专利名称：一种新型的抗肿瘤药物复方制备方法
技术领域：
本发明涉及一种具有减毒增效作用抗肿瘤药物复方的制备方法。此复方是由斑蟊素类衍生物(包括斑蟊素Cantharidin，去甲斑蟊素Norcantharidinum，斑蟊素钠Sodium Cantharidinate，羟基斑蟊胺N-Hydroxycantharidin，甲基斑蟊胺N-Methylcantharidimide)(I)与青蒿素类衍生物(II)(包括双氢青蒿素、青蒿琥酯、青蒿琥酯钠、蒿甲醚、蒿乙醚)以减毒增效剂量组成。
斑蟊素类药物是一种从80年代开始临床使用的抗肿瘤药物，是由南方大斑蟊和黄黑小斑蟊体内提取的斑蟊素的一组衍生物。其主要的抗癌机理为抑制癌细胞DNA以及蛋白质的合成；影响癌细胞线粒体呼吸控制率和酶活性；干扰癌细胞的有丝分裂过程；增加机体免疫功能；增加白细胞数量。其主要的优势为毒副作用很小；可以在抑制肿瘤的前提下全面增加机体的免疫力；可以使放化疗之后的白细胞降低得到缓解和恢复。其主要缺点为抗肿瘤抑制率不是很高、如果要提高抑制率而增加用量又容易造成较大的毒副作用；适合于作为辅助性药物而难以作为单独治疗药物使用。
青蒿素衍生物(包括双氢青蒿素、青蒿琥酯、青蒿琥酯钠、蒿甲醚、蒿乙醚)(I)为具有过氧基团半倍萜结构的化合物。青蒿素类药物自从问世以来，一直作为抗疟药使用。直到90年代，人们首次发现其抗肿瘤作用。目前，已知青蒿素类衍生物抗瘤谱包括肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、骨癌、白血病、结肠癌、黑色素瘤、纤维瘤等恶性肿瘤。其优点为抗肿瘤谱较广；抗肿瘤作用明显；代谢迅速不容易产生抗药性；在相对较低剂量下使用毒副作用极小。其主要缺点为单独使用必须达到较高的用量才能达到抗肿瘤作用；而在此药物用量下毒性较为明显，突出表现为神经毒性等。
本发明是在大量实验证明相互有增效作用的斑蟊素类衍生物和青蒿素类衍生物组成的复方制剂。
鉴于斑蟊素类衍生物具有毒副作用较小、抑制癌细胞有丝分裂、可以提高机体免疫能力等优势；以及青蒿素类衍生物的速效、广谱抗肿瘤、不易产生抗性的优势。我们的开发思路是在发挥其各自优势、扬弃其各自缺点的基础上，找到两组药物合适的配比，同时添加一定量的金属离子以达到促进药效的作用。
通过对荷瘤小鼠动物模型进行试验表明，此复方的增效剂量在斑蟊素类衍生物(I)与青蒿素类衍生物(II)以及促进抗肿瘤效果的金属离子用量的比例为I∶II∶金属离子＝1∶1～1000∶0.1～1000的范围内。毒性试验表明，此复方毒性比单独使用同一疗程的斑蟊素类衍生物(I)和青蒿素类衍生物(II)都有较大降低。对荷瘤小鼠模型进行的抑瘤试验表明，此复方对肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、骨癌、白血病、结肠癌、黑色素瘤、纤维瘤等恶性肿瘤肿瘤的抑制率比单独使用斑蟊素类衍生物(I)提高70％，比单独使用青蒿素类衍生物(II)提高30％。对荷瘤小鼠的用药研究表明，本复方对以上各肿瘤抑制率一般都在50％以上，最高可以达到70％以上。
实施例一对腹水肝癌H22荷瘤小鼠的体内研究应用本复方制剂10mg/kg连续14天腹腔给药，小鼠存活时间大于50天，全部无腹水产生；而对照组的环磷酰胺10mg/kg连续14天腹腔给药，小鼠存活时间为14.4土1.9天，而且全部试验小鼠在30天之内因腹水死亡。空白对照组全部试验小鼠也在30天之内因腹水死亡。这说明本药物体内试验的作用强于抗肿瘤药——环磷酰胺；环磷酰胺不能抑制腹水的发展，仅能延长小鼠的存活时间，而本复方制剂能完全杀死癌细胞，达到完全消除腹水的产生。对肝癌实体瘤，服用本复方在30mg/kg的口服剂量下的抑制率为大约70％，而环磷酰胺对照组的抑制率为42.5％(剂量为40mg/kg)。
实施例二对B16黑色素瘤移植瘤荷瘤小鼠的抑制作用应用本复方制剂30mg/kg连续6天口服给药，而对照组的环磷酰胺6天口服给药。经30天观察，口服复方组黑色素瘤抑制率为51％，口服环磷酰胺40mg/kg组抑制率为53％，空白对照组全部试验小鼠在30天之内死亡。这说明本药物在治疗黑色素瘤的体内试验中，作用类似于口服环磷酰胺。
权利要求
1.一种新型的抗肿瘤药物复方制备方法，此复方为斑蟊素类药物(I)与青蒿素类药物(II)以一定的减毒增效剂量组成的复方抗肿瘤药物，并且添加相应量的金属离子(例如铁、钴、铜、铂、锌等)作为抗肿瘤促进剂，加强此抗肿瘤复方的临床疗效。其治疗范围为肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、骨癌、白血病、结肠癌、黑色素瘤、纤维瘤等恶性肿瘤，
2.如权利要求1所述，一种斑蟊素类衍生物和青蒿素类衍生物抗肿瘤复方的制备方法，其特征在于可以将有减毒增效效果剂量的斑蟊素类药物(包括斑蟊素Cantharidin，去甲斑蟊素Norcantharidinum，斑蟊素钠SodiumCantharidinate，羟基斑蟊胺N-Hydroxycantharidin，甲基斑蟊胺N-Methylcantharidimide)(I)与(1)具有减毒增效效果剂量的青蒿素类衍生物(II)中的青蒿素组成的复方，(2)具有减毒增效效果剂量的青蒿素类衍生物(II)中的双氢青蒿素组成的复方，(3)或与具有减毒增效效果剂量的青蒿素类衍生物(II)中的青蒿琥酯组成的复方，(4)或与具有减毒增效效果剂量的青蒿素类衍生物(II)中的青蒿琥酯钠组成的复方，(5)或与具有减毒增效效果剂量的青蒿素类衍生物(II)中的蒿甲醚组成的复方，(6)或与具有减毒增效效果剂量的青蒿素类衍生物(II)中的蒿乙醚组成的复方，
3.如权利要求1所述的一种新型的抗肿瘤药物复方制备方法和权利要求2中的药物成分关系，斑蟊素类衍生物(I)与青蒿素类衍生物(II)以及促进抗肿瘤效果的金属离子用量的比例为I∶II∶金属离子＝1∶1～1000∶0.1～1000，
4.如权利要求1所述的一种新型抗肿瘤药物，在权利要求3所规定范围内，根据最佳的增效减毒比例，添加符合制药规定的一系列药用辅料制成片剂、胶囊、冲剂、栓剂、口服液和注射剂等各种剂型。
全文摘要
一种斑蟊素类药物与青蒿素类衍生物抗肿瘤复方的制备方法。由斑蟊素类衍生物(I)与青蒿素类衍生物(II)组成，同时添加相应数量的金属离子(例如铁、钴、铜、铂、锌等)作为抗肿瘤促进剂，其比例为I∶II∶金属离子＝1∶1～1000∶0.1～1000再添加符合制药标准的添加剂辅料组成复方制剂。本发明降低了药物毒性、增加了对多种恶性肿瘤的治疗效果。
文档编号A61K31/55GK1520823SQ0310238
公开日2004年8月18日 申请日期2003年2月12日 优先权日2003年2月12日
发明者沈恒, 沈 恒 申请人:沈恒, 沈 恒