专利名称：卡莫司汀前体脂质体粉针制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及卡莫司汀前体脂质体粉针制剂的制备。以卡莫司汀(卡氮芥C5H9O2N2Cl2)为主要原料而配制成前体脂质体粉针剂。
背景技术：
中国药典127页记载的卡莫司汀(Carmustine)注射液(卡氮芥注射液)，为卡莫司汀的无菌聚乙二醇400溶液，其中卡莫司汀的标示量为90.0-110.0％，本药具有高酯溶性，易通过血脑屏障。对于恶性脑瘤、恶性肿瘤的脑脊髓转移与白血病伴有侵犯中枢神经系统者疗效较好，对(淋、肺、肝、乳腺)癌具有一定的疗效，但因其毒副作用大，主要作用于骨髓造血系统抑制白血球与血小板的再生，降低机体免疫功能，因而使病人不能持续用药，影响临床治疗效果。卡莫司汀水针剂长期储存容易分解，稳定性较差。
发明内容
本发明的目的在于提供一种卡莫司汀前体脂质体粉针制剂及制备方法，可以降低卡莫司汀的毒性，增强稳定性，提高抗癌治疗效果的卡莫司汀前体脂质体粉针剂及该药的制备方法。
本发明卡莫司汀前体脂质体粉针制剂的组分和质量是卡莫司汀 3-12％磷脂 19-25％固醇 3.5-6.5％支持剂54-73％所述的磷脂是卵磷脂、二棕榈酸磷脂酰胆碱、氢化大豆磷脂、磷脂酸乙醇氨或磷脂酰丝氨酸；所述的固醇是胆固醇、二氨胆固醇、大豆甾酰糖苷、大豆甾醇或麦角固醇；所述的支持剂是甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、果糖、蔗糖或乳糖。
本发明所述的支持剂可选用75-750μm的甘露醇。
卡莫司汀前体脂质体粉针制剂的制备方法是经过下述步骤
1)将计量的卡莫司汀、磷脂类、固醇溶解于有机溶剂(乙醇或乙醚)溶解成溶液；2)将溶液至少分两次加入到支持剂中，均匀混合后，经真空或减压干燥回收溶剂，制成松散的卡莫司汀粉针剂。
本发明的卡莫司汀前体脂质体粉针制剂，主药活性成分为卡莫司汀(又称卡氮芥)，化学式为C5H9O2N2Cl2，化学名称又称为双氯乙基亚硝脲[1、3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲]。配有精制磷脂类、精制固醇类、结晶性粉末(支持剂)，形成包含卡莫司汀磷脂和固醇前体脂质体，在注射前，将注射用水与粉针剂混合，形成卡莫司汀前体脂质体注射液，再将注射液用5％的葡萄糖或生理盐水稀释后静脉点滴，注射到体内。由于卡莫司汀包裹在磷脂与固醇形成的脂质体的脂双层膜内，从而大大的降低了卡莫司汀对人体的毒副作用，因此病人可以连续用药，从而提高了临床的治疗效果。由于卡莫司汀在注射前是粉末状的因而有效避免了卡莫司汀的慢性分解，保证了该药的稳定性，另外还克服了脂质体的凝聚和卡莫司汀的渗漏现象。避免了脂质膜中卡莫司汀渗漏所产生的毒副作用。
为了保证脂质体对卡莫司汀包封率和脂质体利用率，本发明药物的最佳配比范围为磷脂18-25％，固醇类3.5-6.5％，卡莫司汀3-12％，结晶粉末54-73％，主药卡莫司汀如低于3％，则药性太低，如高于12％，相应配量的磷脂类、固醇类就不能全部将其包裹，造成为包裹的游离卡莫司汀量过大，不利于粉末形成粉剂，同样磷脂低于18％，固醇类不宜低于3.5％，低于这个比例将不利于卡莫司汀的包裹，磷脂类宜得高于25％，固醇类不宜高于6.5％，过高使结晶粉末比例下降，不能形成松散粉末状态，在能包裹卡莫司汀前题下还要保证包裹在结晶性粉末表面体积不宜过大，以保证形成前体脂质体分布均匀(还要保证形成松散性粉末状态)，防止前体脂质体结块，同理结晶性粉末不宜低于54％，否则不能形成均匀的松散粉末，也不宜高于73％，过高的结晶性粉末使脂质体和卡莫司汀含量过低，会延长形成脂质体的时间和脂质体的质量。
本发明制备时卡莫司汀、磷脂类、精制固醇类(达到注射剂标准)的成份用有机溶剂溶解成溶液，有机溶剂一般采用乙醇、乙醚。将溶液最好是分数次加入到结晶性粉末混合减压真空干燥。这样，精制磷脂类和精制固醇类物质结合成脂质体，将卡莫司汀夹在两者之间再包裹结晶粉末外表面上，形成圆形微粒粉末状的前体脂质体卡莫司汀粉针剂，特别是在采取分数次加入溶液混合真空干燥的过程，真空干燥在结晶粉末表面形成双分子层前体脂质体，能更有效地携带主药，更有效的保证卡莫司汀不渗漏。本发明使用新的载体精制甘露醇的结晶粉末，它是具有75-750μm的结晶性粉末，易形成松散的可流动性的前体脂质体粉末。
本发明卡莫司汀前体脂质体粉针剂明显比原料药卡莫司汀注射液的毒性降低四倍以上。对卡莫司汀前体脂质体粉针剂在4-6℃放置储存18个月，其含量、包封率均无改变。
本发明对固醇类进行再次提纯(达到注射剂标准)，可提高包封率，增强了双分子膜的稳定性，脂质体粒度小、均匀，大大的降低了卡莫司汀的毒性。
具体实施例方式
实施例称取卡莫司汀1.5克，卵磷脂4.5克和胆固醇0.8克溶解于乙醚中，放置1小时，用0.22F型混合纤维膜过滤，滤液分两次加入到支持剂20克的甘露醇中，震荡摇动混合均匀，真空干燥回收乙醚，真空度-0.08Mpa，然后将固体放入真空干燥器中真空干燥20小时，即得松散的淡黄色的卡莫司汀粉针剂。
权利要求
1.一种卡莫司汀前体脂质体粉针制剂，其特征在于它的组分和质量是卡莫司汀 3-12％磷脂 19-25％固醇 3.5-6.5％支持剂 54-73％所述的磷脂是卵磷脂、二棕榈酸磷脂酰胆碱、氢化大豆磷脂、磷脂酸乙醇氨或磷脂酰丝氨酸；所述的固醇是胆固醇、二氨胆固醇、大豆甾酰糖苷、大豆甾醇或麦角固醇；所述的支持剂是甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、果糖、蔗糖或乳糖。
2.如权利所要求1所述的卡莫司汀前体脂质体粉针制剂，其特征在于所述的支持剂是75-750μm的甘露醇。
3.如权利所要求1所述的卡莫司汀前体脂质体粉针制剂的制备方法，其特征在于它经过下述步骤1)将计量的卡莫司汀、磷脂类、固醇溶解于有机溶剂溶解成溶液；2)将溶液至少分两次加入到支持剂中，均匀混合后，经真空或减压干燥回收溶剂，制成松散的卡莫司汀粉针剂。
4.如权利所要求1所述的卡莫司汀前体脂质体粉针制剂的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂是乙醇或乙醚。
全文摘要
支持剂本发明涉及卡莫司汀前体脂质体粉针制剂的制备。以卡莫司汀(卡氮芥C
文档编号A61K9/127GK1520808SQ03102140
公开日2004年8月18日 申请日期2003年2月9日 优先权日2003年2月9日
发明者谷松兰, 李玉英, 邓皓云, 沈志林, 黄瑞川 申请人:谷松兰, 李玉英, 邓皓云, 沈志林, 黄瑞川