专利名称：药用气溶胶制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药用悬浮气溶胶制剂以及某些盐作为这些制剂中的赋形剂的用途。
为了生产药用计量气溶胶，通常仅仅在室温下可以液化的推进剂可以适用。在过去，使用常规含氯氟烃(CFC)，例如三氯一氟甲烷(F11)、二氯二氟甲烷(F12)和1，2-二氯-1，1，2，2-四氟甲烷(F114)，并且偶尔也使用短链链烷，例如丙烷、丁烷和异丁烷。
由于从CFC分裂的自由基氯原子引起的臭氧问题，因此在蒙特利尔协议中许多国家同意在未来不再使用CFC作为推进剂。在药用领域中合适的CFC代用品是氟化链烷，特别是氢氟链烷(在本发明的上下文中还称作“HFA”)，例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)，这是由于它们是惰性的并且具有非常低的毒性。由于其物理性能，例如压力、密度等，因此后者特别适合替换CFC如F11、F12和F114作为计量气溶胶中的推进剂。
通常已知在悬浮体制剂的情况下，仅小于约6μm的活性化合物颗粒能够进入肺。为了将这些活性化合物按所需沉积在肺中，因此必需在加工之前通过特定工艺，例如通过钉-盘、球或空气喷射粉碎机将它们粉碎或微粒化。然而，粉碎工艺导致表面积增加，通常伴随有微粒化活性化合物的静电荷增加，由此使流动性和活性化合物分散性受损。这些界面活性的结果，因此活性化合物颗粒在界面上发生聚集，或者活性化合物吸附在界面上，例如明显聚集在设备或容器表面上。
在存在的活性化合物悬浮于液化推进剂中的气溶胶制品的情况下，在容器中在液相转变为气相的位置可能发生沉积或形成环。在不湿润微粒化活性化合物颗粒或导走电荷、或者改进其表面性能的情况下，悬浮体可能仅仅不充分地稳定或者以分散状态保持。活性化合物颗粒不完全湿润或者分散也导致它们在许多情况下极易吸附并粘合在例如容器内壁或阀的表面上，导致计量低以及从喷雾(喷)到喷雾的计量精确度差。因此通常必需向悬浮体制剂中加入表面活性赋形剂，以便降低在界面上的吸附并获得可接受的计量精确度。在贮藏过程中发生的变化尤其是问题，特别是能够进入肺的可吸入颗粒的比例，“细粒计量”降低，导致气溶胶制剂的效率降低。
为了克服这些问题，通常加入允许的表面活性物质，正如以前已经在含CFC制剂中使用的，并将它们溶解在液相中。然而，已显示常规用于含CFC的计量气溶胶的赋形剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇三油酸酯和油酸，仅仅不充分地溶解在氢氟链烷如HFA 134和HFA 227中。在JP 55-361 B中，也描述了含CFC的气溶胶制剂，作为悬浮赋形剂，它含有脂肪酸的金属盐，例如硬脂酸钙或硬脂酸铝、油酸镁或异硬脂酸锌，以及油溶性溶剂，例如异硬脂酸、2-辛基-十二醇、2-十六醇、异丙基肉豆蔻酸酯、三油基磷酸酯、二乙二醇、二乙醚等，以便溶解该金属盐。然而这些制剂实际上没有成功。
因此提出，如果可能的话或者-如果由于技术原因它们不能分散-在含HFA的制剂中省去这些表面活性赋形剂，而加入极性助溶剂，例如乙醇，以便以本身已知的方式提高其溶解度并溶解这些表面活性剂。其它解决方案包括用该表面活性剂涂布这些活性化合物颗粒或者使用可以溶解推进剂的特定表面活性剂。这些方案例如可以在以下文献中找到US-A-2 868 691、US-A-3 014 844、DE-A-2 736 500、EP-A-0 372777、WO-A-91/11495、EP-A-0 504 112、EP-B-0 550 031、WOA-91/04011、EP-A-0 504 112和WO-A-92/00061.在US-A-5 676 931中，就LHRH类似物或5-脂氧合酶抑制剂的制剂提出了向该活性化合物/推进剂混合物中加入命名为“保护胶体”的赋形剂，优选类固醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、辛酸或牛磺胆酸。在WO-A96/19198中，还描述了药用气溶胶，其中除了适用于吸入的推进剂和活性化合物之外，还含有表面活性剂，它选自C8-C16-脂肪酸或其盐、胆汁酸盐、磷脂、和烷基糖类、以及任选高达30％重量的乙醇，优选胆汁酸盐，并且实施例仅就牛磺胆酸钠进行了描述。
然而，如果助溶剂如乙醇以较高浓度加入，推进剂混合物的密度降低，这样可能导致不希望的分层，特别是在为悬浮体的情况下。而且，由于推进剂比乙醇蒸发的快得多，因此获得不希望的“湿喷雾这尤其不利地是，由于在例如10％或更高的乙醇浓度下，由于乙醇与推进剂完全不同的蒸发特性，因此空气动力直径较大的颗粒产生至一增加程度，并且可吸入颗粒的比例(＜6μm)降低。结果，决定效率的细粒计量(FPD)降低。
此外，由于贮藏期间溶解度增加，也可能发生部分溶液影响，导致结晶生长，因此降低了可以进入肺的可吸入颗粒，“细粒计量”(FPD)的量。在含有乙醇的气溶胶的情况下，此外可能偶尔发生活性化合物稳定性的问题，特别是如果活性化合物以溶解形式存在时。
这都可能解释为什么大多数商业获得的计量气溶胶以悬浮体配制的。
为了测定气体动力粒径分布或FPD或细粒分数(FPF)，碰撞器是适宜的，例如5-阶段多级液体撞击器(MSLI)或8-阶段安徒生级联碰撞器(ACI)，这在美国药典(USP)的章<601>中或欧洲药典(Ph.Eur.)的吸入剂专题论文中有描述。借助气体动力粒径分布，可以通过“log-概率图”(概率分布的对数表示法)计算气溶胶制品的平均气体动力粒径(质量中间气体动力直径MMAD)。用粒径分布的该信息，获得活性化合物是否更可能沉积在肺上面区域或下面区域的信息。
正如前面所述的，保持适当良好的计量精确度，即从喷雾到喷雾破裂恒定释放活性化合物，是通过替换CFC另外复杂化的悬浮体计量气溶胶的基本问题。除了阀和适配器之外，计量精确度主要取决于悬浮体性能，即取决于活性化合物在推进剂中分散如何充分和均匀以及悬浮体以平衡的不稳定状态而不改变其物理性能能保持多久。在为有效、低计量活性化合物的情况下证实保持可接受的计量精确度特别困难。例如，就长效β-激动剂富马酸福莫特罗而言需要一制剂，它在非常低剂量(6μg/冲程)下已经有活性，该制品赋予一不粘附到界面上并且在不同温度和水分条件下贮藏时不发生变化的相当稳定的悬浮体。对市场上可以获得的产品的常规调查显示，至今还没有计量气溶胶在分散大于±25％下可以小于10μg/冲程(即每一喷)的量计量活性化合物。
因此本发明基于这样一个目的，即尽可能地避免所述悬浮体计量气溶胶的问题的目的，并且即使在低计量活性化合物的情况下也可以获得具有提高的悬浮体和保持性能并使良好的计量精确度成为可能的药用悬浮气溶胶。
该目的是按照本发明通过使用选自棕榈酸和硬脂酸的钙盐、镁盐和锌盐的羧酸盐作为药用悬浮气溶胶制剂中的固体赋形剂实现的。事实上出人意料地发现，这些盐合适作为药用气溶胶制剂的悬浮赋形剂，尽管它们在常规推进剂中的溶解性差。而且，出人意料地发现，这些盐同时提高阀功能，即起阀润滑剂的作用。在该功能中，所述盐使阀更光滑，更无摩擦地启动阀，没有过大的噪音出现并且增加了计量精确度。而且出人意料地发现，它们还可以提高药用活性化合物的化学稳定性，特别是水敏性化学化合物的防水性。因此使用这些盐可以制备改善的悬浮气溶胶制剂。
因此，本发明涉及选自棕榈酸和硬脂酸的钙盐、镁盐和锌盐的羧酸盐作为吸入用药用悬浮气溶胶制剂中的固体赋形剂的用途，所述制剂包括下面通式的压力液化的无毒推进剂CxHyFz(I)其中x是数值1、2或3，y和z各自是≥1的整数，并且y+z＝2x+2，和悬浮于该推进剂中的细分药用活性化合物，具体地说，本发明涉及这种盐用于提高药用悬浮气溶胶制剂的悬浮稳定性、用于提高药用悬浮气溶胶制剂的压缩气体包的计量精确度、用于提高压缩气体包的计量阀的阀功能和/或用于提高药用悬浮气溶胶制剂中药用活性化合物的化学稳定性，特别是防水性的用途。本发明可以利用的棕榈酸盐和硬脂酸盐用于含有可以通过吸入给药的细分药用活性化合物以及例如氢氟链烷(I)1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)和/或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)的气溶胶制剂中是特别有益的。通过这种方式-如下所述的-尤其可以获得如下活性化合物的提高的悬浮气溶胶制剂福莫特罗、沙美特罗、非诺特罗、克仑特罗、Levalbuterol、异丙托铵、氧托铵、格隆溴铵(glycopyrronium)、噻托铵、布地奈德、环索奈德、莫米松、氟替卡松、氯地米松、氟尼缩松、氯替泼诺、曲安西龙、阿米洛利、Rofleponide、沙丁胺醇、特布他林及其药用可接受的盐和衍生物。
本发明还涉及一种吸入用药用气溶胶制剂，包括下面通式的压力液化的无毒推进剂CxHyFz(I)其中x是数值1、2或3，y和z各自是≥1的整数，并且y+z＝2x+2，悬浮于该推进剂中的有效量的细分药用活性化合物和固体赋形剂，所述固体赋形剂选自棕榈酸和硬脂酸的钙盐、镁盐和锌盐。根据一个优选实施方式，本发明尤其涉及一种药用气溶胶制剂，它包括
(a)一种压力液化的无毒推进剂，选自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷及其混合物，(b)悬浮于该推进剂中的有效量的细分药用活性化合物，选自福莫特罗、沙美特罗、非诺特罗、克仑特罗、Levalbuterol、异丙托铵、氧托铵、格隆溴铵、噻托铵、布地奈德、环索奈德、莫米松、氟替卡松、氯地米松、氟尼缩松、氯替泼诺、曲安西龙、阿米洛利、Rofleponide、沙丁胺醇、特布他林及其药用可接受的盐和衍生物，和(c)一种固体赋形剂，选自棕榈酸和硬脂酸的钙盐、镁盐和锌盐。该制剂尤其适宜作为压缩气体包用的计量气溶胶。
而且本发明涉及本发明的气溶胶制剂的制备和一种在提供有计量阀的压力安全容器中含有本发明的气溶胶制剂的压缩气体包。
棕榈酸和硬脂酸的钙盐、镁盐和锌盐是皂状化合物，溶解性差，并且通常即使加入常规助溶剂如乙醇的情况下也基本上不溶于压力液化的氢氟链烷或其它推进剂。然而已出人意料地发现，以固体形式使用这些盐易于将药用活性化合物悬浮在氢氟链烷和其它推进剂中，并且通过这种方式尤其可以获得具有质量提高的药用计量气溶胶，例如提高了悬浮稳定性、较高的计量精确度等。在制剂中为了溶解赋形剂的一种油溶性溶剂就不必要了，并且根据本发明甚至是不理想的。这种发现比下面文献公开的更出人意料，在GB-B 837 465和US-A-3 014844中已经公开的将可分散的表面活性赋形剂用于CFC推进剂，但是至于阀和适配器的堵塞被评价为不适合的，在JP 55-361 B中必需加入一种油溶性溶剂以溶解脂肪酸盐。
如果一种药用活性化合物，例如福莫特罗富马酸盐、Levalbuterolsulfate等，与可用于本发明的一种悬浮赋形剂混合，获得一种可以容易地在常规推进剂(通常也没有溶解的表面活性剂)中悬浮的粉末混合物。所得悬浮体甚至可以非常低剂量活性化合物浓度精确地计量，这可能归因于形成赋形剂-活性化合物联合体。由于这些性能，可用于本发明的赋形剂因此尤其适用于提高悬浮体制剂的计量精确度，尤其是作为为了提高计量精确度而稀释低计量活性化合物用的载体。
此外，已发现通过将可用于本发明的赋形剂混合，降低了带静电的活性化合物的粘附的趋势，通过这种方式提高其分散性。
而且，出人意料地发现，使用可用于本发明的赋形剂提高了计量阀的机械功能。尽管这些赋形剂通常实质上不溶于这些推进剂并因此以悬浮形式存在，由于其表面活性性能，它们显然起润滑剂的作用，由此提高阀功能。阀更均匀的机械功能使得给予的计量气溶胶的计量更一致，因此也提高了计量精确度。
而且已发现，使用可用于本发明的赋形剂提高了存在于该制剂中的药用活性化合物的化学稳定性，尤其是防水性，并因此也提高了该气溶胶制剂的化学稳定性，这些活性化合物例如有福莫特罗富马酸盐、福莫特罗酒石酸盐、非诺特罗氢溴酸盐、沙丁胺醇硫酸盐、沙丁胺醇乙酸盐、Levalbuterol sulfate、特布他林硫酸盐、噻托溴铵、布地奈德、莫米松、氟替卡松等。
因此可用于本发明的赋形剂硬脂酸镁、棕榈酸镁、硬脂酸钙、棕榈酸钙、硬脂酸锌和棕榈酸锌能够制备改善的悬浮气溶胶制剂，并且如果需要的话，放弃常用的表面活性剂(油酸、脱水山梨糖醇三油酸酯和卵磷脂)，它们还可用于仅用助溶剂的氢氟链烷中。可用于本发明的合适硬脂酸盐尤其也是可商购获得的硬脂酸盐，它可以含有高达约1/3的相应棕榈酸盐。特别优选硬脂酸镁和硬脂酸镁与棕榈酸镁的混合物。
本发明的气溶胶制剂可以含有药用活性化合物，如果需要的话以药用可接受的盐或衍生物的形式，例如福莫特罗富马酸盐、福莫特罗酒石酸盐、沙美特罗xinafoate、非诺特罗氢溴酸盐、克仑特罗氢氯酸盐、Levalbuterol sulfate、异丙托溴铵、氧托溴铵、溴化格隆溴铵、噻托溴铵、莫米松糠酸盐、氟替卡松二丙酸盐、氯地米松二丙酸盐、氟尼缩松乙酸盐、沙丁胺醇硫酸盐、沙丁胺醇乙酸盐或特布他林硫酸盐。具有手性中心的活性化合物可以其活性对映异构体的形式或者以对映异构体混合物(例如外消旋体)使用。如果需要的话，本发明的气溶胶制剂也含有两种或多种药用活性化合物，优选氟替卡松、异丙托铵、氧托铵、格隆溴铵、噻托铵、布地奈德、莫米松、环索奈德、Rofleponide或其药用可接受的盐或其衍生物与沙丁胺醇、Levalbuterol、非诺特罗、特布他林、福莫特罗和/或沙美特罗或其药用可接受的盐或其衍生物的组合。如果需要的话，除了一种或多种悬浮的活性化合物之外，本发明的气溶胶制剂还可以含有溶解的药用活性化合物。
本发明的气溶胶制剂中的药用活性化合物的含量并不重要，并且通常尤其取决于所需的治疗或预防活性剂量，因此取决于各自活性化合物的活性。例如，以总制剂为基础，悬浮药用活性化合物的含量可以是约0.0001-5重量％或更大，优选约0.001-2重量％。由于本发明的气溶胶制剂的优点在为高活性，即低剂量的活性化合物的情况下特别明显，因此特别适用于具有相对低活性化合物浓度，例如约0.0001-0.4重量％、0.001-0.1重量％或0.001-0.04重量％的制剂。由于可商购获得的MDI(计量吸入器)的冲程质量大多数在约30-130mg(阀相当于约25-100μl)的范围内，典型地约70mg，因此使用本发明的制剂，每一喷可以给予的剂量尤其是约0.1-100μg、0.1-50μg或0.1-20μg药用活性化合物。
以本身已知的方式，例如通过钉盘、球或空气喷射粉碎机微粒化，或者通过控制微晶化或沉淀，并悬浮在推进剂中，可以获得悬浮的活性化合物。为了保证尽可能完全的吸入性并避免小粒再次吸出，悬浮的活性化合物颗粒优选具有约1-6μm，例如约2-5μm的平均气体动力粒径MMAD(质量中间气体动力直径，质量平均)。
可用于本发明的赋形剂对本领域技术人员为已知并且可商购获得，或者可以由羧酸以已知的方式获得；例如偶尔使用长链羧酸的碱土金属盐、铝盐和锌盐作为制备油包水乳液的赋形剂。本发明上下文中的术语“固体盐”或“固体赋形剂”尤其包括在20℃下可以结晶或无定形形状存在的那些盐或赋形剂，优选在约50℃或60℃下仍然以结晶或无定形形状存在的那些。当然，既含有结晶又含有无定形部分的赋形剂也合适。本发明的合适形式，如上所述尤其也是赋形剂的可商购获得的形式，例如，可商购获得的硬脂酸镁，它可以典型地含有高达约1/3的棕榈酸镁。
用于本发明的赋形剂的粒径并不重要。如果需要的话，赋形剂也可以平均气体动力粒径MMAD为约1-6μm，例如约2-5μm的微粒化形式使用，特别是在如果希望同时吸入赋形剂的情况下。根据上述方法并结合该活性化合物，可以本身已知的方式进行微粒化。然而，如果希望赋形剂不到达肺的话，优选使用平均气体动力粒径MMAD大于6μm，例如约10-100μm的赋形剂。
本发明制剂中固体悬浮赋形剂的比例可以在相当大的范围内变化，为了获得所需的改善，经常甚至少量就足够了。典型地，悬浮的药用活性化合物与赋形剂的重量比可以是约50∶1-约1∶10，经常优选约10∶1-约1∶5的范围。以总制剂为基础，固体赋形剂的比例典型地可以是约1重量％或更小，例如约0.0001-1重量％；然而，较大量通常没有害处。然而，一般说来，特别是如果活性化合物也以低浓度存在时，以总制剂为基础，优选约0.005-0.5重量％，特别是约0.01-0.2重量％的量。因此每喷的赋形剂含量一般不超过约500μg，通常在约5-250μg或者10-100μg的范围内。
优选，该赋形剂，可以根据所用的活性化合物和推进剂选择，以便悬浮物料的密度调整至整体上尽可能接近推进剂的密度。例如，可以将微粒化的福莫特罗富马酸盐(在HFA 227中易于飘浮)与硬脂酸镁(易于沉淀)组合，以便保持悬浮物料更好悬浮并使飘浮或沉淀最小化，由此进一步提高悬浮体的物理稳定性。
HFA 134a和HFA 227在20℃下各自具有约6bar和约4.2bar的蒸汽压。这两种推进剂的密度不同(HFA 134a是约1.2g/ml，HFA 227是约1.4g/ml)，在一定程度上它是重要的，通过适当选择推进剂或推进剂混合物，可以将其密度较好地调整至悬浮物质的密度，由此后者可以较好地保持悬浮。如果需要的话，通过加入助溶剂或其它推进剂，例如乙醇、二乙醚、丙烷、正丁烷、异丁烷等，也可以进一步降低推进剂的密度。然而由于臭氧问题，优选不使用CFC，或者仅使用少量的CFC。
在本发明的气溶胶制剂中，以总制剂为基础，1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)和/或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)的比例可以优选为至少约50重量％，特别优选至少约80重量％。通常，如果推进剂仅由HFA 134a和/或HFA 227组成或者在总制剂中的比例是90重量％或更大是有益的。
如果需要的话，本发明的气溶胶制剂可以含有约0.0001-10重量％的量的其它推进剂氮或者尤其是一氧化二氮(氧化亚氮)和/或二氧化碳。通常优选约0.01-3重量％的浓度，特别优选约0.1-1.0重量％的浓度；较高浓度通常仅可用于制剂含有相对高比例的助溶剂的情形。正如在WO-A-98/34595和WO-A-00/06121中发现的，事实上如果向常规推进剂，特别是所述氢氟链烷中加入少量一氧化二氮和/或二氧化碳，可以获得更有益性能的推进剂。这类推进剂混合物显示与一氧化二氮和二氧化碳作为唯一的推进剂不同，在增加排空时容器的内压略有降低，这使其可以用作计量气溶胶的推进剂。而且，观察加入一氧化二氮和/或二氧化碳有助于悬浮药用活性化合物，由此更可以将表面活性物质和/或助溶剂的加入放弃或者至少可以降低它们的比例。此外，发现通过加入一氧化二氮和/或二氧化碳，可以降低口咽中活性化合物的不希望的沉积，并同时增加细粒剂量。而且，通过加入这些推进剂，可以替换氢氟链烷或其它推进剂中的氧，这样提高了氧化敏感性活性化合物的贮藏稳定性，并根据一氧化二氮和/或二氧化碳的量，可以调整气溶胶容器内的内部压力，例如调整至对各种应用最有用。
在20℃下，本发明的气溶胶制剂优选具有约3-10bar，特别是约3.5-6bar的压力。如果需要的话，通过加入一氧化二氮和/或二氧化碳，可以优选相应地增加较低压力。
本发明通常能够完全放弃易溶于推进剂或推进剂/助溶剂混合物的助溶剂和常规表面活性剂。具体地说，本发明的气溶胶制剂可以基本上没有易溶于，即完全溶解在推进剂或推进剂/助溶剂混合物中的表面活性剂，术语“基本上没有“优选是指以总制剂为基础小于0.0001重量％的含量。然而如果需要的话，并不排除还使用常规表面活性剂，例如油酸、卵磷脂、脱水山梨糖醇三油酸酯等。
然而加入少量助溶剂偶尔可能是有益的。合适的助溶剂例如有水、具有1-3个碳原子的醇、具有3-6个碳原子的链烷、具有2-4个碳原子的二烷基醚等。合适的助溶剂的实例是乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、丙烷、丁烷、异丁烷、戊烷、二甲醚和二乙醚，通常优选乙醇、乙二醇、甘油、丙二醇和二乙醚或其混合物，特别是乙醇。然而一般说来，以总制剂为基础，助溶剂如乙醇(如果有的话)的比例不大于约15重量％，例如在约0.1-15重量％的范围内，但是优选不大于约10重量％，经常不大于约5重量％。
而且，如果需要的话，本发明的气溶胶制剂可以含有缓冲物或稳定剂，例如柠檬酸、抗坏血酸、EDTA钠、维生素E、N-乙酰基半胱氨酸等。一般说来，以总制剂为基础，这些物质，如果有的话，以不大于约1重量％的量，例如以约0.0001-1重量％的量使用。
然而，一般说来，优选由上述组分(a)、(b)和(c)或者另外含有乙醇作为助溶剂和/或另外含有一氧化二氮和/或二氧化碳作为另一推进剂的气溶胶制剂。因此本发明的一个优选方面涉及药用气溶胶制剂，它由以下物质组成(a)一种压力液化的无毒推进剂，选自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷及其混合物，(b)悬浮于该推进剂中的有效量的至少一种细分药用活性化合物，选自福莫特罗、沙美特罗、非诺特罗、克仑特罗、Levalbuterol、异丙托铵、氧托铵、格隆溴铵、噻托铵、布地奈德、环索奈德、莫米松、氟替卡松、氯地米松、氟尼缩松、氯替泼诺、曲安西龙、阿米洛利、Rofleponide、沙丁胺醇、特布他林及其药用可接受的盐和衍生物，(c)一种固体赋形剂，选自棕榈酸和硬脂酸的钙盐、镁盐和锌盐，(d)任选一氧化二氮和/或二氧化碳，以总制剂为基础，其量为0.0001-10重量％，优选0.01-3重量％，和(e)任选乙醇。
根据一优选方面，该制剂可以含有如下活性化合物福莫特罗、沙美特罗、非诺特罗、克仑特罗、Levalbuterol、异丙托铵、氧托铵、格隆溴铵、噻托铵、布地奈德、环索奈德、莫米松、氟替卡松、氯地米松、氟尼缩松、氯替泼诺、曲安西龙、阿米洛利、Rofleponide或这些活性化合物之一的药用可接受的盐或衍生物，特别优选福莫特罗、沙美特罗、非诺特罗、Levalbuterol、氧托铵、噻托铵、布地奈德、莫米松、氟替卡松、和这些活性化合物的药用可接受的盐或衍生物的制剂。根据另一优选方面，前面定义的制剂可以含有活性化合物沙丁胺醇、特布他林或这些活性化合物之一的药用可接受的盐或衍生物。
可以提到的本发明的特别优选的气溶胶制剂的实例如下，其中每一情况下的组分可以上述的量存在，然而，具体地说如下优选提到的以下组分和量已证实是有益的-气溶胶制剂，由布地奈德、至少一种选自HFA 134a和HFA 227的推进剂、至少一种选自棕榈酸钙、硬脂酸钙、棕榈酸镁、硬脂酸镁、棕榈酸锌和硬脂酸锌的赋形剂、任选另外一种选自一氧化二氮和二氧化碳的推进剂、和任选高达0.5重量％乙醇组成；优选，该制剂可以由0.1-1.0重量％布地奈德、0.005-0.2重量％赋形剂、0-1重量％一氧化二氮和/或二氧化碳、0-0.5重量％乙醇以及HFA 134a和/或HFA227(剩余物)组成；优选该赋形剂可以是硬脂酸镁或硬脂酸镁与棕榈酸镁的混合物；推进剂优选是HFA 134a或HFA 134a与HFA 227的混合物；根据本发明，特别优选由布地奈德、HFA 134a和赋形剂组成，并含有硬脂酸镁的制剂。
-气溶胶制剂，由选自福莫特罗、非诺特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、Levalbuterol、特布他林及其药用可接受的衍生物和盐的β-激动剂、至少一种选自HFA 134a和HFA 227的推进剂、至少一种选自棕榈酸钙、硬脂酸钙、棕榈酸镁、硬脂酸镁、棕榈酸锌和硬脂酸锌的赋形剂、任选另外一种选自一氧化二氮和二氧化碳的推进剂、和任选乙醇组成；优选，该制剂可以由0.001-0.1重量％β-激动剂、0.0001-0.2重量％赋形剂、0-1重量％一氧化二氮和/或二氧化碳、0.1-10重量％乙醇以及HFA 134a和/或HFA 227(剩余物)组成；优选该赋形剂可以是硬脂酸镁或硬脂酸镁与棕榈酸镁的混合物；推进剂优选是HFA 227或HFA134a与HFA 227的混合物；特别优选含有活性化合物福莫特罗或其药用可接受的盐或衍生物，具体地说是福莫特罗富马酸盐或福莫特罗酒石酸盐的制剂；同样特别优选含有活性化合物沙丁胺醇或其药用可接受的盐或衍生物，具体地说是沙丁胺醇硫酸盐或沙丁胺醇乙酸盐的制剂；-气溶胶制剂，由布地奈德、选自福莫特罗、非诺特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、Levalbuterol、特布他林及其药用可接受的衍生物和盐的β-激动剂、至少一种选自HFA 134a和HFA 227的推进剂、至少一种选自棕榈酸钙、硬脂酸钙、棕榈酸镁、硬脂酸镁、棕榈酸锌和硬脂酸锌的赋形剂、任选另外一种选自一氧化二氮和二氧化碳的推进剂、和任选高达0.5重量％的乙醇组成；优选，该制剂可以由0.1-1.0重量％布地奈德、0.001-2重量％(特别是0.001-0.04重量％)β-激动剂、0.005-0.2重量％赋形剂、0-1重量％一氧化二氮和/或二氧化碳、0-0.5重量％的乙醇以及HFA 134a和/或HFA 227(剩余物)组成；优选该赋形剂可以是硬脂酸镁或硬脂酸镁与棕榈酸镁的混合物；优选该制剂可以没有乙醇；特别优选β-激动剂是福莫特罗或其药用可接受的盐或衍生物，具体地说是福莫特罗富马酸盐或福莫特罗酒石酸盐的制剂；并且推进剂是HFA 134a或HFA 134a与HFA 227的混合物，例如重量比为约70∶30的混合物；-气溶胶制剂，由氟替卡松或其药用可接受的盐或衍生物(优选氟替卡松二丙酸盐)、选自福莫特罗、非诺特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、Levalbuterol、特布他林及其药用可接受的衍生物和盐的β-激动剂、至少一种选自HFA 134a和HFA 227的推进剂、至少一种选自棕榈酸钙、硬脂酸钙、棕榈酸镁、硬脂酸镁、棕榈酸锌和硬脂酸锌的赋形剂、任选另外一种选自一氧化二氮和二氧化碳的推进剂、和任选高达10重量％的乙醇组成；优选，该制剂可以由0.1-1.0重量％氟替卡松或其盐或衍生物、0.001-2重量％(特别是0.001-0.04重量％)β-激动剂、0.005-0.2重量％赋形剂、0-1重量％一氧化二氮和/或二氧化碳、0.1-10重量％的乙醇以及HFA 134a和/或HFA 227(剩余物)组成；优选该赋形剂可以是硬脂酸镁或硬脂酸镁与棕榈酸镁的混合物；-气溶胶制剂，由氟替卡松或其药用可接受的盐或衍生物(优选氟替卡松二丙酸盐)、至少一种选自HFA 134a和HFA 227的推进剂、至少一种选自棕榈酸钙、硬脂酸钙、棕榈酸镁、硬脂酸镁、棕榈酸锌和硬脂酸锌的赋形剂、和任选另外一种选自一氧化二氮和二氧化碳的推进剂组成；优选，该制剂可以由0.1-1.0重量％氟替卡松或其衍生物、0.005-0.5重量％赋形剂、0-1重量％(例如0.1-1.0重量％)一氧化二氮和/或二氧化碳以及HFA 134a和/或HFA 227(剩余物)组成；优选该赋形剂可以是硬脂酸锌或硬脂酸锌与棕榈酸锌的混合物；推进剂优选是HFA 227或HFA 134a与HFA 227的混合物。
可以本身已知的方式通过将微粒化药用活性化合物和赋形剂加入到压力液化的推进剂中进行本发明的气溶胶制剂的制备。可以使用常规搅拌器和均质器制备这些制剂。为了填充，可以使用已知的方法如冷-或压力-填充技术或这些技术的改进。合适的容器例如有由玻璃、塑料或铝制成的压力安全的容器，它们可以配备有例如10-140μl的计量阀并且可以提供有可商购获得的，也是呼吸触发的嘴管适配器。
因此本发明能够制备具有更有益性能的计量气溶胶，正如借助以下实施例进一步描述的。在这些实施例中，每一情况下的术语“微粒化”是指所述物料具有小于6μm的平均气体动力粒径。
实施例1将24.96g微粒化布地奈德和3.12g硬脂酸镁称重到一压力间歇式容器中。将该间歇式容器密封并排空之后，加入7.8kg HFA 134a，同时搅拌。均质之后，通过压力填充技术将所得悬浮体填充到用计量阀密封的铝罐中。
填充的悬浮体与用相同量的布地奈德和HFA 134a，但是没有加入硬脂酸镁制备的悬浮体相比不同，聚集体积较大，悬浮组分的悬浮时间较长。使用可商购获得的计量阀，本发明的悬浮体从每一喷到每一喷提供较好的计量精确度。而且，本发明的悬浮体显示显著提高的阀可进入性，而没有硬脂酸镁的对比制品中的阀启动时需要显著更大地受压(摩擦噪声)，这在极端情况下导致阀泄漏。
实施例2将1.09g微粒化福莫特罗富马酸盐和0.182g硬脂酸镁称重到一压力间歇式容器中。将该间歇式容器密封并排空之后，加入12.4kg HFA227，它已预先在另一压力间歇式容器中用0.4kg乙醇处理。将该混合物均质之后，通过压力填充技术将所得悬浮体填充到用计量阀密封的铝罐中。
实施例3将21.22g微粒化福莫特罗和0.54g硬脂酸镁称重到一压力间歇式容器中。将该间歇式容器密封并排空之后，加入6.24kg的HFA 227和HFA 134a的推进剂混合物(重量比30∶70)，该混合物已预先在另一压力间歇式容器中用0.002重量％乙醇处理。将该混合物均质之后，将所得悬浮体转移到另一压力间歇式容器中，预先向该容器中称重加入0.64g福莫特罗富马酸盐。再次将该悬浮体均质并通过压力填充技术填充到用计量阀密封的铝罐中。
实施例4将11.2g微粒化格隆溴铵和1.1g硬脂酸镁称重到一压力间歇式容器中。将该间歇式容器密封并排空之后，加入14kg的HFA 227和HFA134a的推进剂混合物(重量比50∶50)，同时搅拌，该混合物已预先在另一压力间歇式容器中用1.4重量％乙醇处理。均质之后，将所得悬浮体通过压力填充技术填充到用计量阀密封的铝罐中。
实施例5将32g微粒化氟替卡松二丙酸盐和3.9g硬脂酸锌称重到一压力间歇式容器中。将该间歇式容器密封并排空之后，加入9.75kg的HFA227，同时搅拌，它已预先在另一压力间歇式容器中用一氧化二氮充气并在20℃下调整至压力5bar。均质之后，将所得悬浮体通过压力填充技术填充到用计量阀密封的铝罐中。
实施例6将14.4g微粒化异丙托溴铵和21.6g硬脂酸钙称重到一压力间歇式容器中。将该间歇式容器密封并排空之后，加入50.4kg的HFA 227，同时搅拌，它已预先在另一压力间歇式容器中用二氧化碳充气并在20℃下调整至压力5bar。均质之后，将所得悬浮体通过压力填充技术填充到用计量阀密封的铝罐中。
权利要求
1.一种吸入用药用气溶胶制剂，包括下面通式的压力液化的无毒推进剂CxHyFz(I)其中x是数值1、2或3，y和z各自是≥1的整数，并且y+z＝2x+2，悬浮于推进剂中的有效量的细分药用活性化合物和固体赋形剂，所述固体赋形剂选自棕榈酸和硬脂酸的钙盐、镁盐和锌盐。
2.如权利要求1所述的气溶胶制剂，其中推进剂包括1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷或这两者的混合物。
3.如权利要求1或2所述的气溶胶制剂，包括(a)一种压力液化的无毒推进剂，选自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷及其混合物，(b)悬浮于该推进剂中的有效量的细分药用活性化合物，选自福莫特罗、沙美特罗、非诺特罗、克仑特罗、Levalbuterol、异丙托铵、氧托铵、格隆溴铵、噻托铵、布地奈德、环索奈德、莫米松、氟替卡松、氯地米松、氟尼缩松、氯替泼诺、曲安西龙、阿米洛利、Rofleponide、沙丁胺醇、特布他林及其药用可接受的盐和衍生物，和(c)一种固体赋形剂，选自棕榈酸和硬脂酸的钙盐、镁盐和锌盐。
4.如权利要求1-3之一项所述的气溶胶制剂，由以下物质组成(a)一种压力液化的无毒推进剂，选自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷及其混合物，(b)悬浮于该推进剂中的有效量的至少一种细分药用活性化合物，选自福莫特罗、沙美特罗、非诺特罗、克仑特罗、Levalbuterol、异丙托铵、氧托铵、格隆溴铵、噻托铵、布地奈德、环索奈德、莫米松、氟替卡松、氯地米松、氟尼缩松、氯替泼诺、曲安西龙、阿米洛利、Rofleponide、沙丁胺醇、特布他林及其药用可接受的盐和衍生物，(c)一种固体赋形剂，选自棕榈酸和硬脂酸的钙盐、镁盐和锌盐，(d)任选地选自一氧化二氮和二氧化碳的另一种赋形剂，以总制剂为基础，其量为0.0001-10重量％，和(e)任选地乙醇。
5.如权利要求2-4之一项所述的气溶胶制剂，其中以总制剂为基础，1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷或这二者的混合物以至少50重量％的量存在。
6.如权利要求2-5之一项所述的气溶胶制剂，其中以总制剂为基础，1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷或这二者的混合物以至少80重量％的量存在。
7.如权利要求1-6之一项所述的气溶胶制剂，其中以总制剂为基础，赋形剂以0.0001-1重量％的量存在。
8.如权利要求1-7之一项所述的气溶胶制剂，其中以总制剂为基础，赋形剂以0.005-0.5重量％的量存在。
9.如权利要求1-8之一项所述的气溶胶制剂，其中以总制剂为基础，赋形剂以0.01-0.2重量％的量存在。
10.如权利要求1-9之一项所述的气溶胶制剂，其中以总制剂为基础，悬浮的药用活性化合物以0.0001-5重量％的量存在。
11.如权利要求1-10之一项所述的气溶胶制剂，其中以总制剂为基础，悬浮的药用活性化合物以0.001-2重量％的量存在。
12.如权利要求1-11之一项所述的气溶胶制剂，其中悬浮的药用活性化合物与赋形剂以50∶1-1∶10的重量比存在。
13.如权利要求1-12之一项所述的气溶胶制剂，其中悬浮的药用活性化合物与赋形剂以10∶1-1∶5的重量比存在。
14.如权利要求1-13之一项所述的气溶胶制剂，其中悬浮的药用活性化合物具有1-6μm的平均气体动力粒径。
15.如权利要求1-14之一项所述的气溶胶制剂，其中悬浮的药用活性化合物选自福莫特罗、沙美特罗、非诺特罗、Levalbuterol、氧托铵、噻托铵、布地奈德、莫米松、氟替卡松、沙丁胺醇、特布他林及其药用可接受的盐或衍生物。
16.如权利要求1-15之一项所述的气溶胶制剂，特征在于它在20℃下具有3-10bar的压力。
17.如权利要求1-16之一项所述的气溶胶制剂，特征在于它基本上没有完全溶解的表面活性剂。
18.如权利要求1-17之一项所述的气溶胶制剂，特征在于以总制剂为基础，它含有0.1-15重量％的乙醇。
19.如权利要求1-17之一项所述的气溶胶制剂，特征在于它不含乙醇。
20.如权利要求1-17之一项的气溶胶制剂，由以下物质组成(a)一种压力液化的无毒推进剂，选自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷及其混合物，(b)有效量的布地奈德，(c)一种固体赋形剂，选自棕榈酸钙、硬脂酸钙、棕榈酸镁、硬脂酸镁、棕榈酸锌和硬脂酸锌，(d)任选地另一种推进剂，选自一氧化二氮和二氧化碳，以总制剂为基础，其量为0.0001-10重量％，和(e)任选地乙醇，以总制剂为基础，其量高达0.5重量％。
21.如权利要求20所述的气溶胶制剂，特征在于在每一情况下以总制剂为基础，布地奈德以0.1-1重量％的量存在，赋形剂以0.005-0.2重量％的量存在。
22.如权利要求20或21所述的气溶胶制剂，其中赋形剂包括硬脂酸镁。
23.如权利要求20-22之一项所述的气溶胶制剂，特征在于它不含乙醇。
24.如权利要求1-17之一项所述的气溶胶制剂，由以下物质组成(a)一种压力液化的无毒推进剂，选自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷及其混合物，(b)有效量的β-激动剂，选自福莫特罗、非诺特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、Levalbuterol、特布他林及其药用可接受的衍生物和盐，(c)一种固体赋形剂，选自棕榈酸钙、硬脂酸钙、棕榈酸镁、硬脂酸镁、棕榈酸锌和硬脂酸锌，(d)任选地另一种推进剂，选自一氧化二氮和二氧化碳，以总制剂为基础，其量为0.0001-10重量％，和(e)任选地乙醇。
25.如权利要求24所述的气溶胶制剂，特征在于在每一情况下以总制剂为基础，β-激动剂以0.001-0.1重量％的量存在，赋形剂以0.0001-0.2重量％的量存在。
26.如权利要求24或25所述的气溶胶制剂，其中赋形剂是硬脂酸镁。
27.如权利要求24-26之一项所述的气溶胶制剂，特征在于以总制剂为基础，它含有0.1-10重量％的乙醇。
28.如权利要求24-27之一项所述的气溶胶制剂，其中β-激动剂是福莫特罗、福莫特罗富马酸盐或福莫特罗酒石酸盐。
29.如权利要求24-27之一项所述的气溶胶制剂，其中β-激动剂是沙丁胺醇、沙丁胺醇硫酸盐或沙丁胺醇乙酸盐。
30.如权利要求1-17之一项所述的气溶胶制剂，由以下物质组成(a)一种压力液化的无毒推进剂，选自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷及其混合物，(b)有效量的氟替卡松或其药用可接受盐或衍生物，(c)一种固体赋形剂，选自棕榈酸钙、硬脂酸钙、棕榈酸镁、硬脂酸镁、棕榈酸锌和硬脂酸锌，和(d)任选地另一种推进剂，选自一氧化二氮和二氧化碳，以总制剂为基础，其量为0.0001-10重量％。
31.如权利要求30所述的气溶胶制剂，特征在于在每一情况下以总制剂为基础，氟替卡松或其盐或衍生物以0.1-1重量％的量存在，赋形剂以0.005-0.5重量％的量存在。
32.如权利要求30或31所述的气溶胶制剂，其中赋形剂包括硬脂酸锌。
33.如权利要求1-17之一项所述的气溶胶制剂，其中悬浮的药用活性化合物是β-激动剂，它选自福莫特罗、非诺特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、Levalbuterol、特布他林及其药用可接受的盐和衍生物，并且该制剂还含有另一药用活性化合物，它选自氟替卡松、异丙托铵、氧托铵、格隆溴铵、噻托铵、布地奈德、莫米松、环索奈德、Rofleponide及其药用可接受的盐和衍生物。
34.如权利要求33所述的气溶胶制剂，由以下物质组成(a)一种压力液化的无毒推进剂，选自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷及其混合物，(b)有效量的布地奈德和有效量的β-激动剂，它选自福莫特罗、非诺特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、Levalbuterol、特布他林及其药用可接受的衍生物和盐，(c)一种固体赋形剂，选自棕榈酸钙、硬脂酸钙、棕榈酸镁、硬脂酸镁、棕榈酸锌和硬脂酸锌，(d)任选地另一种推进剂，选自一氧化二氮和二氧化碳，以总制剂为基础，其量为0.0001-10重量％，和(e)任选地乙醇。
35.如权利要求34所述的气溶胶制剂，特征在于在每一情况下以总制剂为基础，布地奈德以0.1-1重量％的量存在，β-激动剂以0.001-2重量％的量存在，赋形剂以0.005-0.2重量％的量存在。
36.如权利要求34或35所述的气溶胶制剂，其中赋形剂包括硬脂酸镁。
37.如权利要求34-36之一项所述的气溶胶制剂，特征在于它不合乙醇。
38.如权利要求34-37之一项所述的气溶胶制剂，其中β-激动剂是福莫特罗、福莫特罗富马酸盐或福莫特罗酒石酸盐。
39.如权利要求33所述的气溶胶制剂，由以下物质组成(a)一种压力液化的无毒推进剂，选自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷及其混合物，(b)有效量的氟替卡松或其药用可接受的盐或衍生物和有效量的β-激动剂，它选自福莫特罗、非诺特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、Levalbuterol、特布他林及其药用可接受的衍生物和盐，(c)一种固体赋形剂，选自棕榈酸钙、硬脂酸钙、棕榈酸镁、硬脂酸镁、棕榈酸锌和硬脂酸锌，(d)任选地另一种推进剂，选自一氧化二氮和二氧化碳，以总制剂为基础，其量为0.0001-10重量％，和(e)任选地乙醇，以总制剂为基础，其量为0.5重量％。
40.如权利要求39所述的气溶胶制剂，特征在于在每一情况下以总制剂为基础，氟替卡松或其盐或衍生物以0.1-1重量％的量存在，β-激动剂以0.001-2重量％的量存在，赋形剂以0.005-0.2重量％的量存在。
41.如权利要求39或40所述的气溶胶制剂，其中赋形剂包括硬脂酸镁。
42.如权利要求39-41之一项所述的气溶胶制剂，特征在于以总制剂为基础，它含有0.1-10重量％的乙醇。
43.如权利要求1-42之一项所述的气溶胶制剂，以总制剂为基础，含有0.01-3重量％的一氧化二氮和/或二氧化碳作为另外的推进剂。
44.如权利要求1-43之一项所述的气溶胶，以总制剂为基础，含有0.1-1重量％的一氧化二氮和/或二氧化碳作为另外的推进剂。
45.如权利要求1-42之一项所述的气溶胶制剂，特征在于除了1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷或其混合物以外不合有另外的推进剂。
46.一种压缩气体包，包括在提供有计量阀的压力安全容器中权利要求1-45任一项所述的气溶胶制剂。
46.一种如权利要求1的药用气溶胶制剂的制备方法，特征在于将药用活性化合物和赋形剂加入到压力液化的无毒推进剂中。
47.选自棕榈酸和硬脂酸的钙盐、镁盐和锌盐的羧酸盐作为吸入用药用悬浮气溶胶制剂中的固体赋形剂的用途，所述制剂包括下面通式的压力液化的无毒推进剂CxHyFz(I)其中x是数值1、2或3，y和z各自是≥1的整数，并且y+z＝2x+2，和悬浮于该推进剂中的细分药用活性化合物。
48.如权利要求47的用途，用于提高悬浮稳定性。
49.如权利要求47的用途，用于提高计量精确度。
50.如权利要求47的用途，用于提高计量阀的阀功能。
51.如权利要求47用途，用于提高药用活性化合物的化学稳定性。
52.如权利要求51所述的用途，用于提高药用活性化合物的防水性。
全文摘要
棕榈酸和硬脂酸的钙盐、镁盐和锌盐适宜作为以氢氟链烷为基础的药用悬浮气溶胶制剂的固体辅助试剂。它们尤其提高了悬浮稳定性、计量阀的机械功能、剂量精确度和活性物质的化学稳定性。
文档编号A61K31/137GK1499958SQ02807382
公开日2004年5月26日 申请日期2002年3月11日 优先权日2001年3月30日
发明者R·马勒·沃尔兹, C·奈德兰德, R 马勒 沃尔兹, 吕嫉 申请人:洁垢技术有限公司