专利名称：一种防治放疗、化疗呕吐的口腔快速崩解片剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及的是医药领域中的药物制剂，尤其是涉及一种防治放疗、化疗呕吐的口腔快速崩解片剂及制备方法。
除防治放疗、化疗呕吐临床用药之外，一些年老体弱患者、危重病患者、精神病患者、不顺从口服给药的婴幼儿童、野外作业无水条件下的口服给药、临床上要求或病情因素限制饮水的口服给药患者等，他们都渴望有一种无需喝水就能达到口服给药的药物制剂，从而解决需要用水来吞服药片的问题。
到目前为止，在中国还没有一项自己研究的符合口腔内快速崩解片剂要求的正式产品问世，更无法满足临床上日益增加的患者需求。在国外已有一些制药公司开发了少数口腔快速崩解片剂，取得了较好临床应用效果，这些口腔快速崩解片剂的制备方法大致分为三种第一种为冷冻干燥法，该法是先将药物活性成份与一定量的冻干固化剂或其它辅料混合后放在一种特定凹型铝塑水泡眼模具中，然后置冷冻干燥机内冻干，使得凹型模具中的药片冻干后产生高空隙，这种药片虽能在口腔内得到一种很快的吸水崩解或溶解的效果，但该药片的生产需要很大规模的冷冻干燥机且药片不易从水泡眼铝塑中挤出，药片容易破碎，难以包装运输，不适应工业化生产以及满足不了日益增长的市场需求。
第二种为直接粉末压片法，该法是先将药物活性成份与水溶性赋形剂、崩解剂、粘合剂等混合均匀，过一定目数的筛网后，直接在压片机上压片。该药片受压片机压力大小的影响较为严重，压力过大影响崩解速度，压力过小药片的硬度不够，在分装、运输过程中易破碎。更为重要的是该法用于大规模工业化生产会有一定的困难，因为粉末直接压片最大的缺陷是粉末流动性差，导致片重差异不稳定，另外，还有可能产生裂片、粘冲现象，影响产品质量。
第三种为加热升华方法，该法是在制备药片时加入一种可升华物质，将压制好的药片置一定温度的烘箱内加热，将可升华物质挥去，得到一种高孔隙片剂，这种片剂在口腔中有很好的吸水崩解性，即在很短时间里药片迅速崩解。该方法在理论上虽然科学可行，但在实践中往往会在药片内残留可升华性物质，留下难以接受的气味或不利于健康的化学残留物质。
以上三种方法制成的口腔崩解片剂都只是依靠口腔内正常分泌的唾液量将药片崩解或溶解。他们大都在40秒之内或1分钟之内甚至更长的时间内崩解，很少能在30秒之内崩解。另外有些口腔崩解片剂在摄入时会导致砂砾感和糊状感以及令人难以接受的不舒适感觉。所以要在技术上支持，使得口腔崩解片剂有较好的稳定性、可分装性、良好的口感以及适应工业化生产的可行性，使药片在口腔内崩解的时间更短等等这些性能方面仍然存在着一定的研究空间。
癌症患者在放疗、化疗前服用，既能达到防治放疗、化疗呕吐的目的，也不会给患者胃内增加易呕吐的水份，还免除了静脉滴注的痛苦。
本发明的目的是这样实现的本发明的配方由以下成份组成(以每片重量计)药物活性成份0.001-50mg赋形剂15-270mg酸味剂0.001-50mg崩解剂3-60mg在配方中还可加入起泡剂或粘合剂或矫味剂中的一种，或它们的混合物。
起泡剂或粘合剂或矫味剂以每片重量计为起泡剂0-150mg，粘合剂0-24mg，矫味剂0-30mg。
所述赋形剂为甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、赤藓糖等中的一种，或它们的混合物。
所述的酸味剂为柠檬酸、酒石酸、富马酸、苹果酸等中的一种。
所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲醚纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、玉米淀粉钠、微粉硅胶等中的一种，或它们的混合物。
所述起泡剂由酸味剂与碳酸钠或碳酸氢钠组成。
所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、黄蓍胶、黄原胶、藻酸钠、果胶、琼脂、水分散性淀粉及其衍生物中的一种，或它们的混合物。
所述矫味剂为阿斯巴甜、天冬甜素、甜菊甙、蛋白糖、糖精钠、薄荷、薄荷醇、香精等中的一种。
本发明的第一种制备方法为1、将药物活性成份、赋形剂、酸味剂、崩解剂混合均匀后进行湿法制颗粒、干燥；2、将干燥后的颗粒与润滑剂混合均匀后在普通压片机上压片，即得成品。
起泡剂或粘合剂或矫味剂中的一种或它们的混合物可以与润滑剂一起加入到干燥后的颗粒内，混合均匀后再在普通压片机上压片。也可将粘合剂或矫味剂中的一种或它们的混合物与药物活性成份、赋形剂、酸味剂、崩解剂混合均匀后一起进行湿法制颗粒、干燥后与起泡剂、润滑剂混合均匀后在普通压片机上压片。
本发明的第二种制备方法为将药物活性成份、赋形剂、酸味剂、崩解剂、润滑剂混合均匀后直接进行压片。
也可以将起泡剂或粘合剂或矫味剂中的一种或它们的混合物与药物活性成份、赋形剂、酸味剂、崩解剂、润滑剂混合均匀后直接进行压片。
本发明具有如下特点1、本发明是以格拉司琼为模型药物成份或其它药物活性成份与相配的辅料采用一定的制备方法制成的一种口腔快速崩解片剂，服用者将本发明药片放入口腔中，在不到30秒种的时间内，已不会感到药片在口腔中的存在，在药片崩解的过程中让人感到有一种凉爽舒适感，而无任何不适的感觉，更无砂砾感和糊状感觉。
本发明的药片在临床上的贡献为防治放疗、化疗呕吐不需静脉滴注，口服给药而无需喝水，能使肿瘤患者有效接受放疗、化疗，并可有效的避免恶心呕吐的不良反应发生。
本发明的口腔快速崩解片剂除临床用于防治放疗、化疗呕吐外，通过更换药物活性成份，还可制备出用于抗高血压药、安神药、精神病药、镇痛药、抗过敏药、激素类药、性功能障碍药、神经兴奋药以及受体阻断剂(如α、β受体阻断剂、质子泵抑制剂、H2受体阻断剂)等方面的口腔快速崩解片剂。在临床上主要适用的患者群有年迈患者、危重病患者、咽喉部饮水困难的患者、医嘱中限制饮水的患者、不顺从口服给药的精神病或婴幼儿童、野外作业无水条件下给药患者。将本发明的口腔快速崩解药片塞入患者的口腔中，在30秒钟内药片即完全崩解，随着人体本能的吞咽行为，将崩解或溶化的药物送入胃内被人体吸收，或直接在口腔黏膜被吸收，达到治疗或防治疾病的目的。
2.本发明的口腔快速崩解片剂在配方中加入了一定量的酸味剂，该酸味剂的存在不会使口腔感到任何不舒适的感觉，它能刺激人体口腔内的唾液腺在短时间内释放平时口腔近1倍量的唾液，使得口腔中的药片快速崩解，这也是本发明的关键所在。本发明用下面的试验结果可证明这一现象首先按设计的配方压制一些含一定量酸味剂的口崩片基(T1)，以及配方相同但不含酸味剂的口崩片基(T2)(两种片基均不含药物活性成份)，供试验对比用。试验者均早晨空腹参加试验，试验前每人均漱口，10分钟后，试验者坐位姿式，收集5min唾液，收集时不能将唾液咽下，全部张口，轻度伸舌，让唾液自然经漏斗流入刻度试管，5min终了时，将口腔内所含唾液全部吐入试管(但不能将痰吐入)，收集完毕，将试管垂直插入试管架，置4℃自然沉淀及消除泡沫24h，按刻度记录唾液量，并以精密试纸测定pH值。试验时先用T2片基进行试验，结束后间隔0.5小时再进行T1片基试验，片基放入口腔舌下开始计时5分钟，试验结果见下表口腔唾液分泌量试验结果表(试验人数10人，男女各半，年龄22-38岁)试验号 12345678910 X±SPHT2唾液量(ml) 1.5 2.0 1.3 2.0 1.8 2.5 2.2 1.9 1.1 2.3 1.86±0.24PH26.0 6.3 6.5 6.3 6.4 6.0 6.5 6.2 6.0 6.3 6.25±0.03T1唾液量(ml) 2.6 2.8 2.8 3.3 3.5 3.8 3.8 2.7 2.6 3.5 3.14±0.16PH16.0 6.2 6.5 6.3 6.2 6.2 6.5 6.0 6.3 6.1 6.23±0.03从试验结果明显发现试验T1的唾液量大于试验T2，在试验过程，当T1放入受试者口腔舌下后，受试者立即感觉到口腔唾液迅速增加，但2分钟后，恢复原唾液分泌状态。这表明含酸味剂的口腔快速崩解片剂有刺激口腔唾液腺分泌唾液的作用。
在本发明的口腔快速崩解片剂中含有的酸味剂为柠檬酸、酒石酸、富马酸、苹果酸等中的一种。
本发明的口腔快速崩解片剂配方中除药物活性成份、酸味剂外，还添加有赋形剂、崩解剂或粘合剂、矫味剂等。
所述赋形剂为甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、赤藓糖等中的一种，或它们的混合物。优先选用甘露醇，它在溶化时可以产生负热效应，让服用者感觉舒适，它是一种水溶性良好的赋形剂，不会让人感觉到砂砾感。
所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮(CPVP)、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲醚纤维素钙、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、玉米淀粉钠、微粉硅胶等中的一种，或它们的混合物。本发明的片剂中优选交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠。在使用过程更注重二种或二种以上的崩解剂联合使用，联合使用可以达到单用预想不到的效果。
所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、黄蓍胶、黄原胶、藻酸钠、果胶、琼脂、水分散性淀粉及其衍生物中的一种，或它们的混合物。优先选用聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素。使用粘合剂可防止裂片，制颗粒后可压性好，增加药片的硬度等优点。
3.在制备一些儿童用药以及药物活性成份有特殊气味或口感有难以接受的味道时，可在配方中添加适量矫味剂，所述矫味剂主要为阿斯巴甜、天冬甜素、甜菊甙、蛋白糖、糖精钠、薄荷、薄荷醇、香精等中的一种。还可事先将药物活性成份进行包埋处理掩盖其难以接受的味道后再进行片剂的制备。
4.本发明所述的口腔快速崩解片剂，如遇药物活性成分为难溶性药物时，可将活性成分经微粉化处理，使其粒径小于150um，更优选择粒径小于75um，并适当添加表面活性剂，用量为0.1-5％，使用的表面活性剂有吐温-80、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠等，采取该方法能有效提高难溶性药物的溶出度，以致更好的被体内吸收。
本发明的制备方法操作简便，工艺可行，所制片剂符合中国药典2000年版二部附录片剂通则的规定。通过本发明生产出来的口腔快速崩解片剂质量稳定，成本低，具有较好的实用性。
所制药片经硬度计测定为2.5-3.5kg/cm2(n＝10)，志愿者口腔中的崩解时间为13.5秒(n＝6)。另外采用自行制定的崩解时限测定方法来检测实施例1所制药片的崩解时间。
方法如下取一只盛有常温水的烧瓶，用一根乳胶管的一端插入水中，另一端接一根玻璃滴管，在乳胶管中间安装一只可控流速的旋纽，根据虹吸原理让烧瓶中水缓缓流出，并控制流速，让玻璃滴管流出的水成非直线状(即断续滴流，类似医院输液的点滴)。取一片所制药片放在2号(钢制)筛网(24目)上，移至玻璃滴管下(药片距滴管3-5cm高度)，观察药片崩解状况，并记录药片崩解后全部通过2号筛的时间。经检测，实施例1的片剂崩解时间为15秒。
所制药片经硬度计测定为2.2-3.8kg/cm2(n＝10)，志愿者口腔中的崩解时间为12.5秒(n＝6)。另外采用自行制定的崩解时限测定方法(见实施例1)来检测所制药片的崩解时间。经检测，实施例2的片剂崩解时间为13秒。
交联羧甲基纤维素钠8g柠檬酸0.3g阿斯巴甜 0.2g5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 适量硬脂酸镁 1g实施例3与实施例2的制备方法与检测方法相同。药片经硬度计测定为2.5-3kg/cm2(n＝10)，口腔中崩解时间为10秒(n＝6)。按实施例1的崩解时限测定方法检测的崩解时间为11.5秒(n＝6)。
配方4甘露醇70g微晶纤维素 5g交联聚乙烯吡咯烷酮(CPVP)2g微粉硅胶0.8g碳酸氢钠3g无水柠檬酸 2g阿斯巴甜0.1g羟丙甲基纤维素(50cp)3g硬脂酸镁0.5g将配方中各原料混合均匀，过60目筛，用5.5-7mm圆型冲模，旋转式压片机直接压片，压制1000片。
本实施例在压片过程中，片重差异稳定，药片经硬度计测定为2-3kg/cm2(n＝10)，口腔中崩解时间为8.7秒(n＝6)。按实施例1的崩解时限测定方法检测的崩解时间为10.5秒(n＝6)。
配方5甘露醇 40g乳糖30g微晶纤维素 6g微粉硅胶0.5g交联羧甲基纤维素钠 4g交联聚乙烯吡咯烷酮 2g蛋白糖 2g
苹果酸 3g碳酸氢钠4g硬脂酸镁0.5g将配方中除碳酸氢钠和硬脂酸镁以外的全部原辅料混合，经磨粉，过120目筛，用10-80％乙醇溶液对混合粉末制软材，湿法制成20目颗粒，置60℃干燥4h后混入碳酸氢钠及硬脂酸镁粉末，并用18目筛整粒。用直径5.5-8mm圆型冲模，旋转式压片机进行压片，压制1000片。
本实施例在压片过程中，颗粒流动性很好，压片顺利，无任何异常，药片经硬度计测定为3-3.5kg/cm2(n＝10)，口腔中崩解时间为22秒(n＝6)。按实施例1的崩解时限测定方法检测的崩解时间为25秒(n＝6)。
配方6难溶性药物10g低取代羟丙基纤维素(L-HPC) 20g甘露醇60g微晶纤维素6g微粉硅胶 0.5g交联羧甲基纤维素钠5g阿斯巴甜 0.1g柠檬酸0.5g十二烷基硫酸钠1g硬脂酸镁 0.5g首先将难溶性药物与低取代羟丙基纤维素混合，再加入十二烷基硫酸钠后置高速碰撞式磨粉机中磨粉2-3分钟(细度可通过200目或甚至更细)，再与其它除硬脂酸镁外的原料混合均匀，用10-80％乙醇溶液制软材，20目筛网制粒，60℃干燥4h后，混入硬脂酸镁，过18目筛整粒。用直径5.5-8mm圆型冲模，旋转式普通压片机压片，压制1000片。
该实施例中的颗粒具有很好的可压性，片子硬度2-3kg/cm2(n＝10)，口腔中崩解时间为20秒，按实施例1的崩解时限测定方法检测崩解时间为23秒(n＝6)。
实施例2-实施6中，在压片前均可在颗粒内或直接粉末混合物内添加香精或薄荷，使药片在口腔崩解过程产生一种令人满意的感觉。
权利要求
1.一种防治放疗、化疗呕吐的口腔快速崩解片剂，其特征在于配方由如下(以每片重量计)的成份组成药物活性成份0.001-50mg赋形剂15-270mg酸味剂0.001-50mg崩解剂3-60mg
2.如权利要求1所述的口腔快速崩解片剂，其特征在于药物活性成份的重量优选剂量为小于10mg，赋形剂用量占药片重量较佳的比例为50-90％，崩解剂用量占药片重量较佳的比例为1-8％。
3.如权利要求1或2所述的口腔快速崩解片剂，其特征在于所述赋形剂为甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、赤藓糖等中的一种，或它们的混合物；所述酸味剂为柠檬酸、酒石酸、富马酸、苹果酸等；所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羧甲醚纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、玉米淀粉钠、微粉硅胶等中的一种，或它们的混合物。
4.如权利要求1所述的口腔快速崩解片剂，其特征在于在配方中还可加入起泡剂或粘合剂或矫味剂中的一种，或它们的混合物，起泡剂或粘合剂或矫味剂用量以每片重量计为起泡剂0-150mg、粘合剂0-24mg、矫味剂0-30mg，起泡剂用量占药片重量较佳的比例为0-10％。
5.如权利要求4所述的口腔快速崩解片剂，其特征在于所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、黄蓍胶、黄原胶、藻酸钠、果胶、琼脂、水分散性淀粉及其衍生物中的一种，或它们的混合物；所述矫味剂为阿斯巴甜、天冬甜素、甜菊甙、蛋白糖、糖精钠、薄荷、薄荷醇、香精等中的一种。
6.如权利要求1所述的口腔快速崩解片剂的制备方法，其特征在于(1)、将药物活性成份、赋形剂、酸味剂、崩解剂混合均匀后进行湿法制颗粒、干燥；(2)、再将干燥后的颗粒与润滑剂混合均匀后在普通压片机上压片，即得成品。
7.如权利要求1所述的口腔快速崩解片剂的制备方法，其特征在于将药物活性成份、赋形剂、酸味剂、崩解剂、润滑剂混合均匀后直接进行压片。
8.如权利要求4所述的口腔快速崩解片剂的制备方法，其特征在于(1)、将药物活性成份、赋形剂、酸味剂、崩解剂与粘合剂或矫味剂中的一种或它们的混合物混合均匀后进行湿法制颗粒、干燥；(2)、再将干燥后的颗粒与润滑剂、起泡剂混合均匀后在普通压片机上压片，即得成品。
9.如权利要求4所述的口腔快速崩解片剂的制备方法，其特征在于将药物活性成份、赋形剂、酸味剂、崩解剂、起泡剂、粘合剂、矫味剂、润滑剂混合均匀后直接进行压片。
10.如权利要求6或7或8或9所述的口腔快速崩解片剂的制备方法，其特征在于药物活性成分为难溶性药物，可将药物经微粉化处理，其粒径小于150um，更优选粒径小于75um，并适当添加表面活性剂，用量为片重的0.1-5％，表面活性剂有吐温-80，泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠，以提高药物的溶出度。
全文摘要
本发明公开了一种防治放疗、化疗呕吐的口腔快速崩解片剂及制备方法，它是将药物活性成分与酸味剂、赋形剂、崩解剂或粘合剂、矫味剂等通过一定工艺制备而成的口腔快速崩解片剂。该片剂在口腔内无需喝水，30秒钟内崩解，在药片崩解的过程中感到凉爽舒适，无任何不适的感觉。本发明的片剂能使肿瘤患者有效接受放疗、化疗，并可防治恶心呕吐的不良反应发生。主要适用人群为癌症患者、年迈患者、危重病患者、咽喉部饮水困难的患者、医嘱中限制饮水的患者、不顺从口服给药的精神病或婴幼儿童、野外作业无水条件下给药患者。
文档编号A61P1/00GK1430953SQ0310254
公开日2003年7月23日 申请日期2003年2月12日 优先权日2003年2月12日
发明者刘智 申请人:刘智