型；(ii)将活性化合物溶解或乳化在熔化物中；(iii)将亲水性骨架模型溶解在熔化物中；(iv)雾化熔化物为小滴；(v)固化小滴；以及(vi)收集粒子。
25.权利要求1-19中任一项的多粒子化、改进释放的固态分散体制剂用于制备治疗心血管疾病的药物中的用途。
26.一种治疗心血管疾病的方法，向需要此治疗的患者给予权利要求1-19中任一项的一种多粒子化、改进释放的固态分散体制剂。
27.权利要求1-19中任一项的多粒子化、改进释放的固态分散体制剂用于制备治疗癌症的药物中的用途。
28.一种治疗癌症的方法，向需要此治疗的患者给予权利要求1-19中任一项的一种多粒子化、改进释放的固态分散体制剂。
全文摘要
本发明针对一种多粒子化的、改进释放的固态分散体制剂，其含有一种室温下水溶性等于或小于8mg/ml的药物；一种疏水性骨架模型，该模型是一种水不溶性的、不溶胀的两亲脂类；和一种亲水性骨架模型，该模型是一种可熔融的、水溶性的赋型剂；其中，疏水性骨架模型/亲水性骨架模型的重量比≥1，且粒子的粒度小于300μm。本发明还涉及一种该制剂的单位剂型，及其制备的方法，还涉及所要求的制剂和单位剂型的用途。
文档编号A61K47/12GK1491105SQ0280490
公开日2004年4月21日 申请日期2002年2月8日 优先权日2001年2月13日
发明者A·尤波, A 尤波 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司