专利名称：大蒜再生子冻干胶囊及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗癌、抗炎的药物，具体来说是用单味中草药为原料制备的冻干胶囊药，本发明还涉及该药物的制备方法。
背景技术：
肿瘤是威胁人类生命的严重疾病之一。目前肿瘤患者的死亡率极高，每年，全世界因癌症夺去生命的约有6000万人，还有将近1000万癌症病人挣扎于死亡的边缘。世界卫生组织预测，21世纪癌症将成为人类的第一杀手，肿瘤防治将成为全球性卫生战略重点之一。近几年来在抗肿瘤药物方面，除了生物工程药物加速发展之外，从植物中获取抗肿瘤药物是近期研究的重点之一。直到目前，各种癌症的治疗都还处于不理想状态，尤其是原发性肝癌属于预后不良的疾病，它的早期诊断困难，临床上使用的各种治疗方法，都没有得到满意的治疗效果。
大蒜为百合科葱属植物。由于它富含生物活性成分，五千多年前，人们就利用大蒜防病。《旧约全书——古埃及记》提到，古埃及人为了让奴隶身体强壮，就让他们多吃大蒜。我国使用大蒜防病、治病也有悠久的历史，《别录》、《古今注》、《普济方》、《本草纲目》等均有记载，指出大蒜具有“通五脏，达诸窍，去寒湿，避邪恶，消臃肿，化积食”等功能。现代医学研究表明，大蒜还具有很多全新的用途，在当今返本求真、回归自然的国际潮流中，掀起了一股“大蒜热”。
在这股热潮的推动下，多方的研究证实了大蒜具有抗菌、抗病毒、创伤治疗……降低血糖等功效，近期还报道有不少关于大蒜抗肿瘤的研究。大多数的研究者都将注意力集中在如何提取大蒜中具有辣味和臭味的蒜素上，但令人不能满意的是这些提取物都不太稳定，难以有效地应用。
发明内容
针对现有技术中的上述不足，本发明的目的是提供一种具有抗癌、抗菌作用的药物胶囊，它以药膳同源的天然食用植物药为原料，制备成胶囊药物；本发明的另一目的是提供制备本发明药物胶囊的工艺。
在描述本发明的技术方案之前，先对本发明的原料药——大蒜再生子进行介绍。
首先，我们称为大蒜再生子的大蒜的这部分组织，从来没有人将它用作药物，也就是说没有“入药”过。在《全国中草药汇编》(人民卫生出版社，1975年第一版)上册第66至67页大蒜这一节中，明确地说明以鳞茎(蒜、蒜头)入药。在《中药大辞典》(上海科学技术出版社，1986年第一版)第111页关于大蒜的部分，清楚地定义其所述的药材即是指大蒜，同时还提到“叶(青蒜)花茎(蒜梗)亦供药用”。
其次，说明一下我们将植物学上称为“珠芽”的这部分组织在作为药物使用时称其为“再生子”是依据什么理由。
①本发明所述的大蒜“再生子”是指大蒜成熟后期花序上第二次(第一次是地下鳞茎——大蒜)萌生的具有生殖功能的组织形态，也就是长在大蒜花间的具有肥厚形态的小鳞片，植物学上称为“珠芽”，此小鳞片具有繁殖新个体的功能，能当蒜种使用。这是称其再生的含义之一。
②本发明的药物具有防治肿瘤和抗菌的功能，肿瘤是一种人类尚未战胜的疾病，作为对癌症病人的一种良好的祝愿和给予他们一个战胜疾病的信心，将药物命名为再生子是具有积极意义的。
③这种命名法是符合中草药的命名原则和习惯的。在中草药中有许多药物名称与植物学名称不一致。例如，被称为“七叶一支花”的一种百合科植物，其药用的根部被称为“蚤休”；一种用植物的果实为入药部分的药材被称为“王不留行子”，这个名称与其植物学名称麦蓝菜毫不相干。药物的命名多是根据其入药的特点、药用的特性及其它因素而定名的，完全可以与其植物学名称不一样。
④大蒜的这一部分组织是首次入药，我们给其一个能说明其入药特征的新的名称，有利于人们将它与原有的入药部分——大蒜的球状鳞茎相区别。
本发明的目的是这样实现的大蒜再生子冻干胶囊是采取鲜品药材大蒜成熟后期花序上萌生的具生殖功能的组织——大蒜再生子，经筛选、除皮、挑选去除破损颗粒后，经冷冻、粉碎、干燥、按剂量分装入胶囊而成。
大蒜再生子冻干胶囊的制备工艺过程如下A、采取鲜品药材大蒜成熟后期花序上萌生的具生殖功能的颗粒状组织——大蒜再生子；B、筛选、除皮、挑选去除破损颗粒；C、将以上粗选后的净药材在-35℃--40℃下冷冻，粉碎成200目-40目粉体，真空干燥；
D、加入0.1-2％的符合制药或食品标准的硬脂酸镁，混匀，在相对湿度60-80％条件下，按剂量分装入胶囊。
此外，在以上任一工序过程中，用60Co或137Cs产生的γ射线对药材辐照进行灭菌杀虫处理，适宜的辐照剂量范围为0.5～100Gy；还可以用溴氧代替射线对药品进行处理。
生产工艺中的最佳条件为冷冻温度——-36℃～-38℃；粉碎细度——60～80目；硬脂酸镁加入量——0.8％～1.2％；相对湿度——60％～70％最佳辐照工序为药物分装入胶囊后进行辐照。
根据试验结果，每公斤鲜药材制成冻干粉约330g左右，可填装成0.5g～0.1g/粒的胶囊药。建议服用方法最小剂量0.5g/次，一口3次，饭后服用。本发明的胶囊也可做功能食品。
本发明的原料药——大蒜再生子取自大蒜成熟后期花序上第二次(第一次是地下鳞茎——大蒜)萌生的具有生殖功能的组织形态，也就是长在大蒜花间的具有肥厚形态的小鳞片，植物学上称为“珠芽”，此小鳞片具有繁殖新个体的功能，能当蒜种使用。“珠芽”种植后表现为不分瓣特性，即它所生长出的新个体的鳞茎是独蒜。这表明珠芽不仅仅与普通蒜瓣有大小的区别，生长部位的区别，同时应包含不同的遗传学特性。独蒜与大蒜比较，除呈球状、不分瓣外，蒜香更浓，蒜香即为大蒜有效成分大蒜素挥发气味，这表明珠芽具有比大蒜更大的生理活性作用。经反相高效液相检测显示同种紫皮大蒜(湖北产)，珠芽的大蒜素含量为蒜瓣的150％以上。检测仪器；LC-10A型高效液相色谱仪，SPD-10A型紫外检测器，C-R6A数据处理器。检测药品与试剂大蒜素标准品(浙江黄岩荣耀化工厂)，乙腈(色谱纯，上海化学试剂二厂)，正己烷(分析纯，北京化工厂)，冰醋酸(分析纯，北京化工厂)，水为重蒸蒸馏水。色谱条件C18柱(150mm×4.6mm，5μm，大连依利特公司)；流动相乙腈-1％冰醋酸(62∶38，v∶v)，PH＝3.5；流速1.2ml/min，检测波长UV240nm；室温进样，进样量10μl。样品处理取鲜药材5-10克，研碎，加入乙腈，搅拌，静置30分钟，25毫升定融，取上清液10微升进样。本发明将珠芽用作药物，增加了自然资源的利用范围。
本发明使用珠芽增加了用药的安全性。大蒜瓣为土壤栽培，易获取土源性微生物、寄生虫传染，不能保证它们在安全剂量下的辐照下完全去除。使用珠芽则避免了土源性污染的可能性。
本发明中采用的冻干和真空干燥等工艺是保存大蒜素有效成分，增加其稳定性的最好办法。本药品在使用(服用)前，呈干燥状态，药物不反应，处于稳定状态。服用后，由于有液体参予，反应形成大蒜素。
由于再生子大蒜素含量为蒜瓣的150％以上，以再生子入药可以提高药物有效成分的含量，减少用药剂量。
抗肿瘤动物实验(由武汉大学中南医院完成)1.材料与方法1.1实验动物昆明小鼠60只，雄性，18～22g，SPF级，健康小鼠由湖北省实验动物中心提供。
1.2接种材料原发性肝癌，由中科院武汉病毒所提供。
1.3实验药物再生子(珠芽)，采自湖北某地。制备再生子匀浆100ml水中加100g再生子，磨成匀浆。
环磷酸胺——上海第12制药厂生产，批号0302111.4接种方法在无菌条件下，将癌组织研磨成匀浆，用生理盐水稀释成1∶3～1∶4的癌细胞悬液，容器置冰上，显微镜下计数，细胞浓度达106～107个/ml。每只小鼠的左腋部皮下常规方法接种0.2ml，整个过程在30分钟内完成。
1.5分组治疗接种24小时后，小鼠称重后分为五组。
A组生理盐水组；B组环磷酰胺对照组，剂量为20mg/kg；C组再生子匀浆大剂量组，剂量为0.6ml/20g；D组再生子匀浆中剂量组，剂量为0.4ml/20g；E组再生子匀浆小剂量组，剂量为0.2ml/20g；以上各组在接种24小时后，口服给药十天后，处死动物，剥离皮下瘤块，取出瘤块称重，算出抑制率，然后用统计学方法比较其差异的显著性，以P＜0.01为有效。取其胸腺、脾脏分别称重。肿瘤抑制率计算方式为抑制率＝对照组瘤重-给药组瘤重/对照组瘤重×100％.
2.实验结果本实验重复三批，结果相似，下表为第一批试验结果。
表1 再生子匀浆对小鼠肿瘤生长的影响
**P＜0.01表1中按t检验，实验结果显示，环磷酰胺和再生子匀浆取0.6ml/20g、0.4ml/20g经口灌胃给药，其肿瘤抑制率分别达到52.43、46.34、30.49。t检验表明肿瘤抑制率与空白对照组比均有显著差异。本发明药物在高剂量时的抑制率与阳性对照组环磷酸胺抑制相似。给药后小鼠体重与毛色均无明显不良反应。
表2 再生子匀浆对小鼠免疫器官的影响
从表2可知，0.6ml/20g、0.4ml/20g剂量的本发明药物组(C组、D组)，小鼠的免疫器官脾和胸腺都有增重，说明本发明药物能提高细胞免疫、体液免疫和非特异性免疫功能。
再生子冻干胶囊制备工艺条件的选择我们采用正交试验方法，探讨了粉碎，辅料用量，湿度控制等步骤的最佳工艺条件，确定了整个工艺。据实际检测，再生子主要有效药理成分之一为大蒜素。其原植物(Allium salivum L.)研究文献表明属其前体蒜氨酸，在蒜酶的作用下分解而来，性质不稳定。同时其原植物球状鳞茎还含有氨基酸、甙类等有效成分；再生子组织结构、性状与其原植物球状鳞茎相近，不排除其含有相类似的有效成分，同时中药单味药相当于西药的复方，其有效成分往往有多种。为保持有效成分的稳定性，保留更多的有效成分，冷冻，真空干燥不失为最为有效的技术方法。
(1)正交试验设计在有效成分得到充分保留的前提下，分装的难易、装量的差异直接影响制剂的质量。由于再生子冻干粉体有一定的吸湿性，因此影响分装的质量因素主要有粉体的细度、辅料的用量、环境的湿度等，我们把每个因素选择了三个水平，以优选出最佳工艺条件，因素水平安排见表1。
表1因素水平表A粉碎细度B硬脂酸镁用量 C相对湿度(目) (％) (％)1 40-600.5％ 65％2 60-800.7％ 72％3 80-100 1.0％ 86％
(2)试验及测定方法取药材20kg，-37℃冷冻，粉碎至不同粒径，真空干燥，加硬脂酸镁，充分混匀，取200g，立即放入置有保持不同相对湿度的盐类饱和溶液并预先恒湿24h的干燥器上层，盖上盖子，4h取出，自混后检测。
我们采用测定粉体流动性的指标检测粉体分装影响，即用固定漏斗测定休止角方法测定R值大小，具体方法为取漏斗固定与水平放置的绘图纸上，漏斗下口距绘图纸的高度约5cm，，将混合后粉末倒入漏斗中，一直到漏斗下形成圆锥体的尖端接触到漏斗的下口为止，测定圆锥体直径。
表2 正交试验设计表及结果表头设计 A B C 空白试验结果列号 1 2 3 4 圆锥底R值(cm)1 1 1 1 1 6.2142 1 2 2 2 5.4713 1 3 3 3 5.4274 2 1 2 3 5.6255 2 2 3 1 5.3166 2 3 1 2 6.4237 3 1 3 2 4.9158 3 2 1 3 6.0539 3 3 2 1 5.476Ij17.112 16.754 18.690 17.006IIj17.364 16.840 16.572 16.809G＝∑i＝19yi＝50.92IIIj16.444 17.326 15.658 17.105Rj1.059 0.705 3.433 0.329Ij2292.820 280.696 349.316 289.204IIj2301.508 283.586 274.631 282.542 CT＝G2/n＝288.094
IIIj2270.405 300.190 245.173 292.581 Q＝Ij2+IIj2+IIIj2SSj0.150 0.063 1.613 0.015SS＝Q/3-CT表3R值方差分析表方差来源 离差平方和 自由度 均方F值 显著性ASSA＝0.150 20.075 10.00 P＞0.05BSSB＝0.063 20.0315 4.20 P＞0.05CSSC＝1.613 20.8065 107.53P＜0.01空白 SSe＝0.015 20.0075F0.01(2，2)＝99.0F0.05(2，2)＝19.0根据此分析结果，确定最佳分装工艺为，粉碎细度60-80目，添加硬脂酸镁1.0％，相对湿度65％分装。每批次控制在4h内填充完成。
权利要求
1.一种大蒜再生子冻干胶囊，其特征在于采取鲜品药材大蒜成熟后期花序上萌生的具生殖功能的组织——大蒜再生子，经筛选、除皮、挑选去除破损颗粒后，冷冻、粉碎、真空干燥、按剂量分装入胶囊而成。
2.一种制备大蒜再生子冻干胶囊的工艺，其特征在于大蒜再生子冻干胶囊的制备工艺过程如下A、采取鲜品药材大蒜成熟后期花序上萌生的具生殖功能的组织形态——大蒜再生子；B、筛选、除皮、挑选去除破损颗粒；C、将以上粗选后的净药材在-35℃--40℃下冷冻，粉碎成200目-40目粉体，真空干燥；D、加入0.1-2％的符合制药或食品标准的硬脂酸镁，混匀，在相对湿度60-80％条件下，按剂量分装入胶囊。此外，在以上任一工序过程中，用60Co或137Cs产生的γ射线对药材辐照进行灭菌杀虫处理，适宜的辐照剂量范围为0.5～100Gy；还可以用溴氧代替射线对药品进行处理。
3.根据权利要求2所述的工艺，其特征在于生产工艺中的最佳条件为冷冻温度——-36℃～-38℃；粉碎细度——60～80目；硬脂酸镁加入量——0.8％～1.2％；相对湿度——60％～70％最佳辐照工序为药物分装入胶囊后进行辐照。
全文摘要
本发明公开了一种大蒜再生子冻干胶囊及其制备工艺。本发明涉及一种抗癌、抗炎的药物，具体来说是一种用中草药为原料制备的冻干胶囊药，本发明还涉及该药物的制备方法。大蒜再生子冻干胶囊是采取鲜品药材大蒜成熟后期花序上萌生的具生殖功能的颗粒状组织——大蒜再生子，经筛选、除皮、挑选去除破损颗粒后，经冷冻、粉碎、干燥、按剂量分装入胶囊而成。本发明将再生子用作药物，是这部分组织首次入药，增加了自然资源的利用范围，增加了用药的安全性，提高药物有效成分的含量，减少用药剂量。本发明的工艺很好地保持了有效成分的稳定性，保留更多的有效成分。
文档编号A61P35/00GK1582973SQ03125300
公开日2005年2月23日 申请日期2003年8月20日 优先权日2003年8月20日
发明者徐小前 申请人:徐小前