专利名称：用于治疗皮脂溢的含有4－羟基－5－甲氧基－4－[2－甲基－3－(3－甲基－2－丁烯基 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有药学有效量的4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮的药物组合物，用于预防或治疗由真菌—卵状糠疹癣菌(卵瓶形酵母，Pityroporum ovale)所引起的皮脂溢。
背景技术：
通常，经常出现在头皮上的头皮屑与炎症没有关系，其本身不过是一种生理物质。即鳞片状的头皮屑是从头皮上掉落的干燥的角蛋白。然而，作为皮炎的一种，头皮屑是头皮出现没有严重病征的脂溢性皮炎的一种症状，且是没有传染性的。典型地，在最初阶段头皮屑开始小面积的出现在头皮上，并且逐渐地蔓延到整个头皮，在最坏的情况下，头皮屑变厚，并且带有结皮，出现红斑，在用力刮时甚至滴下液体。
头皮屑的确切的病源学还没有确立，不过存在各种因素，据推测包括遗传因素、紧张、激素(特别是雄激素)、习惯、真菌以及药物和食物的服用。据认为一种亲脂性的多型性真菌—卵状糠疹癣菌是最有影响的。它存在于头皮上，且过量繁殖以致其数量增加10-20倍，导致头皮屑(Bernardidson，DandruffCause and Control，Drug andCosmetic industry，96，636-，May 1965；James J Leyden，等人，Role of Microorganisms in Dandruff，Arch Dermatol，112，333-338，March 1976；Norman J Van Abbe等人，DandruffInfection，International Journal of Cosmetic Science，8，37-44，1986；和Sam Shuster Dandruff，Seborrhoeic Dermatitis，和Pityrosporumovale，Cosmetics and Toiletries，103，87 91，1988年3月)。
如上所述，头皮屑是脂溢性皮炎常见的型式，其局限于头皮，且不伴随严重的病征。皮屑也可以扩展到身体的其它区域，且被称作脂溢性皮炎。就象头皮屑的情况一样，造成脂溢性皮炎的确切原因还是未知的，不过，考虑到它出现在具有发达的皮脂腺的皮肤表面，由于其在青春期之前很少出现，因此被认为与皮脂腺中的皮脂受到激素的作用而过量分泌有关。此外，据认为卵状糠疹癣菌的过度繁殖是脂溢性皮炎的另一个病源学原因，因为已经在许多患有脂溢性皮炎患者的头皮上检测到卵状糠疹癣菌，并且利用抗真菌药通过缩短真菌的存活期可摆脱皮炎疾患。
众所周知，真菌—卵状糠疹癣菌(P.ovale)栖息在所有的人类，特别是有许多皮脂腺的表皮，比如头皮上，可导致使人发痒的头皮屑。另外，由于过度繁殖，真菌—卵状糠疹癣菌可以蔓延到眉毛、眼睑、鼻唇的皱褶、嘴唇、耳朵、胸部区域、腋窝、乳房区域、脐部、腹股沟、或臀部的褶皱区域，并在那里导致脂溢性皮炎。更进一步的，真菌—卵状糠疹癣菌主要是在皮脂腺快速发育的青春期之后被观察到，而不是在青春期之前。
就象下面的专利所公开的那样，有许多治疗由真菌—卵状糠疹癣菌所引起皮肤病症的外用药剂。欧洲专利EP819427公开了一种使用2-(3-碘代-2-丙炔基)-氨基甲酸丁酯(buthylcarbamate)治疗脂溢性皮炎用的化妆品和/或皮肤药物组合物。美国专利US 3,971,725和US3,852,443也公开了一种用于治疗头皮屑的含有2-巯基喹喔啉-1-氧化物、其盐和2-(1-氧代喹喔啉基)二硫化物的洗涤剂组合物。美国专利US 4,472,421要求保护使用吡咯化合物治疗由卵状糠疹癣菌所引起的皮肤症状的洗发剂组合物。此外，在日本专利待审公开No Heisei4-164,013中描述了一种含有活性组分的组合物，该组合物能够抑制卵状糠疹癣菌生长、并能治疗由真菌所引起的皮肤和头皮疾病。
另外，众所周知含有盐酸吡啶硫酮锌的洗发剂组合物能够有效地抑制真菌—卵状糠疹癣菌的繁殖和活性，并能使头皮细胞代谢活动正常(参看US 2,809,971；US 3,236,733；US 3,753,196；日本专利待审公开No Sho 52-60810；US 4,323,683；US 4,345,080；US 4,379,753；US 4,470,982和EP 285,388)。
另外，各种药物、非药物产品和化妆品通称为能够用来预防和/或治疗由卵状糠疹癣菌所引起的皮肤病变的药剂，并且这些产品也是有售产品。然而，这些产品的效果不令人满意，并且在大多数情况下，它们具有极低的效果或具有高毒性。例如，伊曲康唑和酮康唑是合成有机化合物，主要用作治疗由卵状糠疹癣菌所引起的脂溢性皮炎的治疗物质，不过因为它们的高毒性和严重的副作用限制了它们的使用次数。
总之，尽管存在许多用于预防、改善和治疗由真菌和卵状糠疹癣菌所引起的皮肤病症的现有技术和在售的产品，但还是需要一种对卵状糠疹癣菌具有高抗真菌性、并且没有毒性的新的药剂。
发明内容
导致本发明的原因是，本发明的发明人为了解决在现有技术中遇到的问题，通过对卵状糠疹癣菌具有抗真菌活性的药剂进行深入彻底地研究，发现化合物4-羟基-5甲氧基-4-[2-甲基-3-(3甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮对卵状糠疹癣菌具有高抗真菌活性，并且没有毒性，而含有化合物4-羟基-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮作为活性组分的组合物，总的说来对于皮肤病症、或部分地由卵状糠疹癣菌所引起的皮肤病症具有实际和显著的效果。
本发明一方面提供一种可用于预防和治疗由真菌一卵状糠疹癣菌所引起的皮肤病症的药物组合物，其特征在于含有药学有效量的化合物4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮。
另一方面本发明提供一种预防或治疗由真菌一卵状糠疹癣菌所引起的皮肤病症的方法，其特征在于在患有皮脂溢患者的皮肤上使用一种药物组合物，该药物组合物含有药学有效量的化合物4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮。
本发明的上述及其它目的，特征及其它优点将通过下面的详细说明结合附图更清楚地理解，其中图1是Metarhizium anisopliae var.anisopliae CS1448菌株的分生孢子的照片；和图2是显示4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮对卵状糠疹癣菌的抗真菌效果和最低抑菌浓度的照片。
具体实施例方式
术语的定义本文中使用的术语“药学有效量”指的是在施用到皮肤上时能有效地预防或治疗一种或多种皮肤病症的药物组合物的量。
本文中使用的术语“药物组合物”是指含有药学有效量的4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮作为活性组分、用于预防和治疗由真菌—卵状糠疹癣菌所引起的皮肤病症的药物制剂、洗涤剂或化妆品。
本文中使用的术语“皮肤病症”，是指存在于被卵状糠疹癣菌感染的皮肤的任何区域的病症，并且包括被认为是皮肤病的病症以及那些不被认为是皮肤病的病症。真菌—卵状糠疹癣菌栖息在人类皮肤的最上表层，并且通过芽殖的方式散播。真菌可以导致皮肤的一些变化，包括单纯糠疹、油状糠疹(pityriasis oleosa)和环状糠疹，这些不被认为是皮肤病。另外，真菌可以导致皮肤病，比如脂溢性皮炎或寻常痤疮(acne culgaris culgaris)。
典型地，由真菌—卵状糠疹癣菌导致或部分由其所引起的所有皮肤病症均被称作“皮脂溢”。因此，本文中使用的术语“皮脂溢”包括各种皮肤疾病，比如脂溢性皮炎或寻常痤疮，还包括非皮肤疾病，比如单纯糠疹、油状糠疹(pityriasis oleosa)或环状糠疹。由于头皮屑通常被定义为其中脂溢性皮炎的出现只限于头皮的情况，所以术语″皮脂溢″也包括头皮屑。
本文中使用的术语“治疗”，是指将本发明中的药物组合物施用到患有皮脂溢的皮肤上的结果，即皮脂溢病征的完全康复，包括部分康复、改善和减轻。
本文中使用的术语“预防”，是指通过将本发明的药物组合物施用到皮肤、特别是头皮上，由于抑制或防止卵状糠疹癣菌的感染和生长，而使皮脂溢的症状不再发展。
活性化合物，4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮用作本发明的药物组合物的活性组分，4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮，由下面的化学式1表示。
由化学式1所代表的化合物4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮，是氧杂螺[2，5]辛烷的衍生物，可以通过美国专利U S 5789405、5767293和韩国专利公开No 1990-00316中所公开的化学合成方法制备。
作为氧杂螺[2，5]辛烷的衍生物，4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮可用作药物原料，如美国专利号5789405所描述；可通过防止血管的形成以治疗实体肿瘤，和用于治疗类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣等等，如韩国专利公开No 1990-0031464所述；还可以用作给人或动物服用的药物，或者可以作为应用于鱼养殖行业的药物或防腐剂，如韩国专利公开No.1990-003152所公开。
然而，直到现在一直没有关于化合物4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮用于治疗皮脂溢、头皮屑及由真菌—卵状糠疹癣菌所引起的其它疾病的报道。
含有4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮的药物制剂根据本发明的一个方面提供了一种含有4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮作为活性组分的药物制剂，该药物制剂能够预防或治疗由卵状糠疹癣菌所引起的皮肤病症。可以将该药物制剂配制成油膏，乳膏剂，软膏，洗剂，搽剂，外用液体溶液，酊剂，甘油明胶，外用粉末，气雾剂，硬膏剂等等。在药物领域为大家所熟知的一本书(Remington′sPharmaceutical Science，第15版，1975，Mack PubblishingCompany，Easton，Pennsylvania 18042，第87章Blaug，Seymour)中描述了这样的制剂。
根据本发明，所提供的油膏作为优选制剂。本发明的油膏可以由下列材料来制备碳水化合物基料，如石蜡油、白矿脂、黄色油膏和矿物油；吸收剂基料，如亲水石蜡油、无水羊毛脂、羊毛脂和冷霜；可水洗的基料，如亲水性软膏；或水溶性的基料，比如聚乙二醇油膏。基料的选择和制备取决于各种因素，包括药物从基料中的释放速度、基料在提高经皮吸附上的效果、基料对皮肤中的水的防水效果、药物在基料中的稳定性和药物对基料的影响，并且这是药物制剂领域的专家的常用的技术。
根据本发明，提供的乳膏剂作为优选制剂。根据本发明的乳膏剂的例子包括油包水(w/o)类型，比如冷霜和软化乳膏剂；和水包油型(o/w)类型，其可以通过剃须膏、雪花膏、润手香脂和清洁霜来举例说明。更优选的是典型地含有水和硬脂酸的雪花膏。因为o/w型乳膏剂比油膏容易洗掉，所以患者和医生更愿选择乳膏剂，而不愿选择油膏剂。考虑到这些事实，本发明中优选乳膏剂形式。
根据本发明，提供的洗剂(化妆水，lotion)作为优选制剂。可以以悬浮液、乳液或溶液的形式制备洗剂，且这种制剂是药物制剂领域专家的一种常用技术。本发明更优选的是一种白色洗液，可以通过下面方法制备将硫酸化钾碱溶解在水中，含量达到4％，然后过滤，在恒速和缓的搅拌下往滤液中加入硫酸锌溶液。
根据本发明，提供搽剂作为优选制剂。搽剂可以由任一种油类搽剂和乙醇搽剂来制备。更优选对皮肤刺激小的油类搽剂。油类搽剂的例子包括不挥发油类，例如杏仁油剂、花生油剂、棉籽油剂等等。还包括不挥发油类和挥发性油类的混合物，例如冬青油、松节油等等。
含有4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮的洗涤剂和化妆品的制备根据本发明的一个方面，提供含有4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮作为活性组分的洗涤剂和化妆品，该洗涤剂和化妆品能够预防或治疗由卵状糠疹癣菌所引起的皮肤病症。可以把根据本发明的药物组合物配制成各种洗涤剂和化妆品，包括但不局限于头发化妆品、理发和皮肤化妆品。更具体地说，清洁剂和化妆品的制剂可以通过头发肥皂、发乳、含水和含酒精的洗发液、波浪定型剂(头发定型剂)、美发乳膏和啫哩、头发喷雾剂、头发补养剂、头油、发蜡、头发光亮剂、特别是头发漂洗剂和洗发剂这些例子来说明。皮肤化妆品的例子包括肥皂和以固体、液体或粉末形式的洗涤组合物，液体乳膏和皮肤凝胶，皮肤油剂，洗面剂，收敛药和除臭剂。
根据本发明，优选含有4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮作为活性组分的清洁剂和化妆品可以包括助剂，助剂选自表面活性剂、稳定剂、防腐剂、增湿剂、消炎药、抗氧化剂、着色剂、水和它们的混合物。助剂在组合物中的含量约为98.0-99.1wt％。
用于本发明的洗涤剂和化妆品制备中的表面活性剂可以以阴离子、阳离子或两性离子的形式存在，典型地，其含量至少是30wt％，优选为至少70wt％。本领域技术专家可以容易地确定表面活性剂的种类和数量。
用于本发明的洗涤剂和化妆品的制备中的稳定剂是，优选硬脂酸乙二醇酯，不过不局限于此。稳定剂在组合物中的典型含量约为0.1-5wt％。
优选用于本发明的洗涤剂和化妆品制备中的防腐剂包括，但不局限于，乙二胺四乙酸四钠盐(EDTA四钠)、1-(3-氯芳基)-3，5，7-三氮杂(traaza)-1-金刚烷(adamanthane)、对羟基苯甲酸酯(parabene)、对羟基苯甲酸甲基酯(methyl parabene)、5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮的混合物、苯氧乙醇、苯甲醇、二苯甲酮-4、甲基氯异噻唑啉酮、甲基异噻唑啉酮和它们的混合物。
防腐剂，当使用时，典型地用量约为组合物的0.01-6wt％，优选约为0.05-4wt％，更优选约为0.1-2wt％。
优选用于本发明的洗涤剂和化妆品制备中的增湿剂包括小麦蛋白质(例如，laurdimonium hydroxypropyl，水解小麦蛋白)、毛发角蛋白氨基酸、过氧化钠石碳酸(sodium peroxylin carbolic acid)、pantenole、生育酚(维生素E)、二甲聚硅氧烷和它们的混合物。增湿剂，特别是毛发角蛋白氨基酸，也可以含有氯化钠。用于组合物中的增湿剂的典型用量约为0.01-10wt％，优选约0.05-1.5wt％，更优选约为0.1-1wt％。
优选用于本发明洗涤剂和化妆品的制备中的着色剂包括FD &Cgreen No 3、Ext D & C violet No 2、FD &C yellow No 5、FD &C redNo 40和它们的混合物，并且，当使用时其典型用量约为洗涤和润肤组合物的0.001-0.1wt％，更优选用量约为0.005-0.05wt％。
用于本发明洗涤剂和化妆品的制备中的消炎剂，优选是适合于局部给药和具有药学渗透性的消炎剂，最优选alantonin。当使用时，消炎剂可以以足以抑制或减轻炎症的用量使用，典型的用量约为组合物的0.1-2wt％，优选约为0.3-1.5wt％，更优选约为0.4-1wt％。
用于本发明清洁剂和化妆品的制备中的抗氧化剂可以是含酶的和非含酶的两种类型。天然酶抗氧化剂的例子包括过氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶，合适的非酶抗氧化剂包括维生素E(例如，生育酚)、维生素C(抗坏血酸)、类胡萝卜素、松果菊苷(echinacoside)和cafeoyl衍生物、低聚原花色素或proanthanols(例如，葡萄种子提取物)、西利马林(silymarin)(例如，水飞蓟提取物，Silybum marianum)、银杏、绿茶多酚等等和它们的混合物。类胡萝卜素是有效的抗氧化剂，它们包括β-胡萝卜素，角黄素，玉米黄素，lycopen，叶黄素，藏红花酸，辣椒红等等。优选的抗氧化剂组分包括维生素E，维生素C或类胡萝卜素。当使用抗氧化剂组份时，其用量要足以抑制或降低头皮上游离基的作用。组合物中所存在的抗氧化剂组份的数量约为组合物的0.001-1wt％，优选约为组合物的0.01-0.5wt％。
清洁剂和化妆品组合物中也可以含有本领域技术人员所熟知的其它助剂。助剂的例子包括香料，染料，其包括所有那些染发时能使头发同时或分别着色的染料，还包括溶剂、不透明剂或珠光剂(例如，脂肪酸和多元醇的酯，脂肪酸的镁盐和铁盐)、共聚物悬浮液、增稠剂(例如，氯化钠，氯化钾，氯化铵，硫酸钠)，烷基醇酰胺脂肪酸、纤维素衍生物、天然树胶、植物提取物、白蛋白衍生物(例如，凝胶)、胶原水解产物、天然或合成多肽、蛋黄、卵磷脂、羊毛脂和其衍生物、脂肪、油类、脂肪醇、硅、除臭剂(deordarant)、抗微生物剂、抗皮脂溢药剂、角质层分离剂(例如，硫，水杨酸，过氧化苯甲酰，硫化硒，PG，FA，酶)和角质化剂(例如，焦油，硫，水杨酸，硫化硒，抗微生物剂，过氧化苯甲酰，氯己定，碘，三氯酸，抗真菌药，酶)。药学有效量根据本发明所描述的药物制剂、洗涤和化妆品制剂的预防或治疗剂量的大小可以根据所治疗的病症的严重程度及所用的制剂类型加以改变。用药剂量，服药频率，也可以根据患者的年龄、体重和反应来改变。通常，用作本发明药物组合物中的作为活性组分的化合物4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮可以以0.01-10wt％的含量存在于如上所述的制剂中，优选0.1-2wt％，更优选0.9-1wt％。在这个范围之内，具体制剂中的化合物含量可以根据制剂的用途来确定。另外，对于具体的制剂，比如在使用之前应该将其稀释的浓缩制剂，可以含有较高含量的化合物。
根据本发明的所有制剂均可以利用本领域普通技术，将4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮和各个组分混合并将混合物以合适的形式配制来加以制备。根据本发明，含有4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮的各种制剂，可以按照通常的方法来使用，优选将制剂涂敷或按摩到患有脂溢性皮炎的头皮及其它皮肤表面。
最优选的制剂提供洗发剂作为按照本发明的药物组合物的最优选制剂。可以将洗发剂配制成透明液体、不透明的液体、啫哩、乳膏剂或粉末的形式。洗发剂和头发、皮肤或头皮的相互作用取决于表面活性剂的种类，作为洗发剂基础的表面活性剂，可以是阴离子型、阳离子型、非离子型表面活性剂或其混合物。本领域普通技术人员可以容易地完成表面活性剂的选定。本发明的洗发剂组合物，典型地，包含至少30wt％的表面活性剂，并优选为至少70wt％。
用于本发明的阴离子表面活性物质可以通过下面的例子举例说明烷基羧酸酯(盐)和亚烷基羧酸酯(盐)、烷基醚羧酸酯(盐)、脂肪族醇硫酸酯(盐)、脂肪醇-醚硫酸酯(盐)、烷基醇酰胺硫酸盐(酯)和烷基醇酰胺磺酸盐(酯)、烷基磺酸盐(酯)和羟基烷烃磺酸盐(酯)、烯属磺酸酯(盐)、羟乙基磺酸盐的酰基酯(盐)、α-硫代脂肪酸酯(盐)、烷基苯磺酸盐(酯)、烷基酚乙二醇醚磺酸盐(酯)、磺基丁二酸酯(盐)、磺基丁二酸酯半酯(盐)和二酯、脂肪醇乙醚磷酸盐(酯)、白蛋白脂肪酸缩合物、烷基甘油单酯硫酸盐和磺酸盐、烷基甘油酯-乙醚磺酸盐(酯)、脂肪酸甲基牛磺酸盐(methyltauride)、脂肪酸肌氨酸盐和sulforysinolate。这里的烷基和酰基基团含有10到20个碳原子。化合物和其混合物可以以水溶性的或可分散于水中的盐的形式使用，这些盐的例子为钠盐、钾盐、镁盐、铵盐、单乙醇铵盐、二乙醇铵盐、三乙醇铵盐和类似的醇铵盐。
用于本发明中的合适的阳离子表面活性剂包括季铵盐，例如二-(C10-C20烷基)二甲基氯化铵或溴化铵、更优选二-(C12-C18烷基)二甲基氯化铵或溴化铵；C10-C24-烷基-二甲基乙基氯化铵或溴化铵；C10-C24-烷基-三甲基乙基氯化铵或溴化铵、更优选cethyl-三甲基氯化铵或溴化铵和C20-C22-烷基-三甲基氯化铵或溴化铵；C12-C18-烷基-二甲基苄基氯化铵或溴化铵、更优选C12-C18烷基-二甲基苄基氯化铵；N-(C10-C18-烷基)-吡啶氯化物或溴化物、更优选N-(C12-C16-烷基)-吡啶 氯化物或溴化物；N-(C12-C18-烷基)-异喹啉鎓氯化物、溴化物、或单烷基硫酸盐；N-(C12-C18-烷基氯胺甲酰甲基(alkylolcholaminoformylmethyl))-吡啶 氯化物；N-(C12-C18-烷基)-N-甲基-吗啉鎓氯化物、溴化物或单烷基硫酸盐；N-(C12-C18-烷基)-N-乙基-吗啉鎓氯化物、溴化物或单烷基硫酸盐；C16-C18烷基-pentaocetyl氯化铵；二异丁基-苯氧基乙氧基乙基(penoxyethoxyethyl)二甲基苄基氯化铵；N，N-二乙基氨基乙基硬脂酰胺和油酰胺(oleuilamide)的盐酸、乙酸、乳酸、柠檬酸和磷酸的盐；N-酰基酰酰胺基乙基-N，N-二乙基-N-甲基氯化铵、溴化铵或单烷基硫酸铵，和N-酰基胺基乙基-N，N-二乙基-N-苄基铵氯化物、溴化物或单烷基硫酸盐，其中酰基基团优选硬脂酰或油基。
因为非离子型表面活性剂具有低泡的能力，在本发明洗发剂组合物中可以以助剂形式使用。非离子型表面活性剂包括，但不局限于，亲水性高分子量脂肪族多价醇和脂肪族聚羧酸的酯，和脂肪酸的聚乙二醇酯，例如脂肪醇乙氧基化物(烷基聚乙二醇)；烷基酚聚乙二醇；烷基巯基乙烷(alkylmercaptothane)聚乙二醇；脂肪族胺乙氧基化物(烷基胺-聚乙二醇)；脂肪酸乙氧基化物(酸-聚乙二醇)；脂肪酸乙氧基化物(酸-聚乙二醇)；聚丙二醇乙氧基化物(fluronic)；脂肪酸烷基醇酰胺(脂肪酸酰胺聚乙二醇)；蔗糖酯；山梨糖醇酯和聚乙二醇酯。
可用于本发明的洗发剂组合物中的两性表面活性剂包括碱金属盐和单-，二-，和三烷基醇铵盐，例如(C12-C18-烷基)-β-氨基丙酸盐和N-(C12-C18-烷基)-β-亚氨基二丙酸盐；N-酰基酰胺基烷基-N，N-二甲基乙酰基内铵盐，优选，N-(C8-C18-酰基)-氨基丙基-N，N-二甲基-乙酰基内铵盐；C12-C18-烷基二甲基-磺丙基-内铵盐；基于咪唑啉的两性表面活性剂(例如，miranole，或steinafone)，优选，1-(β-羧基-甲氧基乙基)-1-(羧甲基)-2-月桂酰-咪唑鎓盐；和氧化胺(例如，C12-C18-烷基二甲胺氧化物和脂肪酸酰氨基烷基-二甲胺氧化物)。两性表面活性剂也可以存在于其它制剂中，比如头发漂洗剂、头发补养剂和生发剂，以及无水油状制剂(例如，发油、润发油和头发光亮剂)。
本发明的洗发剂组合物也包括发泡剂例如脂肪酸单-和二-烷基醇酰胺，例如可可酰胺(cocamide)MEA(具有化学式R-CO-NHCH2CH2OH的椰子酸单乙醇酰胺的混合物，其中R基团可以为除去可可脂肪酸的羧基后残留的残基)，可可酰胺(cocamide)DEA(具有化学式R-CO-N(CH2CH2ON)的二乙醇酰胺的混合物，其中，R基团与上述定义相同)，油酰胺MEA，和油酰胺DEA。
本发明的洗发剂组合物也包括增稠剂以便得到粘度范围约为4,000-9,000cps的粘度。增稠剂的例子包括芳基酯和C10-30的烷基丙烯酸酯，蔗糖的丙烯酸和作为丙烯酸和/或甲基丙烯酸共聚物的carbopol(卡波泊尔)1342。用于洗发剂组合物中的增稠剂也可以包括纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，等等。另外，可以加入少量盐，例如，NaCl，而且盐的典型加入量约为0.25-0.6wt％。
本发明的洗发剂组合物也可以包括香料，着色剂，遮光剂，调理剂(例如，polyquaternium-7[丙烯酰胺和二甲基二芳基氯化铵的聚合季铵盐])，等等，这些是洗发剂中的标准组分。
本发明的洗发剂组合物，如果需要的话，可以包括酸、碱和缓冲剂，以便维持其pH值在4-10的范围内，优选在6.5-8.0，更优选在6.9-7.4的范围内。为了将隐发性的皮肤刺激减到最小，最优选中性pH值。这样的用于控制pH值的化合物的性质和使用所述化合物的方式是本领域所熟知的。
根据下面所列出的举例说明性的实施例可以获得对本发明更好的了解，但不能将其视为对本发明的限制。下面的实施方案举例说明了化合物4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮和含有该化合物作为活性组分的药物制剂的毒性试验。
实施例14-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮对卵状糠疹癣菌的抗真菌活性针对卵状糠疹癣菌的抗真菌活性的试验用纸盘扩散法来试验对真菌—卵状糠疹癣菌的抗真菌活性。将含有1％玉米油和0.1％Tween-80的Sabouraud′s葡萄糖固体培养基均匀分布在87mm表面皿上，并使其硬化。为了检验对卵状糠疹癣菌的抗真菌活性，将200μl在30℃下在Sabouraud′s葡萄糖固体培养基中培养2天的卵状糠疹癣菌涂在平皿上，然后干燥。将45μl含有0.1％的4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基]-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮的丙酮溶液等分到纸盘上，并且在将丙酮完全蒸发出去后，将其放在涂有卵状糠疹癣菌的培养基上。可使用未用4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮处理的平皿作为对照。而后，将其在30℃条件下进行培养3天，观察是否围绕圆盘形成了生长抑制区。结果发现该化合物具有对卵状糠疹癣菌的抗真菌活性(参看图2)。
2. 4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基)-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮对卵状糠疹癣菌的最小抑制浓度的测定为了在此试验中使用，将卵状糠疹癣菌在30℃下，在含有1％玉米油和0.1％Tween-80的Sabouraud′s葡萄糖固体培养基中培养2天。在将含有1％玉米油和0.1％Tween-80的Sabouraud′s葡萄糖固体培养基等分在6厘米平板上之后，加入各种不同浓度的4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮。当培养基硬化时，将150μl培养后的卵状糠疹癣菌涂在培养基上，而后在30℃条件下培养3-5天。用肉眼观察，将能够抑制真菌生长的最小的浓度确定为MIC(最小抑菌浓度)。
4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮对卵状糠疹癣菌的最小抑菌浓度(MIC)在下面的表1中列出。在表1中可明显的发现4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮的MIC低于2ppm(参看图2)。
表1. 4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮对卵状糠疹癣菌的活性范围
实施例24-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮的皮肤毒性的测定将4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮从培养物滤液中分离后纯化，用四星期大的雌性鼠、按照韩国FDA(Korean Food & Drug Administration)提供的标准样品进行急性皮肤毒性的测定。鼠被剃毛后，按4000毫克/千克(体重)的用量，将化合物均匀地施加到鼠的约10％的体表面积上。观察15天后，没有检测到刺激性作用，例如红斑或结皮，这表示4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮在具有抗真菌活性的同时其毒性低。
实施例3用于正常头发的洗发剂制剂使用下面的组分制备洗发剂。将含有1.64％(carbopol)1342的原始溶液和去离子水投入到容器中(该原始溶液是通过使用Quadro分配器均匀地分散共聚物粉末、然后在真空状态下注入水蒸气而制得的)，并将其加热到约70℃。加入表面活性剂月桂醚(laureth)硫酸钠和可可油肌氨酸钠(sodium cocoil sarcocinate)后，接着加入发泡剂可可酰胺(cocamide)MEA，和珠光剂乙二醇二硬脂酸盐(disterate)，并使其完全溶解。然后，将溶液略微地冷却，边搅拌边加入活性组分4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮。然后，将溶液升温至40℃，并往溶液中添加调理剂polyquaternium-7、防腐剂quaternium-15和乙二胺四乙酸四钠盐、着色剂、香料和NaCl以调节溶液的粘度。通过加入25％NaOH溶液将溶液的pH值调整至6.9-7.4之间，往溶液的剩余物中加入去离子水加以配制，得到洗发剂。
组分wt％氧杂螺[2，5]辛-6-酮 1月桂醚硫酸钠30可可油肌氨酸钠 10可可酰胺(Cocamide)MEA 4乙二醇二硬脂酸盐(酯)1.25polyquaternium-71carbopol 1342 0.6乙二胺四乙酸四钠盐 0.5芳香油 0.5氯化钠 0.325％氢氧化钠0.92quaternium-15 0.05着色剂 0.001去离子水调节至100
实施例4用于干燥或受损头发的洗发剂制剂使用下面的组分，按照实施例3中描述的相同的工序制备洗发剂制剂。
组分 wt％氧杂螺[2，5]辛-6-酮 1.5月桂醚硫酸钠盐 30可可油肌氨酸钠盐 10可可酰胺(Cocamide)MEA4乙二醇二硬脂酸盐 1.25polyquaternium-7 5carbopol 13420.5乙二胺四乙酸四钠盐 0.5芳香油 0.5氯化钠 0.425％氢氧化钠 0.7333quaternium-150.05着色剂 0.0018去离子水 调节至100在实施例3和4的洗发剂制备中，为了保持pH值在更优选的6.9-7.4范围内，加入氢氧化钠的量要略微地调整。同样，为了达到所需要的粘度，氯化钠的加入数量也要略微地调整。
实施例5美发用制剂将下面的组分加入到容器中得到美发用制剂。
组分 wt％氧杂螺[2，5]辛-6-酮1.3轻质矿物油 72.0十四烷酸异丙酯 22.0羊毛脂 2.0羊毛脂酯 1.5香料 1.2实施例6亲水性软膏制剂使用下面的组分制备可用水洗的亲水性软膏。用蒸汽使十八醇和白矿脂溶解，并将其加热到75℃。往预先已加热到75℃的水中加入月桂基硫酸酯、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯。将活性组分4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮加入到水相中，持续混合使其达到凝结状态，产生油膏。
组分 wt％氧杂螺[2，5]辛-6-酮 1.5白凡士林 25十八醇 25丙二醇 12十二烷基硫酸钠 1对羟基苯甲酸甲酯 0.025去离子水 调节至100实施例7乳膏制剂使用下面的组分制备水包油(O/W)类型乳膏剂。在油相和水相被分别地加热到70℃后，将油相慢慢地加入到水相中，搅拌至产生粗制乳液。将乳液冷却到约55℃，然后将其均化，而后摇动保温直到凝结，得到乳膏剂。
组分 wt％(油相)氧杂螺[2，5]辛-6-酮 1.5十八醇15蜂蜡 8脱水山梨醇单油酸酯1.25(水相)山梨糖醇溶液，70％USP 7.5聚山梨酸酯80 3.75对羟基苯甲酸甲酯 0.025对羟基苯甲酸丙酯 0.015去离子水 调节至100实施例8雪花膏制剂使用下面的组分制备水包油(O/W)类型乳膏剂。在将油相和水相分别地加热到约65℃后，将油相慢慢地加入到水相中，搅拌至产生粗乳液。将乳液冷却到约50℃，然后使其均化，而后摇动保温直到凝结，得到乳膏剂。
组分wt％(油相)氧杂螺[2，5]辛-6-酮 1.5硬脂酸 13十八醇 1鲸蜡醇 1(水相) 10对羟基苯甲酸甲酯0.1对羟基苯甲酸丙酯0.05氢氧化钾0.9去离子水 调节至100实施例9凝胶制剂使用下面的组分制备润滑凝胶剂。将组分分散在40毫升的热水(80-90℃)中，在冰箱中冷却过夜。另外单独地将carbopol 934分散在20毫升的水中，用足够量的1％氢氧化钠溶液调整pH值至7.0，每100毫升需要12毫升氢氧化钠溶液，然后用水补充到最终容积为40毫升。同样单独地将对羟基苯甲酸甲酯和4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮溶于丙二醇中。将三种溶液小心地混合到一起，避免溶液充气，产生一种凝胶。
组分 wt％氧杂螺[2，5]辛-6-酮 1.5Metocel 90HC 40000.8Carbopol 934 0.24丙二醇 16.7氢氧化钠 pH值为7时所需要的数量去离子水 调节至100
实施例10 皮肤刺激性试验按照Genji Imokawa，等人公开的论文进行皮肤刺激性试验，并使用Norgesplaster A/S公司的Finn Chamber进行封闭的皮肤接触试验。
将10μl在实施例3-9中制备的制剂加在适用于Finn Chamber的纸盘上，使制剂被吸收，并转入Finn Chamber中，然后将其附着在十个成年男性的皮肤上。48小时后，将Finn Chamber从中除去，用流动水洗涤皮肤并使皮肤变干。2小时后，按照下面的标准评价皮肤状态。
皮肤状态的评价标准(刺激强度)-用肉眼看无变化±轻微发红+中度发红++强烈发红和浮肿结果见下面的表2。
表2
从表2的结果可明显的发现，本发明的皮肤制剂没有导致对皮肤的刺激作用，因此没有毒性。
实施例11抑制头皮屑形成的效果的试验用十个患有头皮屑的年龄20到40岁的男性患者来试验本制剂配方对头皮屑的预防效果，如下所述。将每个患者的头皮分为两面后，一面用在实施例3中制备的、含有4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮的洗发剂冲洗，另一面用不含有4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮的洗发剂，并将其作为对照。该程序每天重复一次，连续10天，每隔2天用肉眼评估头皮屑的变化程度。
用下面的五个等级作为评价标准，并且分析了每个病例的二十份头皮。
0未检出头皮屑1未检出头皮屑，不过通过手指摩擦产生轻微的头皮屑2少量头皮屑，不过少于对照3头皮屑数量和对照类似4头皮屑数量多于对照按照下面表3中的分级系统将上述标准更进一步的简化。表3
注“O”是指头皮屑被有效地预防“X”是指头皮屑没有被有效地预防结果，本发明中的洗发剂制剂从试验开始的第三天被评价为“O”，并且在第十天，患者的皮肤病症完全恢复。
实施例12对受损头皮治疗效果的试验患有严重头皮屑的患者，在大多数情况下都具有受损的头皮，但是，用常规的头皮屑-治疗剂来治疗，受损伤头皮痊愈很慢或不能痊愈。按照本发明实施例9中制备的含有4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮的乳膏剂，用不含有化合物4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮的制剂作为对照组，将这两种制剂施用于受损伤的头皮上，并检验恢复程度。将两种配方分别揉搓到十个患有头皮屑以及有受损伤头皮的患者的被平分成两部分的头皮上，每两天用肉眼评估头皮情况。下面给出了评价标准，并且分析了二十份头皮在每种情况下的状况。
0未检出损伤头皮1和对照组对比头皮损伤减少80％2和对照组对比头皮损伤减少50％3和对照组对比头皮损伤减少30％4和对照组对比头皮损伤没有康复按照下面表4中的分级系统将上述标准更进一步的简化。
表4
注“O”是指头皮屑被有效地防止“X”是指头皮屑没有被有效地防止结果，本发明中的乳膏剂制剂从试验的第5天开始被评价为“O”，并且在第十天，所有患者的受损伤头皮完全恢复了。
除了那些在本文中已指示和描述的之外，由上述的说明书对本发明的各种改进对于本领域技术人员都将是显而易见的。这样的改进也意味着属于所附权利要求的范围。上述公开的内容包括所有对于本领域技术人员具体实施本发明所必要的信息。
工业实用性如上所述，根据本发明，含有化合物4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮作为活性组分的药物组合物具有预防和治疗由真菌—卵状糠疹癣菌所引起的皮肤病症的极好的效果。因此，本发明的药物组合物可以很好地在工业上应用。
权利要求
1.一种用于预防或治疗皮脂溢的药物组合物，该药物组合物含有药学有效量的4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中的皮脂溢是头皮屑。
3.按照权利要求2所述的药物组合物，其中皮脂溢是选自单纯糠疹、油状糠疹、环状糠疹、皮脂溢性皮炎和寻常痤疮。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中的组合物是以雪花膏的形式存在。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中的组合物是以洗发剂的形式存在。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中药学有效量是组合物的0.01-10wt％。
7.一种预防或治疗皮脂溢的方法，包括在患有皮脂溢的患者的皮肤上施用含有药学有效量的4-羟基-5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2-氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-酮的药物组合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中皮脂溢是头皮屑。
9.按照权利要求7所述的方法，其中的皮脂溢是选自单纯糠疹、糠疹油状、环状糠疹、皮脂溢性皮炎和寻常痤疮。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的方法，其中的组合物是以雪花膏的形式存在。
11.根据权利要求7-9中任一项所述的方法，其中的组合物是以洗发剂的形式存在。
12.根据权利要求7所述的方法，其中药学有效量是组合物的0.01-10wt％。
全文摘要
所公开的是一种药物组合物，该药物组合物含有药学有效量的4－羟基－5－甲氧基－4－[2－甲基－3－(3－甲基－2－丁烯基)－2－氧杂环丙基]－1－氧杂螺[2，5]辛－6－酮，能够预防或治疗由真菌－卵状糠疹癣菌所引起的皮脂溢。
文档编号A61K8/30GK1627941SQ02829191
公开日2005年6月15日 申请日期2002年5月17日 优先权日2002年5月13日
发明者尹喆植, 朴贤洙, 朴赞元 申请人:麦科普拉斯株式会社