专利名称：用于治疗慢性乙型肝炎的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，更具体地说，涉及用于治疗慢性乙型肝炎的药物。
要想彻底治愈慢性乙型肝炎，最主要的是要彻底清除病人体内的乙肝病毒，为了达到这一目的，一般可从下述两方面入手，一方面是直接消灭或抑制乙肝病毒，另一方面是提高人体的特异性免疫力，让这种特异性免疫力来消灭或抑制乙肝病毒。目前能够彻底消灭体内乙肝病毒的药物和方法还没有，而能够抑制乙肝病毒繁殖的药物一般公认较为有效的只有干扰素、拉米夫定、苦参素和单磷酸阿糖腺苷这几种。但这些药物的价格均甚昂贵，而且一般都有较大的副作用或毒性，不宜长期应用。其中，干扰素为针剂，隔日注射一次，至少注射6个月。即刻有效率(指e抗原转阴、转氨酶复常)只约为40％。而且副作用较大。拉米夫定为口服片剂，一般每日一片，至少需连续服用1.5-2年。一年的即刻有效率只约为20％，虽然对HBV-DNA的疗效较好，但在服药一年左右可能发生病毒变异而产生耐药性。苦参素一般需要先注射90天后再改为口服90天以上，故疗程至少半年，即刻有效率也只有约40％。单磷酸阿糖腺苷为针剂，一般为每天肌注一次，30天为一疗程，因其毒性作用太大，至多只能用两个疗程，虽然可以取得约40％的暂时疗效，但因疗程太短，停药后大多数复发，故目前较少单独使用。
综上所述，目前所有对抑制乙肝病毒有效的药物的价格均很昂贵，很难广泛应用，特别是很难在广大农村应用。而且这些药物的毒副作用大，疗效不理想，停药后容易复发。因此目前迫切需要寻求一种价格低廉、疗效理想而且毒副作用小的用于治疗慢性乙型肝炎的药物。
本发明人注意到，乙肝疫苗是一种用于预防乙型肝炎的疫苗，该疫苗在接种后可以刺激机体产生抗乙型肝炎病毒的免疫力，从而起预防乙型肝炎的作用。但迄今为止尚没有人能成功地将乙肝疫苗用于乙型肝炎的治疗。本发明人在对乙肝疫苗进行了深入的研究后发现，当将乙肝疫苗与某些能够增强免疫功能的药物配合使用时可以获得明显的对乙肝病毒的抑制效果。例如，本发明人曾尝试将乙肝疫苗加卡介苗用于慢性乙型肝炎的治疗，取得了即刻有效率达到50％以上的效果，而且价格便宜。但是卡介苗只能用于皮内注射，如果一旦注入皮下或肌肉中，就很可能发生寒性脓疡。即使能准确地注入皮内也要产生一个小溃疡，持续数周后结一小疤，这时如果保护不好还会发生化脓感染。因此该方法也难以为病人和医生所接受。本发明人在上述研究结果的基础上又进行了乙肝疫苗加母牛分枝杆菌菌苗[商品名微卡(Vaccae)]的研究。母牛分支杆菌菌苗本身无致病性，其制剂更无任何毒副作用。由于母牛分枝杆菌菌苗具有较强的提高免疫力的作用，因此国内外已较广泛地将其应用于结核病治疗的辅助疗法。但迄今为止尚没有人将其用作治疗乙型肝炎的辅助药剂。本发明人考虑到，母牛分枝杆菌菌苗对免疫的作用与卡介苗非常类似，有些指标更优于卡介苗，而且可以用于肌肉注射，无任何毒副作用，因此用它代替卡介苗来与乙肝疫苗配合，用于慢性乙型肝炎的治疗，在理论上是完全可能的。为此，本发明人将母牛分枝杆菌菌苗与乙肝疫苗按不同比例配制成治疗性佐剂乙肝疫苗，用于临床试验，结果发现，将母牛分枝杆菌菌苗与乙肝疫苗在允许用量的范围内按1∶(0.4-4.5)的质量比配合，以蒸馏水、注射用水和生理盐水中的任何一种作为稀释剂制成针剂用于慢性乙型肝炎的治疗，皆能获得较好的治疗效果并且没有任何毒副作用。由于这一研究成果，从而完成了本发明。
本发明的技术方案如下(1)一种用于治疗慢性乙型肝炎的药物，其特征在于，其中含有母牛分枝杆菌菌苗和乙肝疫苗作为有效成分，稀释剂为蒸馏水、注射用水和生理盐水中的任何一种，母牛分枝杆菌菌苗∶乙肝疫苗的质量比为1∶(0.4-4.5)，并且有效成分在该药物中的总浓度在3μg/ml至3mg/ml的范围内。
(2)如上述第(1)项所述的药物，其特征在于，该药物为针剂。
下面较详细地说明本发明。乙肝疫苗在单独使用时对乙肝病毒只有预防作用而没有杀灭或抑制的作用。而母牛分枝杆菌菌苗在单独使用时只有增强免疫力的作用，它对乙肝病毒既没有杀灭或抑制作用，也没有预防作用。但当将二者按一定质量比配合使用时就具有杀灭或抑制乙肝病毒的功能，这是一种新产生的功能。关于母牛分枝杆菌菌苗与乙肝疫苗的质量比，当将母牛分枝杆菌菌苗的用量作为1质量份时，乙肝疫苗的用量应在0.4-4.5质量份的范围内。也就是说，乙肝疫苗的用量应为母牛分枝杆菌菌苗的0.4倍至4.5倍。如果该倍数低于0.4倍，则可能起不到杀灭或抑制乙肝病毒的作用，而如果该倍数大于4.5倍，则有可能出现某些副作用，故将乙肝疫苗的质量配合比选定为母牛分枝杆菌菌苗的0.4至4.5倍。例如，以母牛分枝杆菌菌苗的正常用量每支22.5μg/ml计，则乙肝疫苗的配合量应约在9μg/ml至100μg/ml的范围内。另外，关于母牛分枝杆菌菌苗与乙肝疫苗在该药物中的总浓度，考虑到母牛分枝杆菌菌苗的正常使用浓度为22.5μg/ml，而乙肝疫苗的正常使用浓度为10μg/ml，故二者合在一起时的正常使用总浓度为32.5μg/ml。但根据本发明人的初步试验，在将母牛分枝杆菌菌苗与乙肝疫苗的质量比维持在1∶(0.4-4.5)的条件下，二者的总浓度只要在3μg/ml以上仍能有一定治疗效果，而且，如有必要，还可以通过增加注射溶液的体积来补足有效成分的剂量，故将有效成分在该药物中的总浓度的下限值选定为3μg/ml。另外，根据本发明人的初步试验，在将母牛分枝杆菌菌苗与乙肝疫苗的质量比维持在1∶(0.4-4.5)的条件下，二者的总浓度即使达到3mg/ml，也仍然能维持溶液的稳定，而如果超过3mg/ml，则有可能出现溶液不能持久稳定的情况，故将有效成分总浓度的上限值选定为3mg/ml。在此情况下，使用时可以根据需要将其稀释至所需浓度。
与本领域中的现有技术相比，本发明的药物具有如下有益效果对乙型肝炎具有明显的治疗效果、毒副作用小、愈后不易复发，而且价格低廉、使用方便，适合于普遍推广，特别适宜在广大农村使用。
应用例1将1支微卡(含母牛分枝杆菌菌苗22.5μg)分别配以乙肝疫苗10μg、40μg和60μg作为一次肌注用量，将其分别作为治疗一组、治疗二组和治疗三组，与使用中药抗乙肝病毒1号作为对照组进行临床试验。现将结果总结如下(1)病例共观察了慢性乙型肝炎122例，随机分为四组。
治疗一组32例，男18例，女14例，年龄20-56岁；治疗二组30例，男16例，女14例，年龄18-60岁；
治疗三组30例，男15例，女15例，年龄20-56岁；对照组30例，男17例，女13例，年龄18-58岁；四组的HBsAg、HBeAg、HBV-DNA阳性、血清SALT均升高，故四组均有可比性。
(2)治疗方法各治疗组每人应用本发明的母牛分枝杆菌菌苗-乙肝疫苗1支，每支含母牛分枝杆菌菌苗22.5μg，乙肝疫苗剂量则各有不同，第一组10μg、第二组40μg、第三组60μg，每半月肌注一次，共6个月；对照组应用郑州铁路分局长治北医院自制的中药抗乙肝病毒1号，每人每次5g，每天3次，冲服，共6个月。
(3)检测乙肝标记物均采用洛阳华美公司生产的ELISA试剂盒。HBV-DNA定量分析采用上海复星公司生产的荧光定量PCR试剂盒。肝功能检测应用自动生化分析仪。结果列于表1中。
表1
由表1可以看出，使用本发明的母牛分枝杆菌菌苗-乙肝疫苗治疗慢性乙型肝炎6个月，治疗一、二、三组对HBeAg及HBV-DNA的疗效均优于对照组(P＜0.05)，而且在固定母牛分枝杆菌菌苗剂量为22.5μg，乙肝疫苗剂量为10-60μg的范围内时，治疗效果有随乙肝疫苗剂量而增加的趋势。这说明本发明的母牛分枝杆菌菌苗-乙肝疫苗对慢性乙肝病人的乙肝病毒有较好的杀灭或抑制的作用。
权利要求
1.一种用于治疗慢性乙型肝炎的药物，其特征在于，其中含有母牛分枝杆菌菌苗和乙肝疫苗作为有效成分，稀释剂为蒸馏水、注射用水和生理盐水中的任何一种，母牛分枝杆菌菌苗∶乙肝疫苗的质量比为1∶(0.4-4.5)，并且有效成分在该药物中的总浓度在3μg/ml至3mg/ml的范围内。
2.如权利要求1所述的药物，其特征在于，该药物为针剂。
全文摘要
一种用于治疗慢性乙型肝炎的药物，其特征在于，其中含有母牛分枝杆菌菌苗和乙肝疫苗作为有效成分，稀释剂为蒸馏水、注射用水和生理盐水中的任何一种，母牛分枝杆菌菌苗∶乙肝疫苗的质量比为1∶(0.4－4.5)，并且有效成分在该药物中的总浓度在3μg/ml至3mg/ml的范围内。该药物优选为针剂。该药物对乙型肝炎具有明显的治疗效果、毒副作用小、愈后不易复发而且价格低廉、使用方便，适合于普遍推广，特别适宜在广大农村使用。
文档编号A61P31/00GK1429625SQ03102080
公开日2003年7月16日 申请日期2003年1月29日 优先权日2003年1月29日
发明者田庚善, 田伟东 申请人:田庚善, 田伟东