专利名称：含肝素钠或肝素钾的滴眼液及其制备方法
技术领域：
本发明属于药品技术领域，是一种主要用于预防和治疗细菌性结膜炎、慢性结膜炎、过敏性结膜炎、球结膜下出血和结膜充血等一些眼科疾病的含肝素钠或肝素钾的滴眼液。
慢性结膜炎是常见的一种眼科疾病，主要是由于眼表细胞受到物理或化学刺激而发生炎症反应，释放出炎性物质，导致组织细胞损伤和视力下降。过敏性结膜炎是一种季节性的变态反应性结膜炎，病情常反复发作。目前所用治疗药物主要是肾上腺皮质激素和非甾体抗炎药，而他们常会引起眼内压升高，长期使用会导致青光眼或白内障。
肝素钠和肝素钾具有抗炎作用，可抑制免疫刺激或非免疫刺激诱导的肥大细胞的活化，抑制其释放炎性物质。因此，它们可用于治疗慢性结膜炎和过敏性结膜炎。另外，肝素钠和肝素钾还可抑制细菌在眼表面的吸附，可用于急性细菌性结膜炎的预防。与肾上腺皮质激素和非甾体抗炎药相比，肝素钠和肝素钾具有生物相容性好、不引起眼内压升高和长期使用安全等优点，是一种较理想的治疗药物。
球结膜下出血主要表现为眼白部位出现血斑，出血从眼裂内侧开始，继而蔓延到整个眼白部位。常见原因有用眼过度和血管弹性差等，此外还与长期剧烈咳嗽、炎症、外伤、高血压、动脉硬化等有关。肝素钠和肝素钾可以抑制毛细血管通透性，降低血液黏度，从而可预防和治疗球结膜下出血及结膜充血。
本发明的目的是提供一种主要用于预防和治疗细菌性结膜炎、慢性结膜炎、过敏性结膜炎、球结膜下出血和结膜充血等一些眼科疾病的含肝素钠或肝素钾的滴眼液。与其他治疗药物相比本发明具有生物相容性好、不引起眼内压升高和长期使用安全等优点。
本发明滴眼液的基本构成是肝素钠或肝素钾或它们的混合物、常规的眼用辅料和纯化水，其中常规的眼用辅料包括pH调节剂、渗透压调节剂、抗氧化剂和抑菌剂等。以上基本构成即可配制成本发明的滴眼液。
根据需要还可在上述基本构成基础上加入其他药理活性物质，如抗生素类、抗病毒药、肾上腺皮质激素、抗真菌药、合成的抗菌药、抗过敏药、缩瞳药、症状缓解药和促进损伤愈合药等。抗生素类包括硫酸庆大霉素、林可霉素、利福平等；抗病毒药包括阿昔洛韦、利巴韦林等；肾上腺皮质激素包括地塞米松磷酸钠、氢化可的松等；抗真菌药包括氟康唑等；合成的抗菌药包括诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星等；抗过敏药包括色甘酸钠等；缩瞳药包括硝酸毛果芸香碱等；症状缓解药包括硫酸锌、羟甲唑啉、盐酸卡替洛尔等；促进损伤愈合药包括玻璃酸及其盐、尿囊素、壳聚糖及其盐、硫酸软骨素等。
本发明滴眼液的配方及用量范围是以100毫升滴眼液计，其中肝素钠或肝素钾抗凝血效价1 000-800 000单位，玻璃酸钠0-0.5克，常规的眼用辅料适量，其余为纯化水。其中玻璃酸钠可被其他一种或多种药理活性成分适量代替，而眼用辅料可以为磷酸缓冲对或硼酸缓冲对或盐酸或氢氧化钠适量以调节pH5.0-9.0，渗透压调节剂氯化钠0-0.9克或甘油0-3.5克，抑菌剂苯扎溴铵或苯扎氯铵或醋辛酚汞或羟苯乙酯等0-0.02克，抗氧化剂亚硫酸氢钠或维生素E或抗氧化增效剂乙二胺四乙酸二钠等0-1.0克，等。
本发明滴眼液的制备方法如下按本发明滴眼液的配方及用量，将玻璃酸钠浸入适量纯化水中，使其溶解后备用；取缓冲对、抑菌剂、抗氧化剂等加适量纯化水溶解，必要时可加热溶解，再加入肝素钠或肝素钾溶解，或再加入其他活性药物，脂溶性的抗氧化剂和抑菌剂可先用少量无水乙醇和吐温溶解，再加入到肝素钠或肝素钾的水溶液中，再加入玻璃酸钠溶液，补加纯化水至体积，搅拌均匀，用盐酸或氢氧化钠调pH在5.0-9.0，0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，分装后即得本发明滴眼液。
本发明具体实施例1取甘油2.6克，硼砂0.04克，乙二胺四乙酸二钠0.04克，醋辛酚汞0.002克，加适量纯化水溶解，加入肝素钠5000个单位，补充纯化水至100毫升，搅拌均匀，用盐酸或氢氧化钠溶液调pH至7.0左右，0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，分装后即得。
2取氯化钠0.85克，硼砂0.04克，羟苯乙酯0.002克，亚硫酸氢钠0.02克，加适量纯化水溶解，加入肝素钠15000单位溶解，补充纯化水至100毫升，搅拌均匀，用盐酸或氢氧化钠溶液调pH至7.0左右，0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，分装后即得。
3取甘油2.4克，硼砂0.04克，醋辛酚汞0.002克，加适量纯化水溶解，加入肝素钠50000单位溶解备用；取维生素E 0.1克，加无水乙醇0.2毫升和吐温-80 0.1克溶解，再加入到肝素钠水溶液中，补充纯化水至100毫升，搅拌均匀，用盐酸或氢氧化钠溶液调pH至7.0左右，用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，分装后即得。
4取林可霉素0.25克，甘油2.5克，硼砂0.01克，加适量纯化水溶解，加入肝素钠5000单位溶解备用；取维生素E 0.1克，加无水乙醇0.2毫升和吐温-80 0.1克溶解，加入到肝素钠水溶液中，补充纯化水至100毫升，搅拌均匀，用盐酸或氢氧化钠溶液调pH至7.0左右，0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，分装后即得。
5取阿昔洛韦0.01克，氯化钠0.88克，硼砂0.04克，羟苯乙酯0.002克，加适量纯化水溶解，加入肝素钠5000单位溶解备用；取维生素E 0.1克，加无水乙醇0.2毫升和吐温-80 0.1克溶解，加入到肝素钠水溶液中，补充纯化水至100毫升，搅拌均匀，用盐酸或氢氧化钠溶液调pH至7.0左右，0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，分装后即得。
6取地塞米松磷酸钠0.1克，氯化钠0.85克，硼砂0.04克，羟苯乙酯0.002克，加适量纯化水溶解，加入肝素钠5000单位溶解备用；取维生素E 0.1克，加无水乙醇0.2毫升和吐温-80 0.1克溶解，加入到肝素钠水溶液中，补充纯化水至100毫升，搅拌均匀，用盐酸或氢氧化钠溶液调pH至7.0左右，0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，分装后即得。
7取左氧氟沙星0.3克，氯化钠0.88克，硼砂0.04克，加适量纯化水溶解，加入肝素钠5000单位溶解备用；取维生素E 0.1克，加无水乙醇0.2毫升和吐温-80 0.1克溶解，加入到肝素钠水溶液中，补充纯化水至100毫升，搅拌均匀，用盐酸或氢氧化钠溶液调pH至7.0左右，0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，分装后即得。
8取色甘酸钠2.0克，氯化钠0.88克，硼砂0.04克，羟苯乙酯0.002克，加适量纯化水溶解，加入肝素钠5000单位溶解备用；取维生素E 0.1克，加无水乙醇0.2毫升和吐温-80 0.1克溶解，加入到肝素钠水溶液中，补充纯化水至100毫升，搅拌均匀，用盐酸或氢氧化钠溶液调pH至7.0左右，0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，分装后即得。
9取硝酸毛果芸香碱0.5克，氯化钠0.88克，硼砂0.04克，羟苯乙酯0.002克，加适量纯化水溶解，加入肝素钠5000单位溶解备用；取维生素E 0.1克，加无水乙醇0.2毫升和吐温-80 0.1克溶解，加入到肝素钠水溶液中，补充纯化水至100毫升，搅拌均匀，用盐酸或氢氧化钠溶液调pH至7.0左右，0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，分装后即得。
10取硫酸锌0.2克，氯化钠0.88克，硼砂0.04克，羟苯乙酯0.002克，加适量纯化水溶解，加入肝素钠5000单位溶解备用；取维生素E 0.1克，加无水乙醇0.2毫升和吐温-80 0.1克溶解，加入到水溶液中，补充纯化水至100毫升，搅拌均匀，用盐酸或氢氧化钠溶液调pH至7.0左右，0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，分装后即得。
11取玻璃酸钠0.1克加适量水溶解后备用；取甘油2.5克，硼砂0.04克，羟苯乙酯0.002克，加适量纯化水溶解，加入肝素钠5000单位溶解备用；取维生素E 0.1克，加无水乙醇0.2毫升和吐温-80 0.1克溶解，加入到肝素钠水溶液中，并加入玻璃酸钠溶液，补充纯化水至100毫升，搅拌均匀，盐酸或氢氧化钠溶液调pH至7.0左右，用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，分装后即得。
本发明滴眼液的人体疗效试验试验用滴眼液制备取玻璃酸钠0.1克加适量水溶解后备用；取氯化钠0.85克，硼砂0.04克，羟苯乙酯0.002克，加适量纯化水溶解，加入肝素钠50000单位溶解备用；取维生素E 0.1克，加无水乙醇0.2毫升和吐温-80 0.1克溶解，加入到肝素钠水溶液中，并加入玻璃酸钠溶液，补充纯化水至100毫升，搅拌均匀，用0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，分装后即得。
试验对象慢性结膜炎24例(48眼)，其中男11例(22眼)，女13例(26眼)。
给药滴用试验用肝素钠滴眼液，一日4次，一次1滴，连续用药1月，观察疗效及眼内压变化。
结果给药1月，治愈31眼，显效16眼，无效1眼。未见出血及眼内压升高现象。
结果表明肝素钠滴眼液可有效治疗结膜炎且无不良反应。
权利要求
1一种含有肝素钠或肝素钾的滴眼液，其特征在于含有肝素钠或肝素钾或它们的混合物。
2一种如权利要求1所述的含有肝素钠或肝素钾的滴眼液，其特征在于配方的基本构成为肝素钠或肝素钾或它们的混合物、常规眼用药剂辅料和纯化水。
3一种如权利要求1所述的含有肝素钠或肝素钾的滴眼液，其特征在于配方中的肝素钠或肝素钾或它们的混合物的用量为抗凝血效价1 000-800 000单位/100毫升。
4一种如权利要求2所述的含有肝素钠或肝素钾的滴眼液，其特征在于配方中的眼用药剂辅料包括磷酸缓冲对或硼酸缓冲对或盐酸或氢氧化钠溶液以调节pH5.0-9.0，渗透压调节剂氯化钠0-0.9克或甘油0-3.5克，抑菌剂苯扎溴铵或苯扎氯铵或醋辛酚汞或羟苯乙酯0-0.2克，抗氧化剂亚硫酸氢钠或维生素E或抗氧化增效剂乙二胺四乙酸二钠0.001-1.0克。
5一种如权利要求1所述的含有肝素钠或肝素钾的滴眼液，其特征在于根据需要还可加入其他药理活性成分，包括抗生素类、抗病毒药、肾上腺皮质激素、抗真菌药、合成的抗菌药、抗过敏药、缩瞳药、症状缓解药、促进损伤愈合药。
6一种如权利要求5所述的含有肝素钠或肝素钾的滴眼液，其特征在于抗生素类是指硫酸庆大霉素、林可霉素、利福平；抗病毒药是指阿昔洛韦、利巴韦林；肾上腺皮质激素是指地塞米松磷酸钠、氢化可的松；抗真菌药是指氟康唑；合成的抗菌药是指诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星；抗过敏药是指色甘酸钠；缩瞳药是指硝酸毛果芸香碱；症状缓解药是指硫酸锌、羟甲唑啉、盐酸卡替洛尔；促进损伤愈合药是指玻璃酸及其盐、尿囊素、壳聚糖及其盐、硫酸软骨素。
7一种如权利要求1至6所述的含有肝素钠或肝素钾的滴眼液，其特征在于制备方法如下按本发明滴眼液的配方及用量，将玻璃酸钠浸入适量纯化水中，使其溶解后备用，取缓冲对、抑菌剂、抗氧化剂等加适量纯化水溶解，必要时可加热溶解，再加入肝素钠或肝素钾，脂溶性的抗氧化剂和抑菌剂可先用少量无水乙醇和吐温溶解后再加入到肝素钠或肝素钾水溶液中，再加入玻璃酸钠溶液，补加纯化水，搅拌均匀，用盐酸或氢氧化钠溶液调pH在5.0-9.0，0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，分装后即得本发明滴眼液。
全文摘要
本发明属于药品技术领域，是一种主要用于预防和治疗细菌性结膜炎、慢性结膜炎、过敏性结膜炎、球结膜下出血和结膜充血等一些眼科疾病的含肝素钠或肝素钾的滴眼液。本发明滴眼液的主要成分是肝素钠或肝素钾或它们的混合物，也可加入其他药理活性成分，用于治疗其他一些眼科疾病。本发明与目前使用的药物相比具有显著特点，主要表现在本发明具有生物相容性好、疗效可靠、无不良反应、长期使用安全等优点。
文档编号A61P27/02GK1454601SQ03112209
公开日2003年11月12日 申请日期2003年5月16日 优先权日2003年5月16日
发明者凌沛学, 汤漩, 王凤山, 张天民, 周伟 申请人:凌沛学