专利名称：一种用于治疗肿瘤的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗肿瘤的药物，更具体地说是关于染料木素在医药中的应用技术。
背景技术：
染料木素(genistein)，化学名4′，5，7-三羟基异黄酮)，属于异黄酮化合物，为一弱植物雌激素，广泛存在于大豆、各种蔬菜和水果等植物饮食中，以大豆中最为丰富。近年来对大豆异黄酮生理及保健作用的研究倍受重视。大量流行病学、细胞培养和动物实验研究证实大豆异黄酮与肿瘤的发生、发展和治疗有关。
流行病学研究发现结肠癌、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤具有明显的区域分布性。比较东、西方国家传统饮食习惯，提示人们日常豆制品的食用量与以上肿瘤低发生显著相关，大豆内的植物化合物具有对肿瘤的化学预防作用。
体外实验研究表明，染料木黄酮在体外能抑制多种人肿瘤细胞(如结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌等)的生长，使细胞生长周期停留在G2-M期，诱导人乳腺癌细胞分化和促进凋亡；在体内实验中所抑制肿瘤细胞增殖和新生血管形成，抑制肿瘤的生长和转移，能显著降低被诱导分化的人乳腺癌细胞的致瘤作用，并能延长接种人乳腺癌细胞的SCID小鼠的存活期，对肿瘤的生长和转移均显示出良好的治疗作用。
以上的研究均显示染料木黄酮颇具临床应用价值。我国第四军医大学药物研究所曾提出了染料木素原料药及其胶囊剂作为防治骨质疏松症的新药申请，但到目前为止仍未见染料木素作为肿瘤治疗的报道。
发明内容
下列定义适用于整个说明书和权利要求书。
CD＝环糊精HP-β-CD＝羟丙基-β-环糊精PEG400＝聚乙二醇400本发明的目的在于提供一种用于治疗肿瘤，适于临床应用的含染料木素的药物制剂及其相关的生产技术。
本发明的技术方案是以染料木素为活性成分，在药物组合物中包括染料木素、大豆甙元以及鸡豆黄素和溶剂等主要组分。作为治疗肿瘤的本发明制剂，通常需要每天1-3次，每次给予50-1000mg的染料木素，以提供有效地治疗肿瘤之目的。
本发明的药物组合物包括重量为2-30％的染料木素、65--98％的辅料、0-4％的大豆甙元和0-1％的鸡豆黄素。这里所说的辅料，它选自乙醇、聚乙二醇、环糊精、乳糖和甘油、糊精、淀粉。这里选用的聚乙二醇，其分子量为200、400或600。所说的环糊精则选自羟丙基-β-环糊精。
研究资料表明甙元及其代谢产物的大部分是脂溶性的，大豆异黄酮经酶解后成甙元可在肠道吸收。本发明将甙元作为组合物故能直接吸收，以提高生物利用度。所以本发明药物组合物可用于制备治疗肿瘤的各种剂型新药，其中该药物剂型为软胶囊、滴丸、硬胶囊、滴丸和注射剂(如针剂和输液剂)。
本发明制备成口服胶囊型制剂时，其优选的组成含量，包括重量为10-30％的染料木素、0-4％的大豆甙元、0-1％的鸡豆黄素、65-90％的聚乙二醇和0-0.5％的柠檬酸。
当制备成治疗肿瘤的注射剂时，该药物剂型其主要组分优选的药物组合物，包括重量为4-10％的染料木素、0-2％的大豆甙元、0-0.4％的鸡豆黄素、65-90％的聚乙二醇400、0.1-2％的羟丙基-β-环糊精。该药物组合物最后用蒸馏水标定到规定体积，标定成每毫升含染料木素20-100mg/ml的针剂。
本发明的药物组合物，软胶囊或滴丸通过以下方法制备。首先将染料木素及柠檬酸溶于聚乙二醇，然后按常规方法经过筛、制粒，即可。规格染料木素胶囊每粒0.5-1g；染料木素滴丸每粒100-200mg。
要制备注射液，则如下述方法按比例将染料木素和羟丙基-β-环糊精溶解于聚乙二醇后，加入标定量的水，即获得本发明的染料木素注射液，按常规方法进行灌封。规格5ml含100-500mg染料木素。
要制备硬胶囊，则将染料木素和淀粉、乳糖等辅料混匀，过筛，按常规方法灌装，即可。
使用时，胶囊剂及滴丸，一日三次，每次100-200mg，注射液一日一次，，每次100-1000mg。
静脉滴注一日一次，每次100-1000mg，最佳用量为500mg。
口服给药量每日200-2000mg，每天给药2-3次为表明本发明的进步性，由中国药品生物制品检定所按照《新药审批办法》和《抗肿瘤药物筛选规程》的有关规定进行了抗移植肿瘤的药效学试验。结果表明染料木素(Genistein)对小鼠肝癌H22、肉瘤S180和人胃癌MED-803裸鼠移植模型具有较好的确抑制肿瘤生长的作用。
见表1、2、3、4。
表1 Genistein对小鼠肝癌H22肿瘤移植模型的实验治疗作用
T测验各给药组平均瘤重与对照组平均瘤重比较表2 Genistein对小鼠肉瘤S180肿瘤移植模型的实验治疗作用
T测验各给药组平均瘤重与对照组平均瘤重比较表3 Genistein对人胃癌MGC-803肿瘤移植模型的实验治疗作用
T测验各给药组平均瘤重与对照组平均瘤重比较表4 Genistein对人胃癌MGC-803肿瘤移植模型的实验治疗作用
Do分组给药时t测验各给药组平均肿瘤体积与对照组肿瘤体积比较Dn疗效最佳时间为第4次测量为表明本发明的安全性，由中国中医研究院中药研究所按照《新药审批办法》的规定，进行了染料木素的一般药理和毒理研究。一般药理试验表明Genistein安全无毒，急性毒性试验表明给药剂量为成人临床用量的2145倍未见毒性。长期毒性试验表明给药9个月，给药剂量相当与成人临床用量60倍以上，未见毒性。
具体实施例方式
下面再以实施例方式对本发明作进一步说明，给出本发明的一些实施细节，但并不是旨在限定发明的保护范围。
实施例1.2.3为软胶囊的制备。
实施例1.
将染料木素100克、柠檬酸250毫克溶解于360克聚乙二醇400中，接着加入40克甘油混匀后，过200目筛，制丸。制得1000粒，每粒中含染料木素100mg。
实施例2.
将染料木素50克、柠檬酸250毫克溶解于410克聚乙二醇400中，接着加入40克甘油混匀后，过200目筛，制丸。制得1000粒，每粒中含染料木素50mg。
实施例3.
将染料木素75克、柠檬酸250毫克溶解于160克聚乙二醇400中，接着加入15克甘油混匀后，过200目筛，制丸。制得500粒，每粒中含染料木素150mg。
实施例4.5.6为硬胶囊的制备。
实施例4将50克染料木素、400克淀粉、50克乳糖混匀，过筛，按常规方法灌装，制胶囊即可。制得1000粒，每粒中含染料木素为50mg。
实施例5.
将50克染料木素、175克淀粉、25克乳糖混匀，过筛，按常规方法灌装，制胶囊即可。制得500粒，每粒中含染料木素为100mg。
实施例6.
将75克染料木素、125克淀粉、50克乳糖、25克微晶纤维素混匀，过筛，按常规方法灌装，制胶囊即可。制得500粒，每粒中含染料木素为150mg。
实施例7.8.9为滴丸的制备。
实施例7.
将染料木素10克、柠檬酸25毫克溶解于36克聚乙二醇400中，接着加入4克甘油混匀后，过200目筛，滴制，制丸。制得250粒，每粒中含染料木素40mg。
实施例8.
将染料木素5克、柠檬酸25毫克溶解于41克聚乙二醇400中，接着加入4克甘油混匀后，过200目筛，滴制，制丸。制得1000粒，每粒中含染料木素50mg。
实施例9.
将染料木素7.5克、柠檬酸25毫克溶解于16克聚乙二醇400中，接着加入1.5克甘油混匀后，过200目筛，滴制，制丸。制得500粒，每粒中含染料木素150mg。
实施例10.11.12为注射剂的制备实施例10.
将染料木素100mg HP-β-CD 10mg溶解于2克聚乙二醇400中，得到该组合物，用蒸馏水标定至5ml，制得含染料木素20mg/ml的注射剂。
实施例11.
将染料木素2500mgHP-β-CD 25mg溶解于3克聚乙二醇400中，得到该组合物，用蒸馏水标定至5ml，制得含染料木素50mg/ml的注射剂。
实施例12.
将染料木素500mgHP-β-CD 50mg溶解于5克聚乙二醇400中，得到该组合物，用蒸馏水标定至5ml，制得含染料木素100mg/ml的注射剂。
权利要求
1.一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其特征在于其活性成份为染料木素，在药物组合物中，包括染料木素、大豆甙元，鸡豆黄素和溶剂等主要组分。
2.按照权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物包括重量为2-30％的染料木素、0-4％的大豆甙元、0-1％的鸡豆黄素和65-98％的辅料。
3.按照权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所说的辅料它选自乙醇、聚乙二醇、环糊精、乳糖、甘油、糊精、淀粉。
4.按照权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所说的环糊精它选自羟丙基-β-环糊精。
5.按照权利要求1所述的药物组合物，该药物组合物用于制备治疗肿瘤的新药制剂，其中该药物剂型为软胶囊、滴丸、硬胶囊和注射剂。
6.按照权利要求1所述的药物组合物，其特征在于制备成治疗肿瘤用的胶囊或滴丸剂型，该药物剂型包括重量为10-30％的染料木素、0-4％的大豆甙元、0-1％的鸡豆黄素、65-90％的聚乙二醇和0-0.5％的柠檬酸。
7.按照权利要求1所述的药物组合物，其特征在于制备成用于治疗肿瘤的注射剂，该药物剂型的药物组合物的主要组分包括重量为4-10％的染料木素、0-2％的大豆甙元、0-0.4％的鸡豆黄素、65-90％的聚乙二醇400，0.1-2％的羟丙基-β-环糊精，最后用蒸馏水标定到规定容积。
8.按照权利要求7所述的药物组合物，其特征在于配制成的注射剂组合物是用蒸馏水把该药物组合物标定成每毫升含染料木素20-100mg/ml的针剂。
全文摘要
一种用于治疗肿瘤的药物组合物，是以染料木素为活性成分，在药物组合物中包括有染料木素、大豆甙元、鸡豆黄素及辅料等主要组分，其组分含量包括重量为2－30％的染料木素，0－4％的大豆甙元，0－1％的鸡豆黄素和65－98％的辅料。该组合物可用于治疗肿瘤的新药制剂，其中包括软胶囊、硬胶囊、滴丸和注射剂等。通过药效学实验表明，本发明制剂对乳腺癌、胃癌、肝癌等传代细胞系具有明显的抑制作用，具有肿瘤化学预防作用，并能抑制肿瘤转移。药理、毒理研究表明本发明药物组合物使用安全无毒副作用。
文档编号A61K9/20GK1535689SQ0311214
公开日2004年10月13日 申请日期2003年4月11日 优先权日2003年4月11日
发明者柴象枢, 赵爱平, 陈立军, 厉坤 申请人:山东胜邦医药科技有限公司