专利名称：：高分子浸渍的植入缓释给药系统及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物
技术领域：
的缓释给药系统及其制备方法，具体是一种高分子浸渍的植入缓释给药系统及其制备方法。技术背景虽然可降解或可生物降解高分子被广泛应用于制备治疗药物及其它药物的缓控释系统，很多技术性问题，诸如释放动力学、药物稳定性、药物的包封率、药物的释放动力学、高分子毒性及代谢、以及生产工艺的简化，尚待更好地解决。由于存在这些问题，这就为进一步改良技术提供了很大发展空间。本发明涉及以高分子为载体的植入缓释给药系统的简易制备工艺。通常这些经手术给药植入的微球或薄膜片(Wafer)需要采用复杂的包封工艺才能制备而成。随着越来越多的治疗药物己经或将被制备成控释制剂，简化生产工艺成为一个重要问题，并对开发这类控释系统有着很大的必要性。高分子植入缓释给药系统的使用可以追溯很多年前。在1996年，美国食品与药物管理局批准卡莫斯汀(BCNU)-聚酸酐植入薄膜片(Gliader)上市，它是近20年中首次被批准用于治疗脑肿瘤的产品。高分子植入缓释给药系统在局部治疗脑瘤方面表现了很大的优势，与口服给药相比，治疗部位的生物利用度高，患者免于遭受严重的副作用。因此，将药物输送到靶向部位的高分子和药物组合形式，被证明是一种适合开发给药技术的较佳载体。经对现有技术的文献检索发现，Seong等人在《T/7te/77a"。朋7/。『朋/0/州ar鹏cM"cs》(《国际药剂学杂志》2003年第251期第1-12页)上发表的"BCNU-loadedpoly(D，L-lactide-co-glycolide)waferandantitumoractivityagainstXF-498humanCNStumorcellsinvitro"("卡莫斯汀担载在聚乳酸/羟基乙酸(PLGA)共聚物材料圆片和在体外抗XF-498人CNS肿瘤细胞的活性")，该文中提出用一种可生物降解和生物相容性的高分子材料聚乳酸/羟基乙酸(PLGA)制备卡莫斯汀(BCNU)植入薄膜片，减少突释的方法，方法为把卡莫斯汀和聚乳酸/羟基乙酸(PLGA)充分混匀，用机器压制成薄膜片。其不足在于卡莫斯汀药物严重突释、药物扩散深度以及如何使植入片与靶部位更近距离接触，并尽可能大地覆盖治疗区。而突释已吸引了众多研究者的兴趣，但仍然未解决。其它一些药物虽然不存在扩散距离问题，显示一定的疗效。然而，生物大分子，如蛋白质类药物，疫苗，抗体，或基因，在制备过程中还是面临着技术障碍。其他剂型在治疗过程中也存在可能包括突释、稳定性差、失活和载药效率低等其他问题。检索中还发现，Lyons等人在2004年申请的美国专利6,331,317，该专利提出一种用高分子材料制备微粒的方法。其不足在于工业批量生产，其技术性太强，工艺过于复杂。Rosenthal等人在1995年申请的美国专利5，466，462-"含有药物的异形海绵"，该专利提出有些浸渍药物的手术植入剂，可以减少疤痕的形成。其不足是不能达到延长缓释的效果。在手术中，医生通常采用止血材料，如速即纱(Surgicel)和明胶海绵，帮助病人利与手术后伤口康复。这些手术材料都被证明安全无毒，生物相容性和生物可吸收性佳。利用这些现有的手术材料作为支架发展术后治疗长效药物治疗剂型，可提供便利且非常简单的方法来解决上述问题。
发明内容本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种高分子浸渍的植入缓释给药系统及其制备方法，使其巧妙地将手术止血纱布与高分子为基质的药物缓释体系相结合，构建出新型的药物缓释植入系统，简便易行、同时对各类药物均适用。本发明是通过以下技术方案实现的本发明所涉及的高分子浸渍的植入缓释给药系统，包括含有药物、可降解高分子材料、可降解纤维或多孔材料。其中可降解高分子材料作为药物载体(也称控释材料)，可降解纤维或多孔材料作为可降解高分子材料支持物(也称骨架)。通常药物的含量为药物和可降解高分子材料构成的涂层的总重量的O.05—40%(重量比)，可降解高分子材料为药物与可降解高分子材料的总重量的约为60—99.5%(重量比)。通常药物和可降解高分子材料的重量为整个植入缓释给药系统重量约5-80%。本发明中的可降解高分子材料和药物可以是自然的或人造的，及/或已证实始于植入人体的材料。可降解高分子材料可以选自广泛应用的聚乳酸/羟基乙酸(PLGA)，聚己内酯(PCL)或聚乳酸(PLA)，及其衍生物，或其它非医疗用的高分子材料。所述的药物为各种治疗性物质，可由抗肿瘤化学小分子药物、抗生素及局部治疗的生物大分子等构成。所述生物大分子包括蛋白质药物、疫苗、抗体药物或基因、或类似物和片段及其组合种的一种或几种混合药物。获选的蛋白质药物、疫苗、抗体药物或基因与多糖形成玻璃体颗粒后分散于该高分子涂层中。所述蛋白质药物包括促红细胞生成素(EPO)、重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、疫苗、干扰素(INF)、生长激素(GH)、胰岛素(Insulin)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子(TGF-e)、胰岛素样生长因子(IGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血小板生长因子(PDGF)、内皮生长因子(ECGF)、神经生长因子(NGF)、骨衍生性生长因子(BDGF)、骨形成蛋白(BMP)、组织多肽抗原(TPA)、抗体(antibody)、凝血因子VIII(VIII)及IX遗传因子。缓释植入剂可载有上述蛋白或多肽药物中的一种或几种。本发明所述的肿瘤化疗药物选自阿霉素、环磷酰胺、更生霉素、博莱霉素、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡铂、卡莫司汀(BCNU)、司莫司汀、顺铂、依托泊苷、干扰素、喜树碱及其衍生物、苯芥胆甾醇、紫杉醇及其衍生物、多西紫杉醇及其衍生物、长春碱、长春新碱、它莫西芬、依托泊苷、哌泊舒凡、环磷酰胺或氟他胺及其衍生物。缓释植入剂可载有上述肿瘤化疗药物中的一种或几种。本发明的缓释系统用于抗生素时，抗生素选自环孢素、左氧氟沙星、氧氟沙星、或盐酸依匹斯汀。缓释植入剂可载有上述抗生素的一种或几种。所述的可降解高分子材料选自聚乳酸(PLA)、聚乙酸(PGA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)及聚乳酸-羟基乙酸共聚物的衍生物，和其它可生物降解高分子材料。缓释植入剂的高分子涂层可由上述高分子材料中的一种或几种的混合物构成。这些高分子的降解速率，及相应药物释放速率，可维持在数天至数月，其方法是改变高分子材料的组成和分子量。PLGA是其中较佳的一种生物降解高分子材料。所述的可降解纤维或多孔支架材料可以选自可吸收明胶海绵、可吸收性氧化纤维素、胶原蛋白、或类似物等制成的可降解外科止血材料中的一种或其组合。本发明所涉及的高分子浸渍的植入缓释给药系统的制备方法，可以采用以下几种方法中的任意一种方法一(包括以下步骤)a)将可降解高分子材料溶解于有机溶剂中；b)将药物溶解或经搅拌均匀混悬于该高分子溶液中；c)利用喷涂、涂刷或浸渍等方法，将b)中制备的药物溶液或混悬液涂布于生物降解纤维或多孔材料上。方法二在方法一步骤a)、b)、C)三步之后，进行步骤d):d)利用喷涂、涂刷或浸渍等方法在载药高分子涂层之上再用同样的手段涂布一层不含药物的高分子涂层。方法三(包括以下步骤)将可降解高分子材料溶解于有机溶剂中；a)将含有蛋白质药物、疫苗、抗体药物或基因的多糖玻璃体颗粒混悬于该高分子溶液中；b)利用喷涂、涂刷及浸渍方法，将b)中制备的混悬液涂布于生物降解纤维或多孔材料上。方法四所有a)、b)、C)三步与方法三相同，但在C)之后加入C)利用喷涂、涂刷或浸渍等方法在载药高分子涂层之上再用同样的手段涂布一层不含药物的高分子涂层。本发明可降解纤维或多孔材料采用了表面积大且富含多孔结构的临床止血材料，用于担载于可降解高分子材料层或结构，利于其中药物的释放。该止血材料不仅充当支持物或支架，简化缓释体系制备过程的，同时也提供了独特的药物释放机制。作为生物降解高分子的支持物，其高度亲水性及快速降解性，有效地避免了一般高分子材料为基质的药物缓释种常见的不完全释放问题，并在不延长整体释放期的情况下，利用分子量大或疏水性高的高分子制备的给药植入剂获得线性释放。在制备工艺上，由于避免了繁杂的微囊化程序，载药可降解高分子材料溶液(形成药物溶液或混悬液)可被很简单地涂布到止血材料上，同时也避免了微囊化工艺药物包封率低(一搬40-60%)、溶剂使用量大(因需用于微球的洗涤和回收)等弱点。这些优点致使本发明与以前的报道植入剂相比，其药物释放线性情况佳、给药便利和生产简易可行。图l:止血(或纤维)材料缓释给药系统示意图。图2:本发明述及的缓释给药系统制备过程示意图。图3:不同载药量及不同PLGA分子量酚红植入缓释给药系统释放图。图4:不同单体比PLGA(内层载药量5%)酚红植入缓释给药系统释放图。图5:含不同高分子涂层PLGA(50:50，47K)(内层载药量5%)酚红植入缓释给药系统释放图。图6:含不同高分子涂层10%PLGA(50:50，47K)(内层载药量10%)酚红植入缓释给药系统释放图。图7:含不同高分子涂层20%PLGA(50:50，47K)(内层载药量20%)酚红植入缓释给药系统释放图。图8:不同载药量及不同PLGA分子量卡莫斯汀植入缓释给药系统释放图。图9:不同单体比PLGA(内层载药量5%)卡莫斯汀植入缓释给药系统释放曲线。图10:含涂层与无涂层的PLGA(65:35，40K)(内层载药量5%)卡莫斯汀植入缓释给药系统释放比较图。图ll:不同载药量的含涂层PLGA(65:35，40K)卡莫斯汀植入缓释给药系统释放曲线。具体实施方式下面结合附图对本发明的实施例作详细说明本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。本发明特别选定卡莫司汀(BCNU)为实例来说明本发明的给药系统。图9-11显示药物从按本发明的方法制备的缓释系统的释放情况。表面多涂了一层未载药的PLGA层的剂型和没有未载药表层的剂型相比，卡莫斯汀的突释情况明显减少(从40%降到10%以下)。这里定义的"突释"是用于描述开始24个小时内的药物百分比释放量。发明用到的最适合高分子材料是LA与GA单体摩尔比从100:0到50:50的PLGA。本发明中的可吸收氧化纤维素Surgicel(速即纱)(ETHICON公司)被用于说明外科植入物在给药系统中如何作用的。最首选高分子PLGA和Surgicel将是本发明的一个较佳示范。图l为止血(或纤维)材料缓释给药系统示意图。高分子的单体比例和分子量对改变给药系统的性质极其重要。本发明中改变不同单体配比和分子量的给药系统的释放情况分别为图3，图5，图8和图9。对于不尽人意的突释现象，通过涂布不含药高分子层包覆于原有给药系统上，得到较好释放曲线。不同涂层量的释放情况分别列在图3，图4，图5，图10和图11。这些释放结果可以达到满意的治疗效果。本发明还在图3，图5，图7及图9中体现了不同载药量的释放情况。以上结果证明选择适当的分子量和不含药高分子涂层量将是很重要的考察对象。同时，上述释放特性又说明这一点意义非常重大。对比各图例可知，药物在给药系统的分布状态也有较大影响。本发明工艺制备的给药系统，其中药物分布在高分子材料内。通常药物的含量为药物与可降解高分子材料所形成的涂层的总重量的O.05_40%(重量比)。通常药物和可降解高分子材料所形成的涂层的重量为整个植入缓释给药系统重量的约5%_80%(重量比)。图2是本发明述及的缓释给药系统制备过程示意图。含涂层缓释给药系统及不含涂层缓释给药系统都是按图中相应方法制备而成。不含涂层缓释给药系统可按以下步骤制备。a)将可降解高分子材料溶解于有机溶剂中；b)将药物溶解或经搅拌均匀混悬于该高分子溶液中；c)利用喷涂、涂刷及浸渍等方法，将b)中制备的药物溶液或混悬液均匀涂布于生物降解纤维或多孔材料上；d)经过a)，b)和c)步骤，再减压干燥即得。同样，含PLGA涂层的给药系统也可以按以上方式制备，即由已得到的不含涂层缓释给药系统的基础上额外涂布一些高分子溶液干燥而成。本发明的另一个典型范例是制备生物大分子高分子给药缓释系统。图2中首选方式也适合制备上述的生物大分子给药系统，步骤如下a)将可降解高分子材料溶解于有机溶剂中；b)含有蛋白质药物、疫苗、抗体药物或基因的多糖玻璃体颗粒分散于该高分子溶液中；c)利用喷涂、涂刷及浸渍等方法，将b)中制备的药物溶液或混悬液均匀涂布于生物降解纤维或多孔材料上；d)经过a)，b)和c)步骤，再减压干燥即得。同样根据图2，含PLGA涂层的给药系统也可以按以上方式制备，即由已得到的不含涂层缓释给药系统的基础上额外涂布一些高分子溶液干燥而成。本发明其它范例是，可加入一些亲水性物质、亲油性物质或其他添加剂用于优化高分子基缓释系统，以获得较理想的性能或组成。例1:高分子浸渍的植入缓释给药系统的制备酚红被选为模型药物。选择卡莫斯汀(BCNU)是因聚酸酐植入薄膜片(Gliader)已获FDA批准产品。样品经以下方法制成。首先，将PLGA溶解在乙酸乙酯，并加入药物到PLGA乙酸乙酯溶液中，然后将其溶解或分散均匀。最后，涂布上述100ulPLGA溶液与Surgicel上(2.5cmWcm)，真空干燥24小时，酚红粉末根据表l被分散在给药系统。BCNU按表1被溶解于PLGA乙酸乙酯溶液。经统计，重量波动率是可接受的。通常药物的含量为药物与可降解高分子材料的总重量的0.05—40%(重量比)，可降解高分子材料为药物与可降解高分子材料的总重量的约为60_99.5%(重量比)。通常药物和可降解高分子材料的重量为整个植入缓释给药系统重量约5X到80X。PLGA在有机溶液的浓度以1_40%(重量比)，以5—20%(重量比)为佳；药物的浓度以0.01_20%(重量比)，以O.1_10%(重量比)为佳。有机溶剂为二氯甲垸、乙酸乙酯、乙腈及二氯甲烷和乙酸乙酯任意比例混和作为溶剂。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>例2:含涂层的高分子浸渍的植入缓释给药系统的制备载药缓释给药系统按照例l所述制备。再此基础上，涂布上述100ul，200ul及400ul不含药PLGA溶液，如表l所示，真空干燥48小时即得。例3:高分子浸渍的植入缓释给药系统的体外释放情况所有制备的样品放于2mlPBS释放介质(pH=7.4)中，在37'C，150rpm条件下模拟释放。并定期更换新鲜释放介质。用紫外分光光度计测定含酚红PLGA缓释系统的释放量。因为卡莫斯汀(BCNU)不稳定，其测量不同。所有样品在特定的时间取出后，并冷冻干燥24h。然后样品分别溶解于lml二氯甲垸，再加入9毫升甲醇沉淀PLGA。离心5分钟，转速为12，OOOrpm，取20ul上清液用高效液相色谱法测定残留样品中卡莫司汀含量。在不同取样周期，卡莫斯汀释放百分比从系统总量和系统残留量计算得到。用累积释放百分比与时间的函数显示释放情况。所有实验都重复三次。例4:不同载药量和PLGA分子量对高分子浸渍的植入缓释给药系统的影响样品按照例l制备，仅改变((L/G=50/50,40K))分子量和酚红载药量。结果如图3和图8所显示长达十数天至数周的缓释得以在没有严重突释和不完全释放的情况下实现。例5:不同PLGA单体比例对高分子浸渍的植入缓释给药系统的影响样品按照例l方法制备，仅改变LA和GA单体比例。实验结果如图4和图9所显示PLGA中L/G单体的比例对载药缓释给药系统的药物释放动力学特征影响不大,不同比例的涂层均不引起严重的突释和不完全释放，可以满足缓释治疗疾病的要求。例6:不含药PLGA涂层对酚红高分子浸渍的植入缓释给药系统的影响样品按照例2方法制备。随着PLGA涂层和载药量的改变，释放情况图5、图6和图7也相应改变。涂层越厚，突释越小。基本上，不含药层对抑制24小时内的突释贡献很大，并使释放情况可控。例7:不含药PLGA涂层及不同载药量对卡莫斯汀高分子浸渍的植入缓释给药系统的影响样品按照例2制备，在表面涂布200ulPLGA乙酸乙酯溶液。图ll显示卡莫斯汀以可控方式从系统中释放出，不同载药量对不含药PLGA涂层的卡莫斯汀载药缓释给药系统的影响不大。这种给药系统可以达到治疗脑肿瘤的效果。例8:蛋白、疫苗和DNA样品经以下方法制成。以表皮生长因子(EGF)为例，首先，将PLGA溶解在乙酸乙酯，并加入EGF的多糖玻璃体颗粒到PLGA乙酸乙酯溶液中，然后将其混旋5min，使颗粒分散均匀。最后，涂布上述100ulPLGA溶液与Surgicel上(2.5cmHacm)，真空干燥24小时，EGF的多糖玻璃体颗粒根据表1被分散在给药系统。通常药物的含量范围约为0.01_95%(重量比)，以O.1—40%(重量比)最佳。通常高分子材料的重量为整个给药系统约为5—99.99%(重量比)，以60—99.9%(重量比)最佳。PLGA在有机溶液的浓度以1一40X(重量比)，以5—20%(重量比)为佳；药物的浓度以O.01—20%(重量比)，以O.1—10%(重量比)为佳。这种给药系统可以治疗皮肤损伤如烧伤、刀伤及手术等皮肤的愈合。权利要求1、一种高分子浸渍的植入缓释给药系统，其特征在于，包括药物、具有控释作用的可降解高分子材料、以及作为支架的可降解纤维或多孔材料，其中药物的含量为药物与可降解高分子材料所构成的涂层的重量百分比0.05-40％，涂层为整个植入剂的重量百分比5-80％。2、权利要求l所述的高分子浸渍的植入缓释给药系统，其特征是，药物的含量为药物与可降解高分子材料所构成的涂层的重量百分比为1-20%;涂层为整个植入剂的重量百分比为20_60%。3、权利要求l所述的高分子浸渍的植入缓释给药系统，其特征是，可降解高分子材料选自聚乳酸(PLA)、羟基乙酸(PGA)、聚己内酯(PCL)或聚乳酸一羟基乙酸共聚物(PLGA)及其衍生物中的一种或任意两种的组合。4、权利要求1所述的高分子浸渍的植入缓释给药系统，其特征是，药物为抗肿瘤化学药物、抗生素及生物大分子药物中的一种或几种的组合。5、权利要求4所述的高分子浸渍的植入缓释给药系统，其特征是，生物大分子药物为蛋白质药物、疫苗、抗体药物或基因、或类似物和片段中的一种及其几种组合。6、权利要求4所述的担载于高分子浸渍的植入缓释给药系统，其特征是，生物大分子药物以分散在多糖微粒中的形式进一步以颗粒态分散于可降解高分子涂层中。7、权利要求4所述的高分子浸渍的植入缓释给药系统，其特征是，蛋白药物为促红细胞生成素、重组人粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、疫苗、干扰素、生长激素、胰岛素、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子、胰岛素样生长因子、血管内皮细胞生长因子、血小板生长因子、内皮生长因子、神经生长因子、骨衍生性生长因子、骨形成蛋白、组织多肽抗原、抗体、凝血因子VIII及IX遗传因子和用于治疗的蛋白质或多肽中的一种或几种组合。8、权利要求4所述的高分子浸渍的植入缓释给药系统，其特征是，抗肿瘤化学药物为阿霉素，环磷酰胺，更生霉素，博莱霉素，柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，丝裂霉素，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，卡铂，卡莫司汀，司莫司汀，顺铂，依托泊苷，干扰素，喜树碱及其衍生物，苯芥胆甾醇，紫杉醇及其衍生物，多西紫杉醇及其衍生物，长春碱，长春新碱，它莫西芬，依托泊苷，哌泊舒凡，环磷酰胺，氟他胺及其衍生物的一种或几种组合。9、一种权利要求l所述的高分子浸渍的植入缓释给药系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤-a)将可降解高分子材料溶解于有机溶剂中；b)将药物溶解或经搅拌均匀混悬于该高分子溶液中，或者将含有蛋白质药物、疫苗、抗体药物或基因的多糖玻璃体颗粒混悬于该高分子溶液中；c)利用喷涂、涂刷或浸渍方法，将b)中制备的药物溶液或混悬液涂布于生物降解纤维或多孔材料上。10、一种权利要求l所述的高分子浸渍的植入缓释给药系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤-a)将可降解高分子材料溶解于有机溶剂中；b)将药物溶解或经搅拌均匀混悬于该高分子溶液中，或者将含有蛋白质药物、疫苗、抗体药物或基因的多糖玻璃体颗粒混悬于该高分子溶液中；c)利用喷涂、涂刷及浸渍方法，将b)中制备的混悬液涂布于生物降解纤维或多孔材料上；d)利用喷涂、涂刷或浸渍方法在载药高分子涂层之上再用同样的手段涂布一层不含药物的高分子涂层。全文摘要本发明公开一种药物
技术领域：
的高分子浸渍的植入缓释给药系统及其制备方法，所述系统包括含有药物、可降解高分子材料、可降解纤维或多孔材料，其中可降解高分子材料作为药物载体，可降解纤维或多孔材料作为可降解高分子材料支持物，通常药物的含量为药物与可降解高分子材料的总重量的0.05-40％(重量比)，可降解高分子材料为药物与可降解高分子材料的总重量的约为60-99.5％(重量比)。将高分子溶液涂布于作为支持或支架的纤维或多孔性医用植入材料，然后干燥除去溶剂，即制备而成。本发明支架材料的化学亲水性，使可降解高分子发生本体降解，有助于获得担载物的线性释放，制备方法简单。文档编号A61L15/62GK101234201SQ20081003301公开日2008年8月6日申请日期2008年1月24日优先权日2008年1月24日发明者飞吴,徐隆基,袁伟恩,拓金申请人:上海交通大学