专利名称：一种新型的抗疟药复方制备方法
技术领域：
本发明涉及一种具有减毒增效作用的青蒿素衍生物的复方的制备方法。此青蒿素衍生物的复方，是由青蒿素类衍生物(包括双氢青蒿素、青蒿琥酯、青蒿琥酯钠、蒿甲醚、蒿乙醚)(I)与磷酸萘酚喹(II)以减毒增效剂量组成。
青蒿素类衍生物和磷酸萘酚喹均为疟原虫的裂殖体杀灭剂。
青蒿素衍生物(包括双氢青蒿素、青蒿琥酯、青蒿琥酯钠、蒿甲醚、蒿乙醚)(I)为具有过氧基团半倍萜结构的化合物，其主要优点为为高效速效的抗疟药物，临床起效速度很快，能够在第一时间迅速控制症状、极大地降低因恶性疟引起的死亡率。其主要缺点为治疗后疟疾复发率比较高，使用周期较长(一般为5～7天)、使用不太方便如果为了增大疗效而延长使用时间、增加给药剂量又容易引发较为明显的毒副作用，其中最主要的为神经毒性和一过网织红细胞减少症状。
磷酸萘酚喹(II)为一种四氢萘酚类化合物，其主要优点为对于恶性疟和间日疟都有疗效，可以用于治疗和预防恶性疟和间日疟，用药复发率低。其主要的缺点是起效缓慢，难以达到迅速治疗的目的。如果为了提高效果而给与大剂量的情况下会引起一过性的肝损伤。
由于当前的抗药性疟疾在全球各个疟区都在以极高的速度蔓延，因此对青蒿素类复方抗疟药物的研制和开发已经是大势所趋。全世界每年有3～5亿人身患疟疾，每年因此而死亡的患者超过200万人。在疟区，多数患者每年要患病多次，长期使用大剂量的抗疟药物会造成越来越显著的毒副作用。另一方面，大多数疟疾流行地区居民生活水平比较低下，难以支付昂贵的治疗费用来购买青蒿素类抗疟药物，只有降低药物购买成本才能从根本上解决疟疾治疗问题。
因此，我们对于青蒿素衍生物复方开发的思路为在考虑协同增效前提下尽可能降低临床用药毒性、减少用药总量。这样一方面降低了药物的毒副作用，另一方面降低了药物成本。
曾经有相关的专利文献报道采用磷酸萘酚喹(II)∶青蒿素类衍生物(I)比例为1∶1～50的比例构成复方。但通过多次动物试验和大量的临床研究，我们确定出的磷酸萘酚喹(II)与青蒿素类衍生物(I)最佳的比例范围是磷酸萘酚喹(II)∶青蒿素类衍生物(I)＝1∶0.01～0.99在上述用量范围内，青蒿素类衍生物(I)的速效高效和磷酸萘酚喹(II)的长效作用都得到了充分的发挥。同时，通过这个配比的复方药物还具有预防恶性疟发生和治疗间日疟的作用。
通过动物实验表明，在磷酸萘酚喹(II)∶青蒿素衍生物(I)比例1∶0.01～0.99的范围(其中磷酸萘酚喹用量1毫克/公斤体重/天～20毫克/公斤体重/天)组成复方，其毒性较单独使用青蒿素衍生物(I)以及磷酸萘酚喹(II)都有明显的下降，证明此配比有减毒效果。
通过对鼠疟、猴疟以及人疟疾的临床治疗表明，在磷酸萘酚喹(II)∶青蒿素衍生物(I)比例1∶0.01～0.99的范围(其中磷酸萘酚喹用量1毫克/公斤体重/天～20毫克/公斤体重/天)组成复方，其临床疗效较单独使用两种药物都有显著提高。
本发明处方比例的研究，是考虑到青蒿素类衍生物具有速效高效和磷酸萘酚喹具有持久杀灭疟原虫的优点，同时避免两种药物单独使用缺点(青蒿素类衍生物复燃率高、使用不方便、短期内大量使用毒副作用明显；磷酸萘酚喹起效慢、大量使用毒副作用明显)，降低各自单独使用的毒副作用、提高起效速度、降低复燃率、提高药物使用方便程度、适当降低药物成本。组成新复方的特点为低毒、高效、方便使用，用药疗程只有1～2天。
根据减毒增效原则，通过最佳比例将青蒿素类衍生物(I)和磷酸萘酚喹(II)组成各剂型复方。
实施例一将600毫克磷酸萘酚喹(II)∶180毫克双氢青蒿素(I)按照1∶0.3的比例组成复方，临床研究表明单独使用一个全疗程(7天，480毫克)的双氢青蒿素，24小时清虫率达到95％以上，28天复燃率10％左右(最高达到20％)；单独使用一个全疗程(2天，1000毫克)的磷酸萘酚喹，起效时间超过35小时，但28天复燃率仅为2％左右；使用本复方一个全疗程(2天)，在24小时之内，复方的清虫率为97％以上，28天复燃率仅为1.8％。
本结果说明复方结合了两种药物的优点，达到了协同增效的目的。毒理研究表明单独使用一个全疗程(7天，480毫克)的双氢青蒿素，有大约为10％的患者表现出网织红细胞减少、皮肤瘙痒等毒副反应症状；单独使用一个全疗程(2天，1000毫克)的磷酸萘酚喹，几乎所有患者均表现出程度不同程度的肝毒性症状；使用本复方一个全疗程(2天)，未发现网织红细胞减少、皮肤瘙痒等毒副反应症状，通过肝功能检查，所有患者肝功能指标基本都在正常值范围之内。
以上试验说明，复方大幅度地降低了毒副作用，达到了减毒的目的。
实施例二将400毫克磷酸萘酚喹(II)∶100毫克双氢青蒿素(I)按照1∶0.25的比例组成复方，在疟疾爆发季节在疟区进行预防性试验。与使用抗疟药防二和单独使用萘酚喹预防组相比，复方预防效率为分别比防二和萘酚喹预防组提高40％和15％；与服用安慰剂组对比，复方预防效率达到90％以上。
权利要求
1.一种新型的抗疟药复方制备方法，此复方为青蒿素衍生物(I)与磷酸萘酚喹(II)以一定的减毒增效剂量组成的复方药物， R＝O青蒿素OH二氢青蒿素O-(C＝O)(CH2)2COONa青蒿琥酯钠O-CH3蒿甲醚O-CH2CH3蒿乙醚
2.如权利要求1所述，一种增效抗疟药青蒿素衍生物复方的制备方法，其特征在于可以将有减毒增效效果剂量的磷酸萘酚喹(II)，其用药量范围在1毫克/公斤体重/天～20毫克/公斤体重/天范围内与(1)具有减毒增效效果剂量的青蒿素类衍生物(I)中的双氢青蒿素组成的复方，(2)或与具有减毒增效效果剂量的青蒿素类衍生物(I)中的青蒿琥酯组成的复方，(3)或与具有减毒增效效果剂量的青蒿素类衍生物(I)中的青蒿琥酯钠组成的复方，(4)或与具有减毒增效效果剂量的青蒿素类衍生物(I)中的蒿甲醚组成的复方，(5)或与具有减毒增效效果剂量的青蒿素类衍生物(I)中的蒿乙醚组成的复方，
3.如权利要求1所述一种新型的抗疟药复方制备方法，其特征在于对人恶性疟和间日疟的治疗和预防的配伍比例为磷酸萘酚喹(II)和青蒿素类衍生物(I)(包括双氢青蒿素或青蒿琥酯或青蒿琥酯钠或蒿甲醚或蒿乙醚)以1∶0.01～0.99的比例关系组成，
4.如权利要求1所述的一种新型的抗疟药复方制备方法和权利要求2中的磷酸萘酚喹用量要求(1毫克/公斤体重/天～20毫克/公斤体重/天)，以及权利要求3所示药物用量比例(II∶I＝1∶0.01～0.99)范围，添加相应的辅料，制成复方片剂、胶囊、冲剂、针剂、栓剂以及口服液等剂型。
全文摘要
一种青蒿素类衍生物与磷酸萘酚喹复方抗疟药的制备方法。由磷酸萘酚喹与青蒿素类衍生物(包括双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、青蒿琥酯钠)以1∶0.01～0.99的比例，添加符合制药标准的添加剂辅料组成复方。降低了药物毒性、增加了对恶性疟和间日疟的治疗和预防效果、降低了用药成本。
文档编号A61K31/55GK1520822SQ03102360
公开日2004年8月18日 申请日期2003年2月10日 优先权日2003年2月10日
发明者沈恒, 沈 恒 申请人:沈恒, 沈 恒