透明质酸钠和硫酸软骨素的混合物用于治疗骨关节炎的用途的制作方法

专利名称：透明质酸钠和硫酸软骨素的混合物用于治疗骨关节炎的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗关节炎的方法和组合物，并且特别是通过关节内使用透明质酸钠和硫酸软骨素的混合物来治疗与骨关节炎有关的骨软骨损害。
具体地说，本发现在被人或动物(优选地为哺乳动物)关节的I级和II级骨关节炎所损害的关节软骨的润滑和再生中具有其优选的用途，所说的关节非限制性地包括膝关节、肩关节、骶髂关节、髋部、踝关节、肘关节、指节间关节和腕关节，其是通过在关节内使用在凝胶中的透明质酸钠和硫酸软骨素的混合物来进行的。
本发明的主要目的是提供透明质酸钠和硫酸软骨素钠的混合物用于被关节炎所损害的关节软骨再生的新医学用途、相应的治疗方案、以及该组分在制造用于该类治疗的产品中的用途。
背景技术：
骨关节炎是一种影响世界上数百万人口的疾病。以前一直没有可特定地以与该疾病有关的软骨损害为目标并在原位促进软骨在该部位再生的有效治疗方法。
这种疾病包括由于损伤、关节的结构变形、和超重而导致的关节软骨的逐渐变性和毁坏。这种过程通过被被称为编程性细胞死亡或细胞程序性死亡的现象使得软骨变薄。当表面区域由于变薄而消失时，认为其是I级关节炎；当切面的表面区域已经消失时，其被描述为II级骨关节炎。有其它水平的变性和毁坏，其影响接近软骨下骨的深层和钙化层。
该病症发展的临床表现为关节肿胀、疼痛、碎裂声和功能丧失，其逐渐和稳定地阻碍物理活动性，例如长距离行走，由于受影响的关节，阻碍强迫性弯曲和活动延长。随着病情的恶化，疼痛开始限制甚至是最小的努力并且在休息时也持续存在从而使得难以睡觉。如果不进行矫正和/或治疗地让该病情持续，关节将被完全毁坏，使得患者需要用整个假体进行主要替换手术或将导致残废。
已经研究出用于纠正在骨关节炎疾病期间出现的关节软骨损害的治疗方法，但是迄今为止，这些方法中没有任何方法能在原位和体内获得关节软骨的再生。
现有技术中的方法包括下面的方法a)使用腱、骨膜、筋膜、肌肉或软骨膜的移植物。
b)值入血纤维蛋白或培养的软骨细胞。(骨软骨移植物改善症状但是可能会增加骨关节炎的风险，medscape.com/con/2000/AAOS/story.cfm)。
c)使用软骨刺激因子如“胰岛素-样生长因子I和TGF-B”。
d)植入合成的基质，如胶原蛋白和碳纤维。
e)其它物质，如电磁领域的物质。(J.Buckwalter，M.D.，Van C.Mow，Ph.D.and Anthony Ratcliffe，Ph.D.Journal of the American Academy ofOrthopaedic Surgery 1994；2192-202)。
据报道，所有这些方法在修复时都得到最小的和不完全的结果，但是没有再生的组织，这使得质量很差的组织既不能负重又不能使得关节恢复正常的功能。
一种与本发明所提出的方法相似的具有74％至90％的有效性并可产生极佳的结果的治疗方法是移植培养的自体软骨细胞。1987年在瑞典首先报道了这种治疗方法，其在1995年被介导到美国。其包括从患者身上采集软骨的细胞物质，将其送到实验室中，在该实验室中其被接种到用于其增生的适宜培养基中，然后一旦获得足够的体积(一段可以持续数周至数月的时间)，用特殊的容器对其进行运输，最后将其植入到受损的组织中以控制其缺损。这是一种昂贵的方法，其需要患者在手术室中来取出必需的细胞物质，随后还要植入进行了增生的该物质。此外，在准备好植入物时需要等待相当长的时间。(VLADIMIR，Bobic，MD AAOS Annual Meeting，2000年3月16日。)其它更常规的治疗包括抗炎、抗风湿、全身治疗、物理治疗、注射缓释型甾类物质和最近出现的粘性保护(viscoprotection)。
粘性保护包括关节内使用可通过商业途径获得的透明质酸钠粘弹性材料如HYLAN G-F 20、SYNVISC、HYALGAN、ARTZ等等。透明质酸钠物质的确能影响滑液的流变学，几乎立即产生自由活动的感觉和疼痛的显著缓解。已经证明，由于透明质酸钠的滴入而产生的关节内液体的改变产生了滑液下组织和囊组织伤害感受器的阻断，并且，除该骨软骨病理的机械因素外，该液体还以其润滑性影响这些受体。因此，当滴入透明质酸钠时这些液体粘性的改变对痛苦的骨软骨症状具有有利作用。但是，因为该物质在关节室内仅保留约72小时，然后其被吸收和/或代谢，所以常规透明质酸盐的作用是临时的。这种物质的残余作用对滑液受体的作用使得疼痛降低，这种作用可以持续数周甚至数月。但是，这种孤立的作用对疾病的进程和软骨的活力起反作用，这是因为在其掩盖了症状的同时，关节被以更大的强度使用，因为最初的问题没有得到解决，所以其毁坏加速并且被损坏的关节软骨不能被修复。最近5年对这些物质的跟踪研究表明临床改善显著并且其表现为一种疼痛症状的缓解因素，但是仅用于短期和中期。至少7.2％的接受治疗的患者报告有特征为疼痛严重、显著的滑液渗出、皮疹和踝关节水中的不良作用。在任何情况中都没有有关透明质酸盐治疗可完成软骨再生和长期成功的报道。因此，对于软骨再生而言，需要一种改善的方法。
作为本发明的前提，申请人于1982年开始在位于墨西哥墨西哥城的hipódromo de las America(Las America Race Track)将透明质酸钠(SH)用于良种赛马。对于这些马而言，膝和踝关节是最易受伤的关节。在USA，赛马场的兽医已经使用这种方法，观察到这种粘弹性物质在马受损的膝关节中产生了有益的作用。申请人考虑将其用于人并考虑加入一些物质以使得软骨受损的表面被修复。
申请人猜测硫酸软骨素(CS)，作为软骨支撑物的基础的聚集蛋白聚糖蛋白聚糖最重要的部分，可能具有修复(repaving effect)作用。
在1996年，在访问墨西哥城的Alcon实验室时，申请人了解了该公司一种在凝胶混悬液中包含上述两种物质的眼科产品(VISCOAT)。发明人得到了详细的信息，包括说明VISCOAT在眼内使用中没有出现副作用的VISCOAT的产品专著；此外，有许多有关这种产品的功效和安全性研究的参考资料(CILCO，In，Summary of safety and efficacy for Viscoat，1984)。然后，申请人决定用其对患有所有程度骨关节炎病症的患者进行试验，并随后对结果进行分析。
本研究给出了通过关节内使用透明质酸钠和硫酸软骨素钠的混合物来对膝关节的骨软骨损害进行处理的另一种可供选择的方法。虽然不受理论束缚，但这种治疗的显著效力是由于与已知的粘弹性治疗的有益作用联合协同地促进了软骨形成。植入硫酸软骨素和透明质酸钠的人工基质可能是不可缺少的修复因素，这是因为在其中自然出现的软骨细胞可以增殖并且连续修复组织，使被毁坏的软骨再生至其最初的形状。
对于这种基质，症状的进展十分有利并且由于在软骨损害处的软骨再生而使得其长期持续。除报告在使用部位有疼痛和轻微的肿胀的患者外没有副作用的报告，该患者的疼痛和轻微肿胀在24小时内自动平息；给其使用作为镇痛剂的对乙酰氨基酚。
必需指出的是在最优选的应用中，该产品被完全以其用于眼内应用的存在形式精确给药，不对该制剂进行任何变化。因为目前的眼科表现形式有0.5c.c和0.75c.c注射器，所以现在提出对其形式进行变化使其具有更大容量的注射器。
还必需指出的是，虽然其与眼科所用的制剂是相同的制剂，但其用于此目的的应用总的来说是不同的，这是因为作为软骨形成的诱导剂，其是以常规的关节内方式来进行应用的，以使被骨关节炎所毁坏的软骨再生。
如前所述的那样，这种组合物用于人的实验应用开始于1996年，已经注意到极佳的结果。这种结果可以通过关节内窥镜检查研究(通过插入到关节内的摄影机来直接观察关节软骨)、病理学解剖和组织生理学研究来证明，所有这些研究都与所获得的正常关节软骨再生的临床结果相一致。这是为什么这种治疗可以作为目前可提供的高至被人体任何关节I级和II级骨关节炎所损害的关节软骨的95％再生的可获得的唯一方法的原因。
本发明的概述开发本发明以解决与被骨关节炎所损害的关节软骨的治疗有关的目前可存在的技术的问题。
本发明介绍了一种通过给在任何关节内患有软骨软化和/或骨关节炎的人和动物关节内植入人工基质来诱导软骨形成从而获得关节软骨的再生的方法，其优选地是用于患有I或II级骨关节炎的人。
再生过程是通过植入由硫酸软骨素和透明质酸或其可药用盐的混合物所形成的人工基质来被诱发的，其中自然出现的软骨细胞可以沉积，并且当其成熟时，在3或4组中，形成自身确定的透明骨架，复制相同模式的天然软骨。以这种方式复原了连续的关节表面，恢复了活动性，消除了疼痛，从而恢复了功能。
附图简要说明

图1至6表示得自用本发明进行治疗的患者的植入前和植入后的关节内窥镜图象宏观和微观地证实了具有与原始物特性相同特性的新生软骨的关节表面的再生，都证明了再生软骨的特性的结论性病理学报告和组织生理学试验(S-100蛋白)。
图1和2分别表示治疗前和治疗2年后关节内窥镜图象。
图3表示具有新生软骨的关节软骨再生。
图4和5是表示与被透明基质所围绕着的其中充分发育并发现成熟的软骨细胞的表层正切的区域的成熟的图象。
图6是使用S-100蛋白情况下起确定作用的组织生理学图象。其表明了软骨组织对这种具有阳性结果的试验的反应。
产品的特性在本发明优选的实施方案中，本发明的硫酸软骨素/透明质酸盐组合物是以VISCOAT的商标名(Alcon Laboratories，Inc.，Fort Worth，Texas，USA)存在的。其适用于患者所有骨关节炎(OA)软骨损害的治疗，并且特别是适用于对于传统的非药物治疗和普通的镇痛剂没有足够反应的患者。
VISCOAT产品包装与US 4,486,416和6,051,560一致，其整个内容在这里被引入作为参考。VISCOAT产品还在SSA(Mexican Health Secretariat)前以Reg SSAMex.No 0735 C 88的注册号进了注册。
根据制造商提供的产品信息“VISCOA粘弹性溶液是一种高纯度非炎性中间分子量的硫酸软骨素钠和透明质酸钠的无菌无热原的粘弹性溶液。VISCOAT被制成粘度为40,000±20,000cps(在2秒-1的剪切速率下，在25℃下)。每1ml VISCOAT溶液包含不高于40mg硫酸软骨素钠、30mg透明质酸钠、0.45mg磷酸二氢钠单水合物、2.00mg磷酸氢二钠无水物、4.3mg氯化钠(注射用水，USP等级，适量)。VISCOAT的渗透摩尔浓度为325mOsM±40mOsM；pH为7.2±0.2。
硫酸软骨素钠和透明质酸钠在化学和物理组成上十分相似，其各自以中等分子量至高分子量的大的无支链结构的形式存在。在VISCOAT粘弹性溶液制剂中所用的硫酸软骨素钠具有约为22,500道尔顿的平均分子量，而透明质酸钠具有高于500,000道尔顿的分子量。”这种产品具有包含透明质酸钠和硫酸软骨素混合物的凝胶形式；这些物质以在人体中作为软骨、滑膜、脐带和眼睛的玻璃体液的组成部分的天然形式存在。
本发明的详细描述该产品是在该区域预先无菌和抗菌的情况下通过常规的关节内方法来进行应用或滴注的，一般是通过注射来使用。其一般是在医生办公室的治疗室中进行的。被应用(被注射)的产品被称为植入物。正如前面所解释的那样，CS是聚集蛋白聚糖(关节软骨中一种主要的蛋白多糖)最重要的部分。CS以其插入到作为软骨基质的支撑元素的蛋白质核中的长链起作用。因此，其作为粘住该损害的床的人工基质，使得该腐蚀周边的迁移的未被捕获的软骨细胞沉积到其中。当其成熟时，该软骨细胞分泌一种可替代被该粘弹性组合物(“乳母”)所提供的临时基质的确定的透明基质，从而其一直再生至其恢复了最初的形状和厚度。一旦进行受控植入后的关节内窥镜检查，当用目测到软骨再生时，其得到了证实。通过显微镜，发现“新形成”的关节软骨具有正常的形态学特性，对于S-100蛋白而言，还报告了阳性组织生理学结果。
本发明诱导软骨形成的优选方法是当对大关节进行处理时，关节内使用在凝胶混悬液中包含60mg CS和45mg SH的混合物，所说的混合物相当于1.5c.c.该制剂，对于较小的关节如髋股、踝关节或肘关节而言，优选地使用在0.75立方厘米中包含30mg CS和22.5SH的混合物。发明人还决定对于更小的关节如指间关节或腕关节而言，使用在0.5立方厘米中包含20mgCS和15mg SH的混合物。该组合物给药的数量和频率与用于常规粘性保护治疗方案的数量和频率相似，并且将其调节至与特定患者的需要相一致。一般而言，在1至3个月内给药2至6个剂量(doses)。优选以10-20天的间期给药2-4个剂量。最优选的方案是以15天的间期给药3个剂量，并且随后根据结果每隔3、6、9、或12个月定期使用。根据用325个膝关节和16个髋骨关节进行的研究所获得的结果，这种方法对被I和II级骨关节炎所损伤的关节软骨产生了高达94.55％的再生。
本发明所用化合物的详细描述如前所述，考虑本发明最优选的实施方案是很重要的，与其用于眼内应用时的方式完全相同，在配制上没有任何改变，该产品是用具有足够容积的注射器，例如21×32无菌皮下注射针头来进行注射。用于本发明的硫酸软骨素和透明质酸盐的浓度对每个组分约0.1％至约50％重量。硫酸软骨素的分子量应高于约20,000道尔顿，并且优选地为约20,000至50,000道尔顿之间。透明质酸盐的分子量应为至少500,000道尔顿并且优选地为约500,000至1,000,000道尔顿之间。
在本发明的实践中，在4℃至37℃的温度下，透明质酸钠可以以在100ml水中约0.1g至10g的浓度来应用。在约4℃至约37℃的温度下，硫酸软骨也以在100ml水中约0.1g至约10g的浓度应用。在本发明的实践中还可以使用其它可药用的盐，非限制性地包括硫酸软骨素和透明质酸的镁、钙和钾盐。就在所描述的范围内，可以加入任何数量的硫酸软骨素以与透明质酸盐结合相互作用并产生适于关节内应用的物理和流动性质。向在水中的10g透明质酸钠中加入12.6g硫酸软骨素，所得的溶液在25℃下对于低于50秒-1的低剪切速率而言具有高于1百万厘泊的粘度。硫酸软骨素与透明质酸盐的优选比例为约4∶3重量。对于硫酸软骨素组分而言，优选的浓度范围为约0.1％至约53％重量，对于透明质酸盐组分而言，优选的浓度范围为约0.1％至约4.2％。
用于本发明实践的优选的水性缓冲溶液包括混合的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、和氯化钠从而形成一种可将pH维持在约7至约8并将渗透摩尔浓度维持在300-350mOsmol/kg的水性缓冲剂。通过增加磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲浓度，增加了硫酸软骨素/透明质酸盐溶液的离子强度。通过增加离子强度和温度来增加硫酸软骨素和透明质酸盐分子之间相互作用的动力速率常数。本发明在4℃至40℃的反应温度下包含浓度为约0.1g/100ml至5g/100ml的磷酸氢二钠和磷酸二氢钠和7.0至8.0的pH范围。下面的实施例表明了缓冲剂对在100ml水中5.3g CS/4.2g SH的混合物粘度或表观分子量的影响缓冲剂1磷酸氢二钠4.5mg/ml
磷酸二氢钠水合物1.5mg/ml本发明组合物的粘度在1秒-1和25℃下为68,878cps。
缓冲剂2磷酸氢二钠7.5mg/ml磷酸二氢钠水合物1.0mg/ml本发明组合物的粘度在1秒-1和25℃下为115,011cps。
在最优选的制剂，即VISCOAT制剂中，每立方厘米混合物包含40mg硫酸软骨素(分子量为约22,500道尔顿)、30mg透明质酸钠(分子量为约750,000道尔顿)、0.45mg磷酸二氢钠单水合物、2mg无水磷酸氢二钠、4.3mg氯化钠和水。
所进行的试验研究的类型预期的，纵向的和实验性的。
用210名患者的患有软骨软化和I和II级骨关节炎的325个膝关节和16个具有疼痛的关节症状和功能受限制的关节(髋股的)进行研究，其在此之前用NSAIDs或用甾类物质注射进行了常规治疗；这些患者难以用这些疗法进行治疗。
包括标准在本研究期间的包括标准如下包括具有高至II级关节病的膝关节和髋股关节的慢性软骨或骨软骨病变的男性和女性患者，其用常规治疗没有获得临床改善，在所有年龄段都没有增添自身免疫性或瘤性病变，之前进了关节内窥镜检查手术，最近没有全身或关节用甾类物质或非甾体抗炎药(NSAIDs)进行治疗。
排除标准采用下面的排除标准具有III级或较高级膝关节病或变形性关节病的患者，最近或目前全身或关节内用甾类物质进行治疗，有严重变形和自身免疫性或瘤性病变。
不包括标准退出治疗、死亡、医学治疗改变。
临床评估如下疼痛轻度、中度或重度。
步态偶尔跛行、借助手杖或拐杖来行走或不能行走。
移动性完全弓形、轻度、中度或严重限制。
滑液渗漏最小、中度或严重(偶尔或经常)。(SCRIPPS SCALE FORSPECIAL SURGERY)放射照相评估放射照相改变，关节钳位，软骨软化和骨关节炎。治疗前和治疗后放射照相研究。
关节内窥镜检查评估治疗前和治疗后的图象。
结果对210名患者进行了治疗325个膝关节(115个双侧(230个膝关节)和95个单侧(95个膝关节)，144名女性(68.5％)，66名男性(31.5％)，年龄为12至86岁，平均年龄为44.2岁，68个膝关节被诊断为软骨软化，40个具有I级骨关节炎，217个具有II级骨关节炎。
对另外16名患者进行了治疗16个髋股的(髋部)关节。
形象模拟的临床比例
使用形象模拟的临床比例(SCRIPPS CLINIC FOR SPECIALSURGERY)，309个膝关节(95.07％)立即表现出显著的改善并且在高至2年的随访期间表现出令人满意的进展，250个膝关节(83.3％)在高至50个月的随访期间不需要使用任何NSAID地保持了同样良好的情况，32个膝关节(13％)表现出缓和的疼痛，18例(6％)没有表现出短期和中期改善。最后，对于16个骨关节炎髋股(I、II、III和IV级)(髋部)关节而言，14个(87.5％)I级和II级髋股关节表现出极佳的结果，由于毁坏的程度严重，所以2个(12.5％)III和IV级的髋股关节没有获得任何正的结果。
在这种治疗期间没有任何患者出现任何全身反应仅有一名患者报告在植入后有疼痛和轻微的肿胀。
下面图表表示了前面所述的结果。
在各膝关节中发现的病症 接受治疗的年龄范围
性别 为了补充前面的结果，用20名由于II级膝关节骨关节炎而用NSAID进行治疗的患者和20名由于同样的原因而用VISCOAT进行治疗的患者进行了比较研究。90天后结果如下90天后疼痛减轻
90天时活动性增加 在24个月后根据HSS比例(Scripps Clinics)的结果被治疗患者的范围
应用的剂量 该研究通过将该组合物给78个膝关节(其代表了31％接受治疗的膝关节)使用3个剂量；151个膝关节(其代表了60.4％接受治疗的膝关节)接受2个剂量和21个膝关节(其代表了8.4％接受治疗的膝关节)仅接受1个剂量来继续。图表中所示的28％相当于在6个月后需要进行高至8个追加剂量的70名患者；这已经降低了夜间疼痛、行走疼痛和休息疼痛的指数并增加了活动的范围。
应用的剂量 图表中16个髋股关节的结果表明3次给药在14个用该组合物进行治疗的髋股关节产生了87.5％的极佳结果，图表中所示的12.5％相当于没有报告任何正结果的患有III和IV级骨关节炎的2名患者。
这些应用是用年龄为27至79岁的9名男性和7名女性进行的。
对通过使用包含CS和SH的组合物而证明出现了软骨再生的患者进行的研究和试验。
用下面的实施例来解释和证明本发明组合物的新用途。
之前用透明质酸钠和硫酸软骨素的组合物进行了治疗的69岁的老年妇女。膝关节软骨的活组织检查。
微观描述进行了膝关节软骨的组织学研究。其微观描述如下该部分存在具有在2至3族中规则排列的软骨细胞岛的成熟软骨碎片，其具有内聚性，并且被不存在层状纤维化情况的透明基质所围绕着。该软骨细胞具有圆核，澄清的胞质，其在形态学上正常并且成熟良好。没有软骨内骨化或营养不良性钙化，并且与前面实施例中一样，没有恶性瘤形成的迹象。
诊断膝关节软骨的活组织检查。
软骨重新形成，形态和结构正常。
这一点由图3中的图象得到了证实。
之前用透明质酸钠化合物和硫酸软骨素进行了治疗78岁的老年女性。股骨踝软骨的活组织检查。
微观描述对一些共同测量的0.5cm的不规则的组织碎片进行的组织学研究；所说的组织碎片为灰白色，坚硬；其被鉴定为右侧和左侧。其组成了石蜡技术夹杂物。
诊断股骨踝软骨的活组织检查。
成熟软骨的片段有部分玻璃样化。(没有恶性瘤形成的迹象)。见图4中图象的形态。
所得结果的讨论在移植该产品后所获得的功能性结果对于大多数接受治疗的患者而言都十分令人满意。普通的全身药物控制和关节内使用硫酸软骨素和透明质酸钠植入物之间的差异十分明显地支持后者。必需考虑的是普通关节内流变学变化(粘性、弹性和可塑性)降低了疼痛并刺激了滑液响应，从而改变了该液体的粘弹性特征。但是，基本差异在于可以被由GS所引起的软骨形成诱导所影响的中期和长期响应，并且就此而言，永久解决软骨损害，临床表现和功能性无能以及主要手术的风险。
结论已经证明与常规治疗相比，用关节内硫酸软骨素钠和透明质酸钠对骨软骨的损害进行的治疗具有十分有利的临床响应。这种响应已经由治疗前和治疗后关节内窥镜检查的图象、常规和电子显微镜检查以及表明受损软骨在约2年期间再生从而恢复其正常的结构和功能的组织生理学试验(阳性S-100蛋白)得到了证实。诱导软骨形成的关节内治疗的适应征优选地是适用于患有软骨软化和人体任何关节的I级和II级骨关节炎的患者。
因为该方法的长期结果将取决于骨软骨病变的最初原因，所以应当恒定地对软骨骨病变的初始原因进行治疗。在所表明的情况中，通过侵害性最小的手术来进行在先手术控制，对于骨软骨损害的整体控制和其较好的长期预后而言是一种极佳的供替代的选择。
同样，本发明的方法可以与其它公知治疗方法联用。例如，本发明的硫酸软骨素-透明质酸盐混合物可以与一种或多种选自抗炎药、抗风湿药、甾类物质和软骨形成刺激因子的物质联合，独立地或在一种单一制剂中被给药到需要其的关节。
因此，透明质酸钠和硫酸软骨素钠的混合物可以以目前在所有特性的病理学情况的治疗方式中所确定的数量通过简单的关节内应用途径来进行使用，并且由于两种组分都不存在风险而使得这种治疗特别有吸引力。
正如前面所讨论的那样，已知本发明的粘弹性组合物可用于眼科手术。但是，粘弹性领域的普通技术人员将意识到该类组合物可具有超出上述眼科和关节治疗之外的用途。其可用于各种治疗方法，尤其是用于药物传递、美容手术和再造性手术。本发明的组合物十分适于传递抗纤维化剂、抗生素、甾类和非甾类抗炎剂、麻醉剂、镇痛剂和其它用于需要的病态或受损组织的药物或基因治疗。就美容学而言，可以将这些组合物进行注射以减少皱纹或治疗静脉曲张。对于皮肤条纹或皱纹的处理而言，可以将这些组合物与肌肉松弛剂如A型肉毒杆菌毒素—一种可以以BOTOX(All.ergan，Inc.，IrvineCA，USA)的通过商业途径获得的物质联用，并以常规方式被皮下注射。目前公开的组合物和方法还可用于其中需要组织分离或稳定并可能存在并发症的任何情况，所说情况一般是手术后、由组织纤维化和/或粘连所导致的。其特别是可用于同样易于出现该类并发症的鼻、脊髓、心血管、orthopoedic和牙正常手术操作。
本领域技术人员将意识到可以对优选的方法进行不脱离所包括的权利要求所限定的本发明的真实精神和范围的改变或修正。
权利要求
1.一种用于治疗表现出关节软骨变性的关节的治疗方法，包括向所说的关节关节内给药一种粘性组合物，所说的组合物包含治疗有效量的硫酸软骨素和透明质酸或其可药用的盐的混合物。
2.权利要求1所述的方法，其中所说的关节是人类患者的关节并且所说的软骨变性是由软骨软化或I或II级骨关节炎所造成的。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所说的组合物包含一种浓度为0.1至50％重量的硫酸软骨素和浓度为0.1至50％重量的透明质酸钠的混合物。
4.权利要求3所述的方法，其中硫酸软骨素的浓度为该组合物的0.1至5.3％重量并且透明质酸钠浓度为该组合物的0.1至4.2％重量。
5.权利要求4所述的方法，其中所说的组合物是一种包含硫酸软骨素和透明质酸钠混合物的无菌无热原的粘弹性溶液，其中硫酸软骨素与透明质酸钠的比例为约4份重量的硫酸软骨素比约3份重量的透明质酸钠。
6.权利要求5所述的方法，其中硫酸软骨素的浓度为约40mg/ml和透明质酸钠的浓度为约30mg/ml。
7.权利要求6所述的方法，其中硫酸软骨素具有20,000至50,000道尔顿的分子量，透明质酸钠具有500,000至1,000,000道尔顿的分子量，并且所说的组合物具有20,000至60,000cps的粘度。
8.权利要求1所述的方法，其中将0.5至1.5立方厘米的该粘弹性组合物定期向受影响的关节进行给药。
9.权利要求8所述的方法，其中在1至3个月内将该粘弹性组合物给药2至6个剂量。
10.权利要求9所述的方法，其中以10至20天的间期将该粘弹性组合物给药2至4个剂量。
11.权利要求10所述的方法，其中以15天的间期将该粘弹性组合物给药3个剂量。
12.权利要求8所述的治疗方法，其中所说的关节是选自下面关节的人关节i)膝关节、肩关节和骶髂关节；ii)髋股关节、踝关节和肘关节；和iii)指节间关节和腕关节。
13.权利要求12所述的治疗方法，其中对于膝关节、肩关节或骶髂关节而言所说的粘弹性组合物的每个剂量为1.5立方厘米的该组合物。
14.权利要求8所述的治疗方法，其中对于骶髂关节、踝关节或肘关节而言该粘弹性组合物的每个剂量为0.75立方厘米的该组合物。
15.权利要求8所述的治疗方法，其中对于指节间关节和腕关节而言该粘弹性组合物的每个剂量为0.5立方厘米的该组合物。
16.稳定的、缓冲的粘性水溶液在制造用于关节内治疗软骨软化和/或骨关节炎的产品中的用途，其中所说的溶液包含浓度为0.1至50％重量的硫酸软骨素和浓度为0.1至50％重量的透明质酸钠的混合物。
17.权利要求16所述的用途，其中所说的溶液的pH被维持在约7.0至8.0。
18.权利要求16或17所述的用途，其中所说的溶液具有约300至约350mOsmol/kg的渗透摩尔浓度。
19.一种使哺乳动物关节中特征为软骨疾病或创伤的软骨修复或再生的方法，包括关节内滴注硫酸软骨素和透明质酸或其可药用盐的混合物。
20.硫酸软骨素和透明质酸或其可药用盐的混合物在制备用于修复或再生哺乳动物关节中特征为软骨疾病或创伤的软骨的产品中的用途。
全文摘要
本发明涉及由透明质酸钠和硫酸软骨素钠所形成的组合物用于治疗骨关节炎中的软骨损害的用途和该类组合物在制备用于该类治疗的产品中的用途。
文档编号A61K31/715GK1585645SQ02822420
公开日2005年2月23日 申请日期2002年11月13日 优先权日2001年11月13日
发明者伊莱亚斯·H·赫米达奥乔亚 申请人:艾尔科公司