专利名称：一种抗肿瘤药物制剂的制备方法
技术领域：
本发明属于化学制药的技术领域，具体涉及一种抗肿瘤药物洛钼的注射用制剂的 制备方法。
背景技术：
洛钼，化学名称为1，2- 二氨甲基-环丁烷-乳酸合钼。分子式为C9H18N2O3Pt，分子 量为397. 34，属烷化剂类抗癌药物，是继顺钼、卡钼之后的第三代钼类抗肿瘤药物。对多种 动物和人肿瘤细胞株有明确的细胞毒作用，与顺钼的抑瘤作用相似和较强，对耐顺钼的细 胞株仍有一定的细胞毒作用，主要用于乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞性白血病的治疗。洛钼的特点是抗癌活性强，毒性较小，在二甲基亚砜中易溶，在水中略溶。与水合 物相比，无水物具有潮解性，吸水性特别强，容易变粘，而该产品在水中的溶解度很小，将洛 钼用冷冻干燥法制成冻干粉针后，产品剂量准确，对主药含量无影响，制剂稳定性好，易于 储存。在洛钼冻干粉针剂具体的大规模生产中，一直存在两个问题，一是成品水分很难达到 要求，标准中规定其水分含量不得超过3%，二是冻型不好。水分超标容易使无水的干粉再 次吸潮，影响产品稳定性。冻型不好主要表现为得到的干粉外观不尽如人意，往往会出现气 泡、分层、表面不平整和变色等情况，干粉晶型不好，不仅影响产品外观，而且造成干粉的含 量不均一，使用时复水性较差等不良影响。
发明内容
本发明的目的在于提供一种注射用洛钼的制备方法，以解决现有产品中的水分超 标和产品结晶不好的问题。为此，本发明提供一种注射用洛钼的制备方法，该方法经过以下步骤(1)取洛钼原料，加入适量冷却注射用水，配制成溶液；(2)加入适量针用活性碳，再加注射用水至全量，保温搅拌，无菌过滤；(3)取滤液灌装半压塞，收集至冻干盘，装入冻干机冷冻箱，进行预冻，抽真空，加 热，升华干燥，解吸干燥，破真空，冻干结束；(4)通入干燥除菌的高纯氮气，出箱，轧盖，即得注射用洛钼。优选的，本发明的注射用洛钼的制备方法，经过以下步骤(1)取洛钼原料，加入配制药液总量70 90%的注射用水，水温小于50°C，配制成 溶液；(2)加入配液总量0. 03-0. 08 %针用活性碳，再加注射用水至全量，保温搅拌 20-40分钟，无菌过滤；(3)取滤液灌装半压塞，收集至冻干盘，装入冻干机冷冻箱，进行预冻，预冻温度 为-50 _40°C，保持2-4小时，抽真空，真空度为10-30Pa，加热，温度升至-20 -10°C , 保持8-12小时，升至-10-0°C保持1-3小时，升温至0-10°C，保持1-3小时，同时升高压力， 压力升高数小于3Pa，温度再升至10-20°C，保持1_2小时，升至20_30°C，保温1_2小时，升至30-40°C，保温1小时，最后升至35-45°C，真空稳定后做压力升高测试，每分钟压力升高 ^ 3pa，冻干结束；(4)通入流速为0. 10-0. 15L/s的干燥除菌高纯氮气，时间为15_25分钟，出箱，轧
盖，即得注射用洛钼。更优选的，本发明的注射用洛钼的制备方法，经过以下步骤(1)取洛钼原料，加入配制药液总量80%的注射用水，水温小于50°C，配制成溶 液；(2)加入配液总量0. 05%针用活性碳，再加注射用水至全量，保温搅拌30分钟，无 菌过滤；(3)取滤液灌装半压塞，收集至冻干盘，装入冻干机冷冻箱，进行预冻，先将室温的 溶液冷至-10°C，保持30分钟，在10分钟内降温至-40°c，保持2. 5小时，抽真空，真空度 为10-30Pa，加热，温度升至-20°C，保持10小时，升至_10°C保持2小时，升温至0°C，保持 2小时，同时升高压力，压力升高数小于3Pa，温度再升至10°C，保持1小时，升至20°C，保温 1小时，升至30°C，保温1小时，最后升至40°C，真空稳定后做压力升高测试，每分钟压力升 高< 3pa，冻干结束；(4)通入流速为0. 12-0. 15L/s的干燥除菌高纯氮气，时间为20分钟，出箱，轧盖。
即得注射用洛钼。本发明人针对现有技术中的缺陷，采取了以下技术措施对于产品不稳定，易吸潮，水分超标问题，本发明人在注射用洛钼生产过程的冷冻 干燥结束后，采用氮气保护，通入干燥的高纯氮气经除菌过滤后进入前箱复压，将制品与洁 净空气中的水份和氧气彻底隔离起来，避免产品吸潮和缓慢氧化，增加药品的稳定性。二是 延长冻干过程的解吸干燥时间，使产品充分干燥，去除残余水分。对于产品结晶度不高，结晶形态不好的问题，本发明人对洛钼的冻干工艺进行了 大量反复的探索，找到独特的用于洛钼冻干生产中预冻、升华和解析干燥这三个过程中最 合适的温度时间参数，极大程度的避免了冻干过程中水份去除不净及温度控制不好对产品 晶型的不良影响，将产品的水分控制在最低状态，使得成品干粉中小颗粒细晶体较多，颗粒 均勻。对于瓶冻分层问题，本发明人在洛钼冻干过程中发现，洛钼在实际生产中采用瓶 冻的冻干方法，容易出现受热不均勻，分层的现象，根据对瓶装制品搁板预冻过程的研究， 样品初温越高，料药上下部分的温度梯度越大，冰晶生长速度越慢，冰界面由下而上推进的 速度较慢，溶液中溶质迁移时间充足，溶液表面冻结层溶质的积聚也就相对密集，因而导致 上表层的溶质往往较多，密度较高，而下底层密度较小，结构疏松。预冻速率不高，且影响后 续升华干燥这一过程中的晶体成形及终产品的含量均勻度。本发明采用了预冻方法，解决 瓶冻分层的问题，将配制好的样品溶液从室温先冷却至样品的初始冻结温度，然后停止降 温过程，使样品内温度自动平衡，消除其中的温度梯度，最后再迅速降温。由于此时样品上 下部分的温度离结晶温度都较近，故在冻结过程中温度梯度就相对较小，冰晶生长速度因 此加快，提高预冻速率。本发明在于，通过对技术参数的选择，找到了解决现有技术问题的方法，因此，采 用本发明方法制得的注射用洛钼具有如下有益效果
1、冷冻干燥结束后，采用氮气保护，避免产品吸潮和缓慢氧化，增加药品的稳定 性。2、在冻干过程中，采用最合适的工艺参数，产品水分控制在最低水平。温度传递均 勻，不会出现瓶冻分层的现象，且制得的产品干粉中小颗粒细晶体较多，颗粒均勻。为了使本领域普通技术人员更好的理解本发明，本申请人进行了一系列实验研 究，以证明本发明的效果1、工艺参数选择实验在冷冻干燥过程中，每一阶段的工艺参数十分重要，直接影响终产品的水分含量 和晶型的颜色大小，本发明人对影响较大的预冻温度、预冻时间、预冻速率以及解吸干燥时 间这几个参数，以终产品水分含量，粉末颗粒大小，颗粒均勻度，疏松度为考察指标，进行了 一系列的选择试验。方法A 预冻，先将室温的溶液冷至-10°C，保持30分钟，在10分钟内降温 至-400C，保持2. 5小时，抽真空，真空度为10-30Pa,加热，温度升至-20°C，保持10小时， 升至-10°C保持2小时，升温至0°C，保持2小时，温度再升至10°C，保持1小时，升至20°C， 保温1小时，升至30°C，保温1小时，最后升至40°C，保温2小时，真空稳定后做压力升高测 试，每分钟压力升高< 3pa，冻干结束。方法B 预冻，预冻温度为-30°C，保持4小时，抽真空，真空度为10-30Pa,加热， 温度升至_20°C，保持10小时，升至-10°C保持2小时，升温至0°C，保持2小时，升至20°C， 保温2小时，升至40°C，保温2小时，真空稳定后做压力升高测试，每分钟压力升高< 3pa， 冻干结束。方法C 预冻，先将室温的溶液冷至0°C，保持30分钟，在20分钟内降温至_50°C， 保持2小时，抽真空，真空度为10-30Pa，加热，温度升至-20°C，保持10小时，升至-10°C保 持2小时，升温至0°C，保持2小时，升至20°C，保温2小时，升至40°C，保温2小时。真空稳 定后做压力升高测试，每分钟压力升高< 3pa，冻干结束；三种方法的终产品结果见表1。表1工艺参数方法选择实验结果
权利要求
一种注射用洛铂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤(1)取洛铂原料，加入注射用水，配制成溶液；(2)加入活性碳，再加注射用水至全量，搅拌，过滤；(3)取滤液灌装，半压塞，收集至冻干盘，装入冻干机冷冻箱，进行预冻，抽真空，加热，升华干燥，解吸干燥，破真空，冻干结束；(4)通入干燥除菌的高纯氮气，出箱，轧盖，即得。
2.根据权利要求1的的制备方法，其特征在于，经过以下步骤(1)取洛钼原料，加入配制药液总量70 90%的注射用水，水温小于50°C，配制成溶液；(2)加入配液总量0.03-0. 08%针用活性碳，再加注射用水至全量，保温搅拌20-40分 钟，无菌过滤；(3)取滤液灌装，半压塞，收集至冻干盘，装入冻干机冷冻箱，进行预冻，预冻温度 为-50 _40°C，保持2-4小时，抽真空，真空度为10-30Pa，加热，温度升至-20 -10°C， 保持8-12小时，升至-10-0°C保持1-3小时，升温至0-10°C，保持1-3小时，同时升高压力， 压力升高数小于3Pa，温度再升至10-20°C，保持1_2小时，升至20_30°C，保温1_2小时，升 至30-40°C，保温1小时，最后升至35-45°C，真空稳定后做压力升高测试，每分钟压力升高 ^ 3pa，冻干结束；(4)通入流速为0.10-0. 15L/s的干燥除菌高纯氮气，时间为15-25分钟，出箱，轧盖，即得。
3.根据权利要求1的的制备方法，其特征在于，经过以下步骤(1)取洛钼原料，加入配制药液总量80%的注射用水，水温小于50°C，配制成溶液；(2)加入配液总量0.05%针用活性碳，再加注射用水至全量，保温搅拌30分钟，无菌过滤；(3)取滤液灌装，半压塞，收集至冻干盘，装入冻干机冷冻箱，进行预冻，先将室温的溶 液冷至-10°C，保持30分钟，在10分钟内降温至_40°C，保持2. 5小时，抽真空，真空度为 10-30Pa，加热，温度升至-20°C，保持10小时，升至-10°C保持2小时，升温至0°C，保持2 小时，同时升高压力，压力升高数小于3Pa，温度再升至10°C，保持1小时，升至20°C，保温1 小时，升至30°C，保温1小时，最后升至40°C，真空稳定后做压力升高测试，每分钟压力升高 ^ 3pa，冻干结束；(4)通入流速为0.12-0. 15L/s的干燥除菌高纯氮气，时间为20分钟，出箱，轧盖，即得。
全文摘要
本发明属于化学制药的技术领域，具体涉及一种抗肿瘤药物制剂的制备方法，该方法经过以下步骤(1)取洛铂原料，加入适量冷却注射用水，配制成溶液；(2)加入适量针用活性炭，再加注射用水至全量，保温搅拌，无菌过滤；(3)取滤液灌装半压塞，收集至冻干盘，装入冻干机冷冻箱，进行预冻，抽真空，加热，升华干燥，解吸干燥，破真空，冻干结束；(4)通入干燥除菌的高纯氮气，出箱，轧盖，即得注射用洛铂。
文档编号A61P35/00GK101953805SQ201010500619
公开日2011年1月26日 申请日期2010年9月29日 优先权日2010年9月29日
发明者周黎亚, 彭雯, 窦啟玲, 钟洪生 申请人:贵州益佰制药股份有限公司